Octegra 400mg compresse rivestite con film
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Octegra 400 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di moxifloxacina come cloridrato.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compresse di colore rosso spento, contrassegnate con �M400� su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Octegra 400 mg compresse rivestite con film � indicato per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche: - Riacutizzazione di bronchite cronica - Polmonite acquisita in comunit�, con l�esclusione delle forme gravi - Sinusite acuta batterica (adeguatamente diagnosticata) Octegra 400 mg compresse rivestite con film � indicato per il trattamento delle infezioni di cui sopra, qualora siano sostenute da batteri sensibili alla moxifloxacina. Nel prescrivere una terapia antibiotica si deve fare riferimento alle linee guida ufficiali sull�uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia (adulti) Una compressa rivestita con film da 400 mg una volta al giorno. Insufficienza renale/epatica Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a severa o nei pazienti in dialisi cronica, cio� emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (vedere paragrafo 5.2 per maggiori dettagli). I dati nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica sono insufficienti (vedere paragrafo 4.3). Altre categorie particolari di pazienti Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio negli anziani, nei pazienti con basso peso corporeo. Bambini e adolescenti La moxifloxacina � controindicata nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita.
Nei bambini e negli adolescenti l�efficacia e la sicurezza della moxifloxacina non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera con una sufficiente quantit� di liquido e pu� essere assunta indipendentemente dai pasti. EU SPC 06 INNOVA PHARMA 2 Durata della somministrazione La moxifloxacina 400 mg compresse deve essere assunto per i seguenti periodi di trattamento: - Riacutizzazione di bronchite cronica 5.10 giorni - Polmonite acquisita in comunit� 10 giorni. - Sinusite acuta 7 giorni. La moxifloxacina 400 mg compresse rivestite con film � stata studiata, in fase di sperimentazione clinica, per periodi di trattamento della durata massima di 14 giorni. Si raccomanda di non superare il dosaggio consigliato (400 mg una volta al giorno), n� la durata della terapia per la specifica indicazione.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

- Ipersensibilit� alla moxifloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti. - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Bambini e adolescenti in fase di crescita. - Pazienti con un�anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni. Sia nelle sperimentazioni precliniche che nell�uomo, in seguito ad esposizione alla moxifloxacina sono state osservate modificazioni nell�elettrofisiologia cardiaca, sotto forma di prolungamento dell�intervallo QT.
Per ragioni di sicurezza, la moxifloxacina � pertanto controindicata nei pazienti con: -���Documentato prolungamento del QT congenito o acquisito -���Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia non corretta -���Bradicardia clinicamente rilevante -���Insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, clinicamente rilevante -���Anamnesi di aritmie sintomatiche La moxifloxacina non deve essere impiegata contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l�intervallo QT (vedere anche paragrafo 4.5). Per insufficienza di dati clinici la moxifloxacina � controindicata anche nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica (Child Pugh C) e nei pazienti con incremento delle transaminasi > 5 x il limite superiore di normalit�.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Per i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, sono state segnalate reazioni allergiche e di ipersensibilit� dopo la prima somministrazione.
Le reazioni anafilattiche possono progredire fino allo shock, che pu� mettere il paziente in pericolo di vita, anche in seguito alla prima somministrazione.
In questi casi � necessario interrompere la terapia con moxifloxacina ed istituire un adeguato trattamento (ad es.
il trattamento dello shock).  In alcuni pazienti la moxifloxacina ha determinato un prolungamento dell�intervallo QTc dell�elettrocardiogramma.
Nell�analisi degli ECG ottenuti nel programma di sperimentazione clinica, il prolungamento del QTc con moxifloxacina � stato pari a 6 msec, � 26 msec, 1,4% rispetto al valore basale. Nei pazienti che ricevono moxifloxacina, i farmaci in grado di ridurre i livelli di potassio devono essere impiegati con cautela. La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con condizioni in atto che possono favorire lo sviluppo di aritmie, quali l�ischemia acuta del miocardio o il prolungamento del QT, poich� in tali condizioni pu� aumentare il rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta) e di arresto cardiaco (vedere anche paragrafo 4.3).
L�entit� del prolungamento del QT pu� aumentare con l�aumento delle concentrazioni del farmaco.
Pertanto, si raccomanda di non superare il dosaggio consigliato. EU SPC 06 INNOVA PHARMA 3 Il beneficio di un trattamento con moxifloxacina, specialmente nel caso di infezioni non particolarmente gravi, deve essere valutato in rapporto alle informazioni contenute nel paragrafo �Avvertenze e precauzioni�. Qualora si manifestino segni di aritmia cardiaca durante il trattamento con moxifloxacina, interrompere il trattamento ed eseguire un ECG.  � noto che i chinoloni possono provocare convulsioni.
Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi del SNC che possono predisporre alle convulsioni o abbassare la soglia convulsiva.  Sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa associati all�impiego di antibiotici ad ampio spettro, compresa la moxifloxacina; pertanto, � importante che questa diagnosi venga presa in considerazione nei pazienti che sviluppino grave diarrea durante o dopo l�uso di moxifloxacina.
In tale situazione devono essere instaurate immediatamente adeguate misure terapeutiche.
Sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi.  In corso di terapia con chinoloni, compresa la moxifloxacina, possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini, in particolare nei pazienti anziani e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi.
Al primo segno di dolore o infiammazione i pazienti devono interrompere il trattamento con moxifloxacina e mettere a riposo l�arto o gli arti interessati.  I pazienti anziani con disturbi renali devono usare con cautela la moxifloxacina qualora non siano in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poich� la disidratazione pu� accrescere il rischio d�insufficienza renale.  Qualora vi siano indicazioni di disfunzione epatica si devono eseguire prove/indagini di funzionalit� epatica.  Se si constata un indebolimento della vista o qualsiasi altro effetto a carico degli occhi, deve essere consultato immediatamente un oculista.  I chinoloni hanno mostrato di provocare reazioni di fotosensibilit� nei pazienti.
Tuttavia, dagli studi � emerso che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di indurre fotosensibilit�.
Nonostante ci�, � opportuno consigliare ai pazienti di evitare, durante il trattamento con moxifloxacina, l�esposizione ai raggi UV e quella intensa e/o prolungata alla luce solare.  I pazienti con anamnesi familiare di, o affetti da, deficit di glucosio-6.fosfato deidrogenasi, possono andare incontro a reazioni emolitiche se trattati con chinoloni.
Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti.  I pazienti con rari problemi ereditari di galattosemia, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni con medicinali Per i seguenti farmaci, non � possibile escludere un effetto additivo con la moxifloxacina sul prolungamento dell�intervallo QT: antiaritmici di classe IA (ad es.
chinidina, idrochinidina, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad es.
amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), neurolettici (ad es.
fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride), antidepressivi triciclici, alcuni antimicrobici (sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici, in particolare alofantrina) alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina), altri (cisapride, vincamina e.v., bepridile, difemanile).
Questo effetto pu� determinare un incremento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsioni di punta.
La moxifloxacina � pertanto controindicata nei pazienti trattati con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.3). EU SPC 06 INNOVA PHARMA 4 Deve trascorrere un intervallo di circa 6 ore fra la somministrazione di preparati contenenti cationi bivalenti o trivalenti (ad es.
antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e la somministrazione di moxifloxacina. La somministrazione concomitante di carbone vegetale con una dose orale di 400 mg di moxifloxacina ostacola sensibilmente l�assorbimento del farmaco e ne riduce la disponibilit� sistemica di oltre l�80%.
Pertanto l�uso concomitante di questi due farmaci non � raccomandato (salvo in caso di sovradosaggio, vedere anche paragrafo 4.9). Dopo somministrazione ripetuta in volontari sani, la moxifloxacina ha provocato un incremento della Cmax della digossina pari a circa il 30%, senza influenzarne l�AUC o le concentrazioni di valle.
Non � necessaria alcuna precauzione per l�impiego con digossina. Negli studi condotti in volontari diabetici, la somministrazione concomitante di moxifloxacina e glibenclamide ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di picco di glibenclamide del 21% circa.
L�associazione di glibenclamide e moxifloxacina pu� teoricamente dare luogo a lieve e transitoria iperglicemia.
Tuttavia, le modificazioni osservate nella farmacocinetica della glibenclamide non hanno determinato modificazioni dei parametri farmacodinamici (glicemia, insulinemia).
Pertanto non si � osservata un�interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacina e glibenclamide. Alterazioni dell�INR Sono stati segnalati numerosi casi d�incremento dell�attivit� degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevevano antibiotici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimoxazolo ed alcune cefalosporine.
Lo stato infettivo ed infiammatorio, nonch� l�et� e le condizioni generali del paziente, sembrano costituire dei fattori di rischio.
In tali circostanze risulta difficile valutare se il disordine dell�INR (rapporto standardizzato internazionale) sia provocato dall�infezione o dalla terapia antibiotica.
Una misura precauzionale � rappresentata da un monitoraggio pi� frequente dell�INR.
Se necessario, il dosaggio dell�anticoagulante orale deve essere opportunamente adattato.
Sebbene uno studio d�interazione tra moxifloxacina e warfarin in volontari sani abbia dato risultati negativi, le misure precauzionali sopra citate valgono per warfarin, come per gli altri anticoagulanti. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni in seguito a somministrazione concomitante di moxifloxacina con ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, supplementi di calcio, morfina per via parenterale, teofillina o itraconazolo. Gli studi in vitro con enzimi del citocromo P-450 umani supportano questi dati.
Alla luce di questi risultati, un�interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P-450 � improbabile. Interazione con il cibo La moxifloxacina non d� luogo a interazioni clinicamente rilevanti con il cibo, compresi latte e derivati.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: L�uso della moxifloxacina in gravidanza � controindicato.
La sicurezza della moxifloxacina in gravidanza non � stata valutata nell�uomo.
Danni articolari reversibili vengono descritti in bambini esposti ad alcuni chinoloni, tuttavia questo effetto non � stato segnalato a seguito di esposizione nel periodo fetale.
Gli studi animali hanno dimostrato tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l�uomo non � noto. Allattamento: L�uso della moxifloxacina durante l�allattamento � controindicato Come per altri chinoloni, � stato dimostrato che la moxifloxacina provoca lesioni nella cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento.
I dati preclinici indicano che la moxifloxacina passa nel latte. EU SPC 06 INNOVA PHARMA 5

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sugli effetti della moxifloxacina sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Tuttavia, i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, possono provocare una compromissione della capacit� del paziente di guidare o azionare macchinari, a causa delle reazioni a carico del SNC (ad es.
stordimento, vedere paragrafo 4.8).
Deve essere consigliato ai pazienti di osservare le loro reazioni alla moxifloxacina prima di guidare o azionare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Le reazioni avverse, basate su tutte le sperimentazioni cliniche con moxifloxacina 400 mg (terapiaorale e sequenziale) e classificate per frequenza, sono riportate sotto. Con  l�eccezione  della  nausea  e  della  diarrea,  tutte  le  reazioni  avverse  sono  state  osservate  con frequenze inferiori al 3%. 

Comuneda ≥1% a <10% Non Comune da ≥0,1% a <1% Raroda ≥0,01% a <0,1% Molto Raro<0,01%
Infezioni e Infestazioni
Superinfezioni da batteri resistenti o funghi, come la candidosi orale e vaginale      
Alterazioni del Sangue e Sistema Linfatico
  Anemia Leucopenia/e Neutropenia Trombocitopenia Trombocitemia Eosinofilia ematica    
    Prolungamento del tempo di protrombina / incremento del INR Incremento del livello di protrombina / riduzione del INR
Alterazioni del Sistema Immunitario
  Reazione allergica Anafilassi, compreso lo shock in casi molto rari pericoloso per la vita Edema allergico / angioedema (compreso l�edema laringeo, potenzialmente pericoloso per la vita)  
Alterazioni del Metabolismo e della Nutrizione
  Iperlipemia IperglicemiaIperuricemia  
Disturbi Psichiatrici
  Reazioni ansioseIperattivit� psicomotoria Labilit� emotiva Depressione (che in casi molto rari pu� evolvere a comportamenti di tipo autolesionistico) Allucinazione Depersonalizzazione Reazione psicotica (che in casi molto rari pu� evolvere a comportamenti di tipo autolesionistico)
Alterazioni del Sistema Nervoso
  Parestesia / Disestesia Ipoestesia Iperestesia
  Disturbo del gusto Disturbi dell�olfatto  

 EU SPC 06INNOVA PHARMA      6  

Comuneda ≥1% a <10% Non Comune da ≥0,1% a <1% Raroda ≥0,01% a <0,1% Molto Raro<0,01%
  (compresa, in casi molto rari, l�ageusia) (compresa l�anosmia)  
CefaleaStordimento Confusione e disorientamento Disturbo del sonno(prevalentemente insonnia)TremoreVertigine Alterazione dell�attivit� oniricaAlterazione della coordinazione (compresi i disturbi della deambulazione, specialmente dovuti a stordimento o vertigine) Convulsioni (compreso il grande male)  
  Sonnolenza Disturbi dell�attenzione Disturbi del linguaggio Amnesia  
Disturbi Oculari
  Disturbi visivi, compresa la diplopia e la visione offuscata (specialmente in corso di reazioni a carico del SNC)    
Alterazioni dell�Apparato Uditivo e Vestibolare
    Tinnito  
Alterazioni del Sistema Cardiovascolare
Prolungamento del tratto QT in pazienti con ipokaliemia Prolungamento del trattoQT    
  PalpitazioniTachicardia   Aritmia aspecifica
  Fibrillazione atrialeAngina pectoris Tachiaritmie ventricolari Torsione di punta (vedere paragrafo 4-4)Arresto cardiaco (vedere paragrafo 4-4)
    Sincope Ipertensione Ipotensione Vasodilatazione  
Alterazioni dell�Apparato Respiratorio
  Dispnea (compresa l�asma)    
Alterazioni dell�Apparato Gastrointestinale
NauseaVomitoDolori gastrointestinali e addominali Anoressia Costipazione Dispepsia Flatulenza GastriteIncremento dell�amilasi Disfagia  
Diarrea   Colite pseudo- membranosa (in casi molto rari associata a complicanze pericolose per la vita)  
Alterazioni del Sistema Epatobiliare
Incremento delle Riduzione della    

 EU SPC 06INNOVA PHARMA      7  

Comuneda ≥1% a <10% Non Comune da ≥0,1% a <1% Raroda ≥0,01% a <0,1% Molto Raro<0,01%
transaminasi funzionalit� epatica(compreso l�incremento della LDH)Incremento della bilirubina Incremento della gamma- glutamil-transferasi Incremento della fosfatasi alcalina ematica    
    ItteroEpatite (prevalentemente colestatica)  
Alterazioni della Cute e del Tessuto Sottocutaneo
  PruritoEruzione cutaneaOrticariasecchezza della cute   Sindrome di Stevens- Johnson
Alterazioni dell�Apparato Muscoloscheletrico e Tessuto Connettivo
    Tendinite Rottura di tendine
  ArtralgiaMialgia Crampi muscolariSpasmi muscolari ArtriteRigidit� muscolare
Alterazioni Renali e delle Vie Urinarie
  Disidratazione Ridotta funzionalit� renale(compreso l�incremento dell�azoto ureico e della creatinina)Insufficienza renale(vedere paragrafo 4-4)  
Disordini Generali e Alterazioni del Sito di Somministrazione
  AsteniaCondizioni dolorose(compresi dolore lombare, toracico, pelvico ed alle estremit�)Sudorazione Edema periferico  

  Casi molto rari dei seguenti effetti indesiderati, che non si pu� escludere possano verificarsi anchedurante il trattamento con moxifloxacina, sono stati segnalati con altri fluorochinoloni: calo transitorio della vista, ipernatremia, ipercalcemia, emolisi, reazioni di fotosensibilit�. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono raccomandate contromisure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale.
Si deve istituire una terapia generale sintomatica.
La somministrazione concomitante di carbone con una dose di 400 mg di moxifloxacina orale riduce la biodisponibilit� sistemica del farmaco di oltre l�80%.
L�impiego di carbone in fase precoce di assorbimento pu� essere utile per impedire un eccessivo incremento nell�esposizione sistemica alla moxifloxacina nei casi di sovradosaggio orale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici, fluorochinoloni (codice ATC J01MA 14).EU SPC 06INNOVA PHARMA      8  Meccanismo d�azioneLa moxifloxacina � attiva in vitro nei confronti di un�ampia gamma di patogeni Gram-positivi e Gram- negativi. L�azione battericida della moxifloxacina � il risultato dell�inibizione di entrambe le topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, trascrizione e riparazione del DNA batterico.
Sembra che il gruppo metossilico in posizione C8 contribuisca ad aumentare l�attivit�ed a ridurre la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-positivi, rispetto all�atomo di idrogeno nella  stessa  posizione.  La  presenza  del  voluminoso  sostituente  bicicloaminico  in  posizione  C7 impedisce l�efflusso attivo, associato ai geni norA o pmrA, visti in taluni batteri Gram-positivi. Studi  farmacodinamici  hanno  dimostrato  che  la  moxifloxacina  presenta  un  tasso  di  batteriocidia dipendente   dalla  concentrazione.      Le      concentrazioni       minime         battericide  (MBC)         rientrano nell�intervallo delle concentrazioni minime inibenti (MIC). Interferenza con gli esami colturali:La  terapia  con  moxifloxacina  pu�  dare  risultati  falsamente  negativi  per  Mycobacterium  spp.,  per soppressione della crescita dei micobatteri. Effetto sulla flora intestinale nell�uomoLe  seguenti  modificazioni  della  flora  intestinale  sono  state  osservate  in  volontari  in  seguito  alla somministrazione  orale  di  moxifloxacina:  Escherichia  coli,  Bacillus  spp.,  Enterococcus  spp.  e Klebsiella spp.
erano diminuiti, come pure gli anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp, Eubacterium spp e Peptostreptococcus spp.
Per Bacterioides fragilis c�era un incremento.
Queste modificazioni sono rientrate nella norma entro due settimane. Meccanismo di resistenzaI  meccanismi  di  resistenza  che  inattivano  penicilline,  cefalosporine,  aminoglicosidi,  macrolidi  e tetracicline  non  interferiscono  con  l�attivit�  antibatterica  della  moxifloxacina.  Altri  meccanismi  di resistenza,  quali  le  barriere  alla  penetrazione  (comuni  nello  Pseudomonas  aeruginosa)  ed  i meccanismi di efflusso, possono influenzare anche la sensibilit� alla moxifloxacina. In vitro, la resistenza alla moxifloxacina viene acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per  mutazioni  a  livello  del  sito  bersaglio  in  entrambe  le  topoisomerasi  di  tipo  II,  DNA  girasi  e topoisomerasi  IV.  La  moxifloxacina  �  scarsamente  soggetta  a  meccanismi  di  efflusso  attivo  negli organismi Gram-positivi. Si osserva resistenza crociata con altri chinoloni.
Tuttavia, poich� in alcuni batteri Gram-positivi la moxifloxacina  inibisce  le  topoisomerasi  II  e  IV  con  analoga  attivit�,  tali  batteri  possono  essere resistenti ad altri chinoloni, ma sensibili alla moxifloxacina..Dati di sensibilit� in vitro �Breakpoint� di sensibilit� clinici EUCAST, in termini di MIC, per la moxifloxacina (31-01.2006): 

Microrganismo Sensibile Resistente
Staphylococcus spp. ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l
S.
pneumoniae
≤ 0.5 mg/l > 0.5 mg/l
Streptococcus Gruppi A, B, C, G ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l
H.
influenzae e M. catarrhalis
≤ 0.5 mg/l > 0.5 mg/l
Enterobacteriaceae ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l
�Breakpoint� non correlati alla specie* ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l
*  I  �breakpoint�  non  correlati  alla  specie  sono  stati  determinati  principalmente  sulla  base  di  dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specifiche specie.
Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un �breakpoint� specie-specifico e non per specie nelle quali non siano ancora stati stabiliti criteri interpretativi (anaerobi Gram-negativi).

  EU SPC 06INNOVA PHARMA      9  La seguente tabella mostra i valori di �breakpoint� del Clinical and Laboratory Standards Institute�(CLSI),  ex  �breakpoint�  del  NCCLS,  in  termini  di  MIC  (mg/l)  o  per  le  prove  di  diffusione  su  disco(diametro della zona [mm],) utilizzando un disco di moxifloxacina da 5 �g. �Breakpoint� (MIC e diffusione su disco) del Clinical and Laboratory Standards Institute� (CLSI) pergli aerobi  (M100-S16, 2006) e �breakpoint� (MIC) per gli anaerobi (M11-A7, 2007): 

Microrganismo Sensibile Intermedio Resistente
S.
pneumoniae
≤ 1 mg/l≥ 18 mm 2 mg/l15-17 mm ≥ 4 mg/l≤ 14 mm
Haemophilus spp. ≤ 1 mg/l≥ 18 mm -- --
Staphylococcus spp. ≤ 0.5 mg/l≥ 24 mm 1 mg/l21-23 mm ≥ 2 mg/l≤ 20 mm
Anaerobi ≤ 2 mg/l 4 mg/l ≥ 8 mg/l

 La  prevalenza  di  resistenza  acquisita,  per  specie  selezionate,  pu�  variare  sia  nelle  diverse  areegeografiche che nel tempo.
Pertanto � opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi.
Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddovela prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l�utilit� del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni. 

Specie comunemente sensibili
Microrganismi aerobi Gram-positiviStaphylococcus aureus* (meticillino-sensibile)Streptococcus agalactiae (Gruppo B)Streptococcus gruppo milleri* (S.
anginosus, S.
constellatus e S.
intermedius)Streptococcus pneumoniae*Streptococcus pyogenes* (Gruppo A)
Microrganismi aerobi Gram-negativiHaemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella pneumoniae*#Moraxella (Branhamella) catarrhalis*
Microrganismi anaerobiFusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp. Prevotella spp.
�Altri� microrganismiChlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*Coxiella burnettiiLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae*
Specie per le quali la resistenza acquisita pu� costituire un problema
Microrganismi aerobi Gram-positiviStaphylococcus aureus (meticillino-resistente)+
Microrganismi aerobi Gram-negativiEnterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca
Microrganismi intrinsecamente resistenti
Microrganismi aerobi Gram-negativiPseudomonas aeruginosa
* L�attivit� � stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.#I ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.

 EU SPC 06INNOVA PHARMA      10  +Tasso di resistenza > 50% in uno o pi� paesi. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Assorbimento  e  biodisponibilit�:  Dopo  somministrazione  orale  la  moxifloxacina  viene  assorbitarapidamente  e  quasi  completamente.  La  biodisponibilit�  assoluta  �  approssimativamente  pari  al91%. La farmacocinetica � lineare nell�intervallo fra 50 e 800 mg in dose singola e fino a 600 mg una voltaal giorno per 10 giorni.
Dopo una dose orale di 400 mg concentrazioni di picco di 3,1 mg/l vengono raggiunte entro 0,5 - 4 h dalla somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente pari a   3,2 e 0,6 mg/l.
Allo stato stazionario, l�esposizione nell�intervallo fra le somministrazioni � approssimativamente del 30% superiore rispetto a quella successiva alla prima dose. Distribuzione: la moxifloxacina si distribuisce rapidamente negli spazi extravascolari; dopo una dosedi 400 mg si osserva una AUC di 35 mg*h/l.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) � pari a circa 2 l/kg.
Gli esperimenti  in vitro ed ex vivo hanno dimostrato un legame proteico di circa il40-42% indipendentemente dalla concentrazione del farmaco.
La moxifloxacina si lega soprattutto all�albumina sierica. In  seguito  a  somministrazione  orale  di  una  dose  singola  di  400  mg  di  moxifloxacina  sono  state osservate le seguenti concentrazioni di picco (media geometrica): 

Tessuto Concentrazione   rapporto tessuto/plasma
Plasma 3,1 mg/l --
Saliva 3,6 mg/l 0,75 - 1,3
Essudato (fluido di bolla) 1,61 mg/l 1,71
Mucosa bronchiale 5,4 mg/kg 1,7 - 2,1
Macrofagi alveolari 56,7 mg/kg 18,6 - 70,0
Fluido di rivestimento epiteliale 20,7 mg/l 5 - 7
Seno mascellare 7,5 mg/kg 2,0
Seno etmoidale 8,2 mg/kg 2,1
Polipi nasali 9,1 mg/kg 2,6
Liquido interstiziale 1,02 mg/l 0,8-1,42,3
1  10 h dopo somministrazione      
2   concentrazione libera3  da 3 h a 36 h dopo somministrazi  one    

  Metabolismo:  La  moxifloxacina  va  incontro  a  biotrasformazione  di  fase  II  e  viene  escreta  per  viarenale e biliare/fecale sia come farmaco immodificato che in forma di un solfo-composto (M1) e di un glucuronide  (M2).  M1  ed  M2  sono  gli  unici  metaboliti  importanti  nell�uomo,  ed  entrambi  sono microbiologicamente inattivi. Negli studi clinici di Fase I e negli studi in vitro non sono state osservate interazioni farmacocinetichedi  tipo metabolico con farmaci soggetti a biotrasformazione di fase I dipendente dal citocromo P-450.
Non c�� indicazione di un metabolismo ossidativo. Eliminazione: La moxifloxacina viene eliminata dal plasma con un�emivita terminale media di circa12 ore.
La clearance corporea totale media apparente dopo una dose di 400 mg � compresa tra 179e 246 ml/min.
La clearance renale � di circa 24 - 53 ml/min, suggerendo un parziale riassorbimento tubulare del farmaco.
Dopo una dose di 400 mg, la quantit� ritrovata nelle urine (circa il 19% per il farmaco immodificato, circa il 2,5% per M1 e circa il 14% per M2) e nelle feci (circa il 25% per il farmaco immodificato, circa il 36% per M1, assente M2) ammonta in totale approssimativamente al96%. EU SPC 06INNOVA PHARMA      11La  somministrazione  concomitante  di  moxifloxacina  e  ranitidina  o  probenecid  non  modifica  la clearance renale del farmaco immodificato. Concentrazioni  plasmatiche  pi�  elevate  si  osservano  nei  volontari  sani  con  peso  corporeo  basso(come le donne) e nei volontari anziani. Le  caratteristiche  farmacocinetiche  della  moxifloxacina  non  sono  significativamente  diverse  nei pazienti  con  insufficienza  renale  (fino  ad  una  clearance  della  creatinina  >  20  ml/min/1,73  m2).  Al decrescere della funzionalit� renale, le concentrazioni del metabolita M2 (glucuronide) aumentano fino ad un fattore di 2,5 (con una clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2  ). Sulla  base  degli  studi  farmacocinetici  condotti  fino  ad  oggi  nei  pazienti  con  insufficienza  epatica(Child  Pugh  A,  B)  non  �  possibile  stabilire  se  vi  siano  differenze  rispetto  ai  volontari  sani.  La compromissione della funzionalit� epatica era associata ad una pi� elevata esposizione ad M1 nel plasma,  mentre  l�esposizione  al  farmaco  immodificato  era  paragonabile  a  quella  osservata  nei volontari  sani.  Non  si  ha  sufficiente  esperienza  nell�impiego  clinico  della  moxifloxacina  in  pazienti con ridotta funzionalit� epatica. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Sono stati osservati effetti sul sistema emopoietico (lieve diminuzione nel numero di eritrociti e piastrine) nei ratti e nelle scimmie.
Come con altri chinoloni, � stata osservata epatotossicit� (enzimi epatici elevati e degenerazione vacuolare) nei ratti, nelle scimmie e nei cani.
Nelle scimmie si � manifestata tossicit� a carico del SNC (convulsioni).
Questi effetti sono stati osservati solo dopo trattamento con alte dosi di moxifloxacina o dopo trattamento prolungato. La moxifloxacina, come altri chinoloni, � risultata genotossica nei test in vitro che utilizzano batteri o cellule di mammifero.
Poich� questi effetti possono essere spiegati da un�interazione con la girasi nei batteri e � a concentrazioni maggiori � con la topoisomerasi II nelle cellule di mammifero, si pu� postulare una concentrazione soglia per la genotossicit�.
Nei test in vivo, non si sono avute prove di genotossicit�, nonostante il fatto che siano state impiegate dosi di moxifloxacina molto alte.
Pu� cos� essere garantito un sufficiente margine di sicurezza rispetto alla dose terapeutica nell�uomo.
La moxifloxacina non � risultata cancerogena in uno studio di iniziazione-promozione nei ratti. Molti chinoloni sono fotoreattivi e possono indurre fototossicit�, effetti fotomutageni e fotocancerogeni.
Al contrario la moxifloxacina, sottoposta ad un completo programma di studi in vitro ed in vivo, si � dimostrata priva di propriet� fototossiche e fotogenotossiche.
Nelle stesse condizioni altri chinoloni hanno provocato effetti. Ad alte concentrazioni, la moxifloxacina � un inibitore della componente rapida della corrente rettificatrice ritardata del potassio nel cuore e pu� quindi provocare prolungamenti dell�intervallo QT.
Studi tossicologici eseguiti nei cani con dosi orali ≥ 90 mg/kg, che davano luogo a concentrazioni plasmatiche ≥ 16 mg/l, hanno causato prolungamenti del QT ma non aritmie.
Solo dopo somministrazione endovenosa cumulativa molto alta di oltre 50 volte la dose umana (> 300 mg/kg), che ha prodotto concentrazioni plasmatiche ≥ 200 mg/l (pi� di 40 volte il livello terapeutico), sono state osservate aritmie ventricolari non fatali reversibili. � noto che i chinoloni inducono lesioni nella cartilagine delle articolazioni sinoviali maggiori negli animali in accrescimento.
La pi� bassa dose orale di moxifloxacina che ha causato tossicit� articolare nei cani giovani era quattro volte la massima dose terapeutica raccomandata di 400 mg (assumendo un peso corporeo di 50 kg) in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche da due a tre volte superiori a quelle che si raggiungono alla dose terapeutica massima. Dalle prove tossicologiche nei ratti e nelle scimmie (somministrazioni ripetute fino a 6 mesi) non � emerso un rischio di tossicit� oculare.
Nei cani, alte dosi orali (≥ 60 mg/kg), che davano luogo a EU SPC 06 INNOVA PHARMA 12 concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, hanno provocato modificazioni dell�elettroretinogramma e, in casi isolati, atrofia della retina. Gli studi sulla riproduzione eseguiti nei ratti, nei conigli e nelle scimmie indicano che si verifica un passaggio di moxifloxacina attraverso la placenta.
Gli studi nei ratti (p.o.
ed e.v.) e nelle scimmie (p.o.) non hanno fornito prove di teratogenicit� o di compromissione della fertilit� in seguito alla somministrazione di moxifloxacina.
Nei feti dei conigli, si � osservato un modesto aumento di incidenza di malformazioni vertebrali e costali, ma solo a un dosaggio (20 mg/kg e.v.) che era associato a grave tossicit� materna.
Si � riscontrato un aumento nell�incidenza di aborti nelle scimmie e nei conigli, a concentrazioni plasmatiche corrispondenti a quelle terapeutiche nell�uomo.
Nei ratti, a dosi pari a 63 volte la dose massima raccomandata in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche nell�intervallo della dose terapeutica per l�uomo, sono stati osservati riduzione del peso fetale, incremento della perdita prenatale, lieve incremento della durata della gravidanza ed aumento dell�attivit� spontanea in alcuni discendenti di entrambi i sessi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina croscarmellosa sodica lattosio monoidrato magnesio stearato Film di rivestimento: ipromellosa macrogol 4000 ferro ossido giallo (E172) titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Blister di polipropilene/alluminio: Non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Conservare nella confezione originale. Blister di alluminio/alluminio: Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di polipropilene incolore o bianco opaco/alluminio in astuccio di cartone. Sono disponibili confezioni da 5, 7 e 10 compresse rivestite con film. Confezioni da 25 (5x5), 50 (5x10), 70 (7x10), 80 (5x16), o 100 (10x10) compresse rivestite con film.
Blister dI alluminio/alluminio, confezione da una compressa in astuccio di cartone. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. EU SPC 06 INNOVA PHARMA 13

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

  

8- Numero dell� Autorizzazione all�immissione in commercio  
   - 5 compresse rivestite con film da 400 mg  AIC: 034564017/M;
  - 7 compresse rivestite con film da 400 mg AIC: 034564029/M;
  - 10 compresse rivestite con film da 400 mg AIC: 034564031/M;
  - 25 compresse rivestite con film da 400 mg AIC: 034564043/M;
  - 50 compresse rivestite con film da 400 mg AIC: 034564056/M;
  - 70 compresse rivestite con film da 400 mg AIC: 034564068/M;
  - 80 compresse rivestite con film da 400 mg AIC: 034564070/M;
  - 100 compresse rivestite con film da 400 mg AIC: 034564082/M.

  

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prima autorizzazione: 13 giugno 2000 Rinnovo: 30 novembre 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Ottobre 2006 E

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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