Nespo penne preriempite
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Nespo 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300, 500 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni penna preriempita contiene 10 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 �g/ml) ; 15 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 �g/ml); 20 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 �g/ml); 30 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 �g/ml); 40 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 �g/ml); 50 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 �g/ml); 60 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 �g/ml); 80 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 �g/ml); 100 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 �g/ml); 150 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 �g/ml); 300 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 �g/ml); 500 microgrammi di darbepoetin alfa in 1 ml (500 �g/ml). Darbepoetin alfa � prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese (CHO- K1). Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile (iniettabile) in penna preriempita (SureClick).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di et� ≥ 11 anni. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni sopramenzionate. Nespo (SureClick) viene fornito pronto all�uso in penne preriempite.
Per la somministrazione di Nespo in penna preriempita deve essere utilizzata la via sottocutanea.
Le istruzioni per l�impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica Nespo pu� essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa.
L�uso sottocutaneo � preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la puntura delle vene periferiche.
Scopo della terapia � aumentare l�emoglobina al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l).
L�esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovr� essere stabilita per il singolo paziente.
Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l).
Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti � variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti 1/10 pediatrici, le raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessit� cliniche. Il trattamento con Nespo si articola in due fasi � una fase di correzione e una fase di mantenimento: Fase di Correzione La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa � 0,45 �g/kg di peso corporeo, come iniezione singola una volta alla settimana.
In alternativa, ai pazienti non dializzati, pu� essere somministrata una dose iniziale di 0,75 �g/kg come singola iniezione sottocutanea una volta ogni due settimane.
Se l�aumento dell�emoglobina � inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa.
Gli incrementi di dose non devono essere effettuati pi� di una volta ogni 4 settimane. Se l�aumento dell�emoglobina � superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve essere ridotta del 25.50%, in base alla rapidit� di incremento.
Se l�emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finch� essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all'ultima somministrata.
L�emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non si sia stabilizzata. Successivamente l�emoglobina pu� essere controllata periodicamente. Fase di Mantenimento Durante la fase di mantenimento, � possibile continuare la somministrazione di Nespo come iniezione singola una volta alla settimana o una volta ogni due settimane.
I pazienti sottoposti a dialisi che passano da una somministrazione di Nespo una volta alla settimana ad una somministrazione ogni due settimane devono ricevere inizialmente una dose equivalente al doppio della dose settimanale precedente.
Nei pazienti non dializzati, una volta che l�obiettivo della concentrazione emoglobinica viene raggiunto con una somministrazione ogni due settimane, Nespo pu� essere somministrato con iniezione sottocutanea una volta al mese iniziando con una dose pari al doppio di quella precedentemente somministrata una volta ogni due settimane. Il dosaggio deve essere titolato secondo necessit�, per mantenere la concentrazione di emoglobina stabilita come obiettivo. L�esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovr� essere stabilita per il singolo paziente.
Se � necessario un aggiustamento della dose per mantenere l�emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l�aumento dell�emoglobina � superiore a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, si deve ridurre la dose di circa il 25%, a seconda del tasso di incremento dell�emoglobina.
Se l�emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finch� essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all'ultima somministrata. Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte pi� frequentemente di una volta ogni due settimane. Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere l�emoglobina al livello desiderato. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti che ricevono r-HuEPO una, due o tre volte alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana oppure ogni due settimane.
La dose settimanale iniziale di Nespo (�g/settimana) pu� essere calcolata dividendo per 200 la dose settimanale 2/10 totale di r-HuEPO (UI/settimana).
La dose iniziale di Nespo da somministrare ogni due settimane (�g per due settimane) pu� essere calcolata dividendo per 200 la dose totale di r-HuEPO somministrata nel corso di un periodo di due settimane.
Data la variabilit� individuale, si prevede di dover modulare la dose fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente.
Quando si sostituisce r-HuEPO con Nespo, l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la stessa via di somministrazione. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti affetti da tumore Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es.
concentrazione di emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)).
La dose iniziale raccomandata � 6,75 �g/kg, da somministrarsi una volta ogni tre settimane.
Se la risposta clinica del paziente (fatigue, risposta emoglobinica) � inadeguata dopo nove settimane, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace. In alternativa, pu� essere somministrata una dose di 2,25 �g/kg di peso corporeo una volta alla settimana.
Per i pazienti che ricevono Nespo su base settimanale, se l�aumento dell�emoglobina � inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane) la dose deve essere raddoppiata.
Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace. La terapia con Nespo deve essere interrotta approssimativamente 4 settimane dopo il termine del ciclo di chemioterapia. Il livello di emoglobina non deve superare 13 g/dl (8.1 mmol/l) (si veda la sezione 5.1). Una volta raggiunto l�obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25.50% in modo da mantenere l�emoglobina a tale livello.
Se necessario, si pu� effettuare un�ulteriore riduzione del dosaggio per far s� che il livello dell�emoglobina non superi i 13 g/dl. Se la risalita dell�emoglobina � superiore a 2 g/dl (1.3 mmol/l) nell�arco di 4 settimane, si deve operare una riduzione del dosaggio tra il 25% e il 50%.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generali Per garantire un�eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro. L�assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali.
Carenze di ferro, di acido folico o vitamina B12 riducono l�efficacia degli agenti stimolanti l�eritropoiesi e devono quindi essere corrette.
Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.
Una conta reticolocitaria deve essere considerata come parte della valutazione.
Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l�opportunit� di effettuare un esame del midollo osseo.
Se il midollo osseo � compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di anticorpi anti eritropoietina. � stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in associazione alla terapia con proteine eritropoietiche ricombinanti, inclusa darbepoetin alfa.
E� stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattivit� crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti 3/10 con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin alfa (si veda la sezione 4.8). Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto nessun dato � disponibile in pazienti con funzionalit� epatica compromessa.
Poich� si pensa che il fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche. Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia. L�uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani pu� causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo pu� essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato pericolo di vita. Il cappuccio dell�ago della penna preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche. Pazienti con insufficienza renale cronica Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100 �g/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%. La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all�inizio della terapia con Nespo.
Ai pazienti deve essere ricordata l�importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le restrizioni dietetiche.
Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure appropriate, l�emoglobina pu� essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo (vedere 4.2). In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso per caso.
In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una sintomatologia severa (ad es.
angina) non richieda altrimenti. I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo.
In alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione al trattamento.
Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in aumento, deve essere considerata l�opportunit� di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla correzione di tale livello. Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da epilessia.
Episodi convulsivi sono stati riportati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica in terapia con Nespo. Pazienti affetti da tumore Effetto sulla progressione tumorale Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano primariamente la produzione di globuli rossi .
I recettori dell�eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Come per tutti i fattori di crescita, c�� il timore che le epoetine possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore .
Nell�ambito di due studi clinici controllati, nei quali le epoetine sono state somministrate a pazienti affetti da diversi tipi di tumore, compresi tumori testa e collo e tumori della mammella, � emerso un inspiegato aumento del tasso di mortalit�. In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell�emoglobina supera i 13 g/dl, l�aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici.
La conta piastrinica e il livello di emoglobina devono essere controllati a intervalli regolari. 4/10

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilit� di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli rossi, come ciclosporina e tacrolimus.
Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata in base all'incremento di emoglobina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza. Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza. Poich� non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
Quando la terapia con Nespo � assolutamente indicata, l'allattamento deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di Nespo � stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza relativa a circa 1800 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un periodo fino a 24 mesi e 1200 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo fino a 4 mesi. Generali Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano dispnea, rash cutaneo e orticaria associati a darbepoetin alfa. Pazienti con insufficienza renale cronica I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e 591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO.
La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO. Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi dell�accesso vascolare.
Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento dell�emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a< 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane). Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione � stato considerato attribuibile al trattamento.
Ci� � stato riscontrato pi� di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava prevalentemente dopo la prima iniezione. L�incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati � la seguente: 5/10
 

Apparato Incidenza Reazione Avversa
Sistema nervoso centrale/ Sistema nervoso periferico Comune (> 1%, ≤ 10%) Cefalea
Apparato cardiovascolare Comune (> 1%, ≤ 10%) Ipertensione
Disordini vascolari Comune (> 1%, ≤ 10%) Trombosi dell�accesso vascolare
Sede di applicazione Comune (> 1%, ≤ 10%) Dolore a livello del sito di iniezione

  Casi molto rari di episodi convulsivi sono stati riportati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica interapia con Nespo. In casi isolati, � stata riportata aplasia pura della serie rossa (PRCA) da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina associata alla terapia con Nespo.
Nel caso venga fatta diagnosi di PRCA, la terapia con Nespo deve essere interrotta ed i pazienti non devono essere avviati al trattamento con un�altra proteinaeritropoietica ricombinante. Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell�1% o meno (non comuni o rari);la maggior parte era di gravit� da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosit� attese in tale popolazione di pazienti. Pazienti affetti da tumore Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o Nespo.
Inoltre, questi eventi avversi non erano associati n� alla concentrazione di emoglobina (< 13 verso > 13 g/dl)n� al rapido aumento dell'emoglobina (> 2 g/dl in 4 settimane).Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Nespo rispetto ai pazienti che ricevevano placebo. In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento chemioterapico. L�incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati � la seguente: 

Apparato Incidenza Reazione Avversa
Apparato muscolo-scheletrico Comune (>1% < 10%) Artralgia
Organismo in generale Comune (>1% < 10%) Edema periferico
Sede di applicazione Comune (> 1%, ≤ 10%) Dolore a livello del sito di iniezione
Disordini vascolari Comune (> 1%, ≤ 10%) Eventi tromboembolici

 Il dolore nel sito di iniezione era l�evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo riportatopi� di frequente (< 5%).
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il margine terapeutico di Nespo � molto ampio.
Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio anche a livelli sierici molto elevati. In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Se clinicamente indicato, pu� essere praticato un salasso. 6/10

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02. L�eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, � il principale regolatore dell�eritropoiesi attraverso l�interazione specifica con il recettore dell�eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo.
La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello renale in risposta a variazioni dell�ossigenazione tessutale.
La produzione di eritropoietina endogena � ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina � la causa primaria dell'anemia in questi pazienti.
Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia dell'anemia � multifattoriale.
In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle cellule progenitrici eritroidi all�eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi significativamente all'anemia. Darbepoetin alfa stimola l�eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell�ormone endogeno.
Darbepoetin alfa ha cinque catene di carboidrati legate all�estremit� N-terminale, mentre l�ormone endogeno e le eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre.
I residui glucidici addizionali non sono distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull�ormone endogeno.
A causa del maggiore contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un�emivita terminale pi� lunga rispetto a r-HuEPO e quindi una maggiore attivit� in vivo.
Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa mantiene un�elevatissima specificit� per il recettore dell�eritropoietina. Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314 pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, � stata riscontrata una riduzione significativa della necessit� di trasfusioni (p < 0,001). Studi clinici hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola iniezione una volta ogni 3 settimane, una volta ogni due settimane o settimanalmente senza necessit� di aumentare la dose totale. In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344 pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, � stata riscontrata una riduzione significativa della necessit� di trasfusioni e un miglioramento della risposta emoglobinica (p < 0,001).
� stato inoltre osservato un miglioramento nell�affaticamento, misurato con la scala Functional Assessment of Cancer Therapy � fatigue (FACT � fatigue). La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla sopravvivenza. Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano primariamente la produzione di globuli rossi.
I recettori dell�eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Non vi sono informazioni sufficienti per stabilire se l�impiego di epoetine possa avere un effetto sfavorevole sul tempo alla progressione del tumore o sulla sopravvivenza libera da progressione Due studi hanno valutato l�effetto dell� epoetine sulla sopravvivenza e/o sulla progressione del tumore in pazienti portati a target pi� elevati di emoglobina. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, si � utilizzata epoetina alfa su 939 pazienti con tumore della mammella metastatico, per cercare di mantenere livelli di emoglobina compresitra 12 e 14 g/dl.
Dopo quattro mesi, la mortalit� attribuita alla progressione della malattia era pi� elevata (6% vs.
3%) nelle donne che ricevevano epoetina alfa.
La mortalit� totale era significativamente superiore nel braccio con epoetina alfa. 7/10 In un altro studio controllato con placebo, si � utilizzata epoetina beta su 351 pazienti con tumore testa e collo, per mantenere il livello di emoglobina a 14 g/dl nelle donne e a 15 g/dl negli uomini.
La sopravvivenza in assenza di progressione locoregionale � stata significativamente pi� breve nei pazienti che ricevevano epoetina beta.
I risultati di questo studio sono stati influenzati da fattori di confondimento quali lo sbilanciamento tra gruppi di trattamento, in particolare riguardo alla localizzazione del tumore, alla condizione di fumatore e all�eterogeneit� della popolazione studiata. Inoltre, numerosi altri studi hanno evidenziato una tendenza al miglioramento della sopravvivenza, suggerendo che epoetina non ha alcun effetto negativo sulla progressione del tumore.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di sopra della concentrazione minima stimolante l�eritropoiesi pi� a lungo della dose molare equivalente di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la stessa risposta biologica. Pazienti con insufficienza renale cronica La farmacocinetica di darbepoetin alfa � stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea.
L�emivita terminale di darbepoetin alfa � di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa.
La clearance di darbepoetin alfa � 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione allo steady state (Vss) � circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg).
La biodisponibilit� � del 37% per somministrazione sottocutanea.
Dopo somministrazione sottocutanea mensile di darbepoetin alfa, a dosi da 0,6 a 2,1 �g/kg, l�emivita terminale � stata di 73 ore (DS 24).
La cinetica di assorbimento sottocutaneo determina un�emivita terminale di darbepoetina alfa pi� lunga quando somministrata per via sottocutanea rispetto alla somministrazione per via endovenosa.
Negli studi clinici, � stato osservato un accumulo minimo con entrambe le vie di somministrazione.
Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale � minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull�emivita sierica. I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non � stata osservata alcuna differenza fra la dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea. Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 �g/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa � stata raggiunta dopo un tempo medio di 91 ore (DS 19,7).
Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 �g/kg settimanali e da 3 a 9 �g/kg ogni due settimane).
I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane).
Si � riscontrato un previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
Uno studio di farmacocinetica, condotto in pazienti con anemia indotta da chemioterapia trattati con 6,75 �g/kg di darbepoetin alfa somministrato per via sottocutanea ogni 3 settimane in combinazione con la chemioterapia, ha reso possibile la completa caratterizzazione dell�emivita terminale. In questo studio, l�emivita terminale media (SD) era di 74 (DS 27) ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi.
Gli eventi avversi verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosit� del sangue).
Questi eventi includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS all'elettrocardiogramma nei cani, ma non � stata osservata aritmia n� alcun effetto sull'intervallo QT. 8/10 Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico n� ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o in vivo di cellule non ematologiche.
In studi di tossicit� cronica nessuna risposta oncogenica o mitogenica inattesa � stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto.
Il potenziale carcinogenico di darbepoetin alfa non � stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali. In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Il passaggio transplacentare era minimo.
Non � stata osservata alcuna alterazione della fertilit�.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato bibasico Sodio cloruro Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per infusione con altri medicinali.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C � 8�C).
Non congelare. Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per uso ambulatoriale, Nespo pu� essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25C) per una sola volta e per un periodo massimo di sette giorni.
Una volta che la penna � stata tolta dal frigorifero ed ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25�C) deve essere usata entro 7 giorni oppure smaltita.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 10 g in 0,4 ml (25 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 15 g in 0,375 ml (40 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 20 g in 0,5 ml (40 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 30 g in 0,3 ml (100 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 40 g in 0,4 ml (100 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 50 g in 0,5 ml (100 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 60 g in 0,3 ml (200 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 80 g in 0,4 ml (200 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 100 g in 0,5 ml (200 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 150 g in 0,3 ml (500 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 300 g in 0,6 ml (500 �g/ml).
Confezione contenente una penna preriempita di Nespo soluzione iniettabile 500 g in 1 ml (500 �g/ml). 9/10 La penna sar� disponibile in confezione singola. La siringa contenuta nella penna � di vetro di tipo I con ago calibro 27 in acciaio inossidabile.
Il cappuccio dell�ago della penna preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice).
Vedere paragrafo 4.4.
� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

L�astuccio contiene un Foglio Illustrativo con tutte le istruzioni per l�impiego e la manipolazione.
Nespo (SureClick) in penna preriempita somministra il dosaggio totale contenuto nella confezione. Nespo � un prodotto sterile ma non contiene conservanti.
Non somministrare pi� di una dose per penna.
Ogni penna pu� essere utilizzata una sola volta.
Qualsiasi quantit� di farmaco rimanga nella penna preriempita deve essere eliminata. Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l�assenza di particelle visibili.
Si devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti.
Non agitare.
Permettere alla penna preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione. Alternare i siti di iniezione per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Domp� Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 20122 Milano Italia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Codice di identificazione nazionale: 035216

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 8 giugno 2001 Data dell�ultimo rinnovo: 19 maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

19 maggio 2006 I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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