Nelarabina
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml contiene 5 mg di nelarabina. Ogni flaconcino contiene 250 mg di nelarabina. Eccipienti: Ogni ml contiene 1.725 mg (75 micromoli) di sodio. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per infusione.
Soluzione limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

La nelarabina � indicata per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) e da linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) che non hanno risposto o hanno avuto recidive dopo trattamento con almeno due regimi di chemioterapia. Poich� le popolazioni dei pazienti che si trovano in queste condizioni patologiche sono poco numerose, le informazioni a supporto di tali indicazioni sono basate su dati limitati.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La nelarabina � solo per uso endovenoso e deve essere somministrata solo sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di agenti citotossici.
La nelarabina � somministrata senza diluizione (vedere paragrafo 6.2). Deve essere controllata regolarmente la conta ematica completa comprensiva delle piastrine (vedere paragrafi 4.4.
e 4.8). Si raccomanda che i pazienti in trattamento con nelarabina ricevano un'idratazione per via endovenosa in accordo con la pratica medica standard per la gestione della iperuricemia nei pazienti a rischio per la sindrome da lisi tumorale.
Nei pazienti a rischio di iperuricemia, deve essere preso in considerazione l'uso di allopurinolo (vedere paragrafo 4.4). Adulti e adolescenti (di et� pari o superiore ai 16 anni) La dose raccomandata di nelarabina negli adulti � di 1.500 mg/m2 somministrati per via endovenosa, per la durata di due ore, nei giorni 1, 3 e 5 e ripetuta ogni 21 giorni. Bambini e adolescenti (di et� pari o inferiore ai 21 anni) La dose raccomandata di nelarabina nei bambini � di 650 mg/m2 somministrati per via endovenosa, per la durata di un'ora, giornalmente per 5 giorni consecutivi, ripetuta ogni 21 giorni. Negli studi clinici sono state utilizzate, in pazienti di et� compresa tra 16 e 21 anni, sia dosi da 650 mg/m2 che da 1.500 mg/m2.
L'efficacia e la sicurezza sono state simili per entrambi i regimi.
Il medico prescrittore deve considerare quale regime sia appropriato quando tratta pazienti di questo range di et�. Sono disponibili limitati dati di farmacologia clinica nei pazienti al di sotto dei 4 anni di et�. Modifica della dose La nelarabina deve essere sospesa al primo segno di eventi neurologici di grado 2 o superiore, in base ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE).
Nel caso di tossicit� di altro tipo, compresa la tossicit� ematologica, ritardare la dose successiva pu� rappresentare un'opzione. Anziani E' stato trattato con nelarabina un numero di pazienti di et� pari o superiore ai 65 anni non sufficiente per stabilire se essi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti pi� giovani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza renale La nelarabina non � stata studiata in soggetti con insufficienza renale.
Nelarabina e 9.β-D-arabinofuranosilguanina (ara-G) sono escrete parzialmente per via renale (vedere paragrafo 5.2 - Insufficienza renale).
Non vi sono dati sufficienti per raccomandare una modifica della dose nei pazienti con una clearance renale della creatinina Clcr inferiore a 50 ml/min.
I pazienti con insufficienza renale che vengono trattati con nelarabina devono essere attentamente monitorati per la comparsa di tossicit�. Insufficienza epatica La nelarabina non � stata studiata in pazienti con insufficienza epatica.
Questi pazienti devono essere trattati con cautela.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

EVENTI AVVERSI NEUROLOGICI Con l'utilizzo di nelarabina sono stati riportati eventi neurologici gravi.
Tali eventi hanno compreso stati di alterazione mentale, inclusa sonnolenza grave, effetti sul sistema nervoso centrale, incluse convulsioni, e neuropatie periferiche che potevano variare da intorpidimento e parestesie a debolezza motoria e paralisi.
Sono stati anche segnalati casi associati a demielinizzazione e neuropatie periferiche ascendenti simili alla sindrome di Guillain-Barr�. Non sempre con la sospensione di nelarabina si � ottenuta la guarigione completa da questi eventi.
Pertanto, � fortemente raccomandato un attento monitoraggio di una eventuale comparsa di eventi neurologici e la nelarabina deve essere sospesa al primo segno di eventi neurologici di Grado 2 o superiore in base ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). La tossicit� dose-limitante della nelarabina � la neurotossicit�.
Si consiglia di tenere sotto attenta osservazione i pazienti sottoposti a terapia con nelarabina per la comparsa di segni e sintomi di tossicit� neurologica. I comuni segni e sintomi correlati alla neurotossicit� di nelarabina comprendono sonnolenza, confusione, convulsioni, atassia, parestesie e ipoestesia.
La tossicit� neurologica grave pu� manifestarsi sotto forma di coma, stato epilettico, demielinizzazione o neuropatie ascendenti simili alla sindrome di Guillain-Barr� (vedere paragrafo 4.8). Pazienti trattati in precedenza o in concomitanza con chemioterapia intratecale, o in precedenza con irradiazione craniospinale, sono potenzialmente a rischio maggiore di effetti indesiderati neurologici (vedere paragrafo 4.2 - Modifica della dose) e pertanto la terapia intratecale concomitante e/o l'irradiazione craniospinale non sono raccomandate. Nei pazienti immunocompromessi, l'immunizzazione con vaccini vivi pu� potenzialmente causare infezione.
Pertanto, l'immunizzazione con vaccini vivi non � raccomandata. Sono state associate alla terapia con nelarabina leucopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia (compresa neutropenia febbrile).
Deve essere controllata regolarmente la conta ematica completa comprensiva delle piastrine (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomanda che i pazienti in trattamento con nelarabina ricevano un'idratazione per via endovenosa in accordo con la pratica medica standard per la gestione della iperuricemia nei pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale.
Nei pazienti a rischio di iperuricemia, deve essere preso in considerazione l'uso di allopurinolo. Anziani Gli studi clinici con nelarabina non includono un numero di pazienti di et� pari o superiore ai 65 anni sufficiente per stabilire se essi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti pi� giovani.
In un'analisi esploratoria, l'aumento dell'et�, soprattutto per et� pari o superiore ai 65 anni, sembra essere associato ad un aumento della frequenza di effetti indesiderati neurologici. Carcinogenesi e mutagenesi Non sono stati condotti test di carcinogenesi con nelarabina.
Tuttavia, � noto che nelarabina � genotossica per le cellule di mammifero (vedere paragrafo 5.3). Avvertenza relativa al sodio Questo medicinale contiene 1.725 mg/ml (75 mmol) di sodio.
Ci� va tenuto in considerazione da parte dei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Nelarabina e ara-G in vitro non inibiscono in modo significativo le attivit� dei maggiori isoenzimi (CYP) del citocromo epatico P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4.
Non � raccomandata la somministrazione concomitante di nelarabina in associazione con inibitori della adenosina deaminasi, quale la pentostatina.
La somministrazione concomitante pu� ridurre l'efficacia della nelarabina e/o modificare il profilo degli eventi avversi di entrambi i principi attivi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall�uso di nelarabina in donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicit� riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non � noto, tuttavia l'esposizione durante la gravidanza probabilmente comporter� anomalie e malformazioni del feto. La nelarabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.
Se le pazienti iniziano una gravidanza durante il trattamento con nelarabina, devono essere informate riguardo il possibile rischio per il feto. Uomini e donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci, durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la cessazione del trattamento. Non � noto l'effetto di nelarabina sulla fertilit� nell'uomo.
Sono possibili, in base all'azione farmacologica del prodotto, effetti indesiderati relativi alla fertilit�.
La pianificazione delle nascite deve essere adeguatamente discussa con i pazienti. Non � noto se nelarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
L'escrezione di nelarabina nel latte non � stata studiata nell'animale.
Tuttavia, a causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. I pazienti trattati con nelarabina sono potenzialmente a rischio di sonnolenza durante il trattamento e per diversi giorni dopo il trattamento.
I pazienti devono essere avvertiti che la sonnolenza pu� influire sull'esecuzione di attivit� che richiedono abilit�, come guidare veicoli.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

  Dati da studi cliniciDati dagli studi clinici principaliIl profilo di sicurezza ricavabile dagli studi clinici principali condotti con le dosi raccomandate di nelarabina in adulti (1-500 mg/m2) e bambini (650 mg/m2) si basa su dati relativi a 103 adulti e 84 pazienti pediatrici, rispettivamente.
Gli eventi avversi pi� frequenti sono stati stanchezza, disturbi gastrointestinali, disturbi ematologici, disturbi respiratori, disturbi del sistema nervoso e piressia.La neurotossicit� � risultata la tossicit� dose-limitante associata alla terapia con nelarabina (vedereparagrafo 4-4).La convenzione seguente � stata utilizzata per la classificazione della frequenza: Molto comune(≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1-000 a <1/100), Raro (da ≥1/10-000 a<1/1-000), Molto raro (<1/10-000), non nota (non � possibile stimarla dai dati disponibili).

Termini definiti secondoMedDRA Adulti (1-500 mg/m2) N=103 (%) Bambini (650 mg/m2) N=84 (%)
Infezioni ed infestazioni
Infezioni (comprese ma non limitate a: sepsi, batteriemia, polmonite, infezioni fungine) Molto comune: 40 (39) Molto comune: 13 (15)
Nella popolazione adulta, vi � stato un solo ulteriore referto bioptico che confermava una leucoencefalopatia multifocale progressiva.Vi sono state segnalazioni di infezioni opportunistiche a volte fatali in pazienti in terapia con nelarabina.
 
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Sindrome da lisi tumorale(vedere anche Datidal programma di uso compassionevole e da studi non principali) Comune: 1 (1) Non pertinente
 
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile Molto comune: 12 (12) Comune: 1 (1)
Neutropenia Molto comune: 83 (81) Molto comune: 79 (94)
Leucopenia Comune: 3 (3) Molto comune: 32 (38)
Trombocitopenia Molto comune: 89 (86) Molto comune: 74 (88)
Anemia Molto comune: 102 (99) Molto comune: 80 (95)
 
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia Non pertinente Comune: 5 (6)
Ipocalcemia Comune: 3 (3) Comune: 7 (8)
Ipomagnesemia Comune: 4 (4) Comune: 5 (6)
Ipopotassiemia Comune: 4 (4) Molto comune: 9 (11)
Anoressia Comune: 9 (9) Non pertinente
 

 

Termini definiti secondoMedDRA Adulti (1-500 mg/m2) N=103 (%) Bambini (650 mg/m2) N=84 (%)
Disturbi psichiatrici
Stato confusionale Comune: 8 (8) Comune: 2 (2)
 
Patologie del sistema nervoso
Crisi epilettiche (compresi convulsioni, convulsioni da grande male, stato di male epilettico) Comune: 1 (1) Comune: 5 (6)
Amnesia Comune: 3 (3) Non pertinente
Sonnolenza Molto comune: 24 (23) Comune: 6 (7)
Patologie del sistema nervoso periferico (sensitivo e motorio) Molto comune: 22 (21) Molto comune: 10 (12)
Ipoestesia Molto comune: 18 (17) Comune: 5 (6)
Parestesia Molto comune: 15 (15) Comune: 3 (4)
Atassia Comune: 9 (9) Comune: 2 (2)
Disturbi dell'equilibrio Comune: 2 (2) Non pertinente
Tremori Comune: 5 (5) Comune: 3 (4)
Capogiri Molto comune: 22 (21) Non pertinente
Cefalea Molto comune: 15 (15) Molto comune: 14 (17)
Disgeusia Comune: 3 (3) Non pertinente
Sono stati anche segnalati casi associati a demielinizzazione e neuropatie periferiche ascendenti simili alla sindrome di Guillain-Barr�.Un soggetto del gruppo pediatrico ha avuto un evento neurologico di stato di male epilettico ad esito fatale.
 
Patologie dell'occhio
Visione confusa Comune: 4 (4) Non pertinente
 
Patologie vascolari
Ipotensione Comune: 8 (8) Non pertinente
 
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Versamento pleurico Comune: 10 (10) Non pertinente
Sibili respiratori Comune: 5 (5) Non pertinente
Dispnea Molto comune: 21 (20) Non pertinente
Tosse Molto comune: 26 (25) Non pertinente

 

Termini definiti secondoMedDRA Adulti (1-500 mg/m2) N=103 (%) Bambini (650 mg/m2) N=84 (%)
 
Patologie gastrointestinali
Diarrea Molto comune: 23 (22) Comune: 2 (2)
Stomatite Comune: 8 (8) Comune: 1 (1)
Vomito Molto comune: 23 (22) Comune: 8 (10)
Dolore addominale Comune: 9 (9) Non pertinente
Stipsi Molto comune: 22 (21) Comune: 1 (1)
Nausea Molto comune: 42 (41) Comune: 2 (2)
 
Patologie epatobiliari
Iperbilirubinemia Comune: 3 (3) Comune: 8 (10)
Aumento delle transaminasi Non pertinente Molto comune: 10 (12)
Aumento della aspartato aminotransferasi Comune: 6 (6) Non pertinente
 
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Debolezza muscolare Comune: 8 (8) Non pertinente
Mialgia Molto comune: 13 (13) Non pertinente
Artralgia Comune: 9 (9) Comune: 1 (1)
Lombalgia Comune: 8 (8) Non pertinente
Dolore alle estremit� Comune: 7 (7) Comune: 2 (2)
 
Patologie renali e urinarie
Aumento della creatinina ematica Comune: 2 (2) Comune: 5 (6)
 
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema Molto comune: 11 (11) Non pertinente
Anomalie dell'andatura Comune: 6 (6) Non pertinente
Edema periferico Molto comune: 15 (15) Non pertinente
Piressia Molto comune: 24 (23) Comune: 2 (2)
Dolore Molto comune: 11 (11) Non pertinente
Stanchezza Molto comune: 51 (50) Comune: 1 (1)
Astenia Molto comune: 18 (17) Comune: 5 (6)

Dati da studi/programma di uso compassionevole del National Cancer Institute e da studi diFase IOltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici principali, vi sono anche dati relativi a 875 pazienti compresi in studi/programma di uso compassionevole del National Cancer Institute (694 pazienti) e da studi di Fase I con nelarabina (181 pazienti).
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse:Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)Sindrome da lisi tumorale - 7 casi (vedere paragrafi 4-2 e 4-4) 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La nelarabina � stata somministrata in studi clinici fino a dosi di 75 mg/kg (circa 2.250 mg/m2) al giorno per 5 giorni in un paziente pediatrico, fino a dosi di 60 mg/kg (circa 2.400 mg/m2) al giorno per 5 giorni in 5 pazienti adulti e fino a 2.900 mg/m2 in altri 2 adulti nei giorni 1, 3 e 5.
Sintomi e segni E' probabile che il sovradosaggio di nelarabina causi neurotossicit� grave (che pu� includere paralisi, coma), mielosoppressione e potenzialmente morte.
Alla dose di 2200 mg/m2 somministrati ai giorni 1, 3 e 5 ogni 21 giorni, 2 pazienti hanno sviluppato una significativa neuropatia sensoria ascendente di grado 3.
La valutazione con la risonanza magnetica (MRI) dei 2 pazienti ha dato risultati compatibili con un processo di demielinizzazione a livello della colonna vertebrale cervicale. Trattamento Non � noto alcun antidoto per il sovradosaggio di nelarabina.
Deve essere fornita la terapia di supporto compatibile con la buona pratica clinica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della purina, codice ATC: L01B B 07 La nelarabina � un pro-farmaco dell'ara-G, analogo della deossiguanosina.
La nelarabina � rapidamente demetilata dalla adenosin deaminasi (ADA) ad ara-G e poi fosforilata intracellularmente dalla deossiguanosina kinasi e dalla deossicitidina kinasi al suo metabolita 5�-monofosfato.
Il metabolita monofosfato � successivamente trasformato nella forma attiva 5�-trifosfato, ara-GTP.
L'accumulo di ara-GTP nei blasti leucemici consente la incorporazione preferenziale di ara-GTP nell'acido desossiribonucleico (DNA), che porta alla inibizione della sintesi del DNA.
Questo comporta la morte cellulare.
Altri meccanismi possono contribuire agli effetti citotossici di nelarabina. In vitro, le cellule T sono pi� sensibili delle cellule B agli effetti citotossici della nelarabina. Studi clinici Studi negli adulti In uno studio in aperto condotto dal Cancer and Leukaemia Group B e dal Southwest Oncology Group, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di nelarabina in 39 adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) o linfoma linfoblastico (T-LBL).
Ventotto dei 39 adulti avevano avuto recidive o erano refrattari ad almeno due precedenti regimi di induzione e avevano un'et� compresa tra 16 e 65 anni (media 34 anni).
Nelarabina � stata somministrata alla dose di 1500 mg/m2 al giorno per via endovenosa, per la durata di due ore, nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo di 21 giorni.
Cinque dei 28 pazienti (18%) [95% IC: 6%-37%] trattati con nelarabina hanno ottenuto una risposta completa (conta dei blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna altra evidenza di malattia, e pieno recupero della conta ematica periferica).
Un totale di 6 pazienti (21%) [95% IC: 8%-41%] ha ottenuto una risposta completa con o senza recupero ematologico.
Il tempo per raggiungere una risposta completa in entrambi i tipi di risposta era compreso tra 2.9 e 11.7 settimane.
La durata della risposta (in entrambi i tipi di risposta (n="5") era compreso tra 15 e 195+ settimane.
La mediana della sopravvivenza complessiva era di 20.6 settimane [95% IC: 10.4�36.4].
La sopravvivenza a un anno � stata del 29% [95% IC: 12%-45%]. Studi in pediatria In uno studio in aperto, multicentrico condotto dal Childrens Oncology Group, la nelarabina � stata somministrata per via endovenosa, per la durata di 1 ora, per 5 giorni a 151 pazienti di et� ≤ 21 anni, 149 dei quali affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) o da linfoma linfoblastico a cellule T (LBL), refrattari o recidivati.
Ottantaquattro (84) pazienti, 39 dei quali avevano ricevuto in precedenza due o pi� regimi di induzione e 31 dei quali avevano ricevuto in precedenza un regime di induzione, sono stati trattati con 650 mg/m2 al giorno di nelarabina somministrata per via endovenosa, per la durata di 1 ora, giornalmente per 5 giorni consecutivi, ripetuti ogni 21 giorni. Dei 39 pazienti che avevano ricevuto in precedenza due o pi� regimi di induzione, 5 (13%) [95% IC: 4%-27%] hanno ottenuto una risposta completa (conta dei blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna altra evidenza di malattia, e pieno recupero della conta ematica periferica) e 9 (23%) [95% IC: 11%-39%] hanno ottenuto una risposta completa con o senza recupero ematologico completo.
La durata della risposta in entrambi i tipi di risposta era compresa tra 4.7 e 36.4 settimane e la mediana della sopravvivenza complessiva � stata di 13.1 settimane [95% IC: 8.7.17.4] e la sopravvivenza a un anno � stata del 14% [95% IC: 3%-26%]. Tredici (42%) dei 31 pazienti trattati in precedenza con un regime di induzione hanno ottenuto una risposta complessiva completa.
Nove di questi 31 pazienti non hanno risposto alla induzione precedente (pazienti refrattari).
Quattro (44%) dei nove pazienti refrattari presentavano una risposta completa alla nelarabina. Questo medicinale � stato autorizzato in �circostanze eccezionali�. Ci� significa che data la rarit� della malattia non � stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione che si render� disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se necessario.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La nelarabina � un pro-farmaco dell'ara-G, analogo della deossiguanosina.
La nelarabina � rapidamente demetilata dalla adenosin deaminasi (ADA) ad ara-G e poi fosforilata intracellularmente dalla deossiguanosina kinasi e dalla deossicitidina kinasi al suo metabolita 5�-monofosfato.
Il metabolita monofosfato � successivamente trasformato nella forma attiva 5�-trifosfato, ara-GTP.
L'accumulo di ara-GTP nei blasti leucemici consente la incorporazione preferenziale di ara-GTP nell'acido desossiribonucleico (DNA), che porta alla inibizione della sintesi del DNA.
Questo comporta la morte cellulare.
Altri meccanismi possono contribuire agli effetti citotossici di nelarabina. In vitro, le cellule T sono pi� sensibili delle cellule B agli effetti citotossici della nelarabina. In un'analisi trasversale dei dati di quattro studi di Fase I, la farmacocinetica di nelarabina e di ara-G � stata definita in pazienti di et� inferiore ai 18 anni e in pazienti adulti con leucemia refrattaria o linfoma. Assorbimento Adulti I valori plasmatici di Cmax di ara-G si presentavano generalmente alla fine dell'infusione di nelarabina ed erano generalmente pi� alti dei valori di Cmax di nelarabina, indicando una rapida ed estensiva conversione di nelarabina ad ara-G.
A seguito dell'infusione di 1.500 mg/m2 di nelarabina nel corso di due ore in pazienti adulti, la media (%CV) della Cmax plasmatica di nelarabina e i valori di AUCinf sono stati di 13.9 �M (81%) e 13.5 �M.h (56%) rispettivamente.
La media della Cmax di ara-G ed i valori di AUCinf nel plasma sono stati 115 �M (16%) e 571 �M.h (30%), rispettivamente. La Cmax intracellulare per ara-GTP compariva entro 3 - 25 ore al giorno 1.
La media (%CV) della Cmax intracellulare di ara-GTP e i valori di AUC erano a questa dose 95.6 �M (139%) e 2214 �M.h (263%).
Pazienti pediatrici A seguito dell'infusione di 400 o 650 mg/m2 di nelarabina per la durata di un'ora in 6 pazienti pediatrici, la media (%CV) della Cmax di nelarabina e dei valori di AUCinf nel plasma, aggiustati ad una dose di 650 mg/m2, era di 45.0 �M (40%) e 38.0 �M.h (39%), rispettivamente.
La media della Cmax di ara-G ed i valori di AUCinf nel plasma sono stati 60.1 �M (17%) e 212 �M.h (18%), rispettivamente. Distribuzione Sulla base di dati combinati di farmacocinetica di Fase I con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/m2, nelarabina ed ara-G sono distribuite nell'organismo in modo estensivo.
In modo specifico per nelarabina, la media (%CV) dei valori VSS � stata di 115 l/m2 (159%) e 89.4 l/m2 (278%) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente.
Per ara-G, la media dei valori VSS/F � stata di 44.8 l/m2 (32%) e 32.1 l/m2 (25%) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente. In vitro nelarabina e ara-G non sono legate in modo considerevole alle proteine plasmatiche umane (meno del 25%), e il legame � indipendente dalle concentrazioni di nelarabina o ara-G fino a 600 �M.
Non � stato osservato accumulo di nelarabina o ara-G nel plasma dopo somministrazione di nelarabina sia con lo schema di somministrazione giornaliera, sia nei giorni 1, 3, 5.
Dopo somministrazione di nelarabina, le concentrazioni di ara-GTP intracellulare nei blasti leucemici erano quantificabili per un periodo prolungato.
L'ara-GTP intracellulare si accumulava a seguito di somministrazioni ripetute di nelarabina.
Nello schema con somministrazione nei giorni 1, 3 e 5, i valori di Cmax e di AUC(0-t) al giorno 3 sono stati circa del 50% e del 30%, rispettivamente, maggiori dei valori di Cmax e di AUC(0-t) al giorno 1.
Metabolismo La via principale del metabolismo di nelarabina � la O-demetilazione da parte della adenosina deaminasi per formare ara-G, che viene idrolizzata a guanina.
Inoltre, parte della nelarabina � idrolizzata a metilguanina, che a sua volta � O-demetilata a guanina.
La guanina � N-deaminata a xantina, che � ulteriormente ossidata ad acido urico. Eliminazione Nelarabina e ara-G sono rapidamente eliminate dal plasma con un'emivita di circa 30 minuti e 3 ore, rispettivamente.
Questi risultati si sono ottenuti in pazienti con leucemia o linfoma refrattari, a dosi di 1.500 mg/m2 di nelarabina (adulti) o di 650 mg/m2 (pazienti pediatrici). Dati combinati di farmacocinetica di Fase 1 con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/m2 indicano che la media (%CV) dei valori di clearance (Cl) per nelarabina � stata di 138 l/ora/m2 (104%) e 125 l/ora/m2 (214%) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente, al giorno 1 (n = 65 adulti, n = 21 pazienti pediatrici).
La clearance apparente di ara-G (Cl/F) � comparabile tra i due gruppi al giorno 1 [9.5 l/ora/m2 (35%) nei pazienti adulti e 10.8 l/ora/m2 (36%) nei pazienti pediatrici]. Nelarabina e ara-G sono parzialmente eliminate dai reni.
L'escrezione urinaria media di nelarabina e ara-G � stata, rispettivamente, il 5,3% e il 23,2% della dose somministrata, in 28 pazienti adulti durante le 24 ore seguenti l'infusione di nelarabina il giorno 1.
La clearance renale era in media 9.0 l/ora/m2 (151%) per nelarabina e 2.6 l/ora/m2 (83%) per ara-G in 21 pazienti adulti. Poich� il periodo di tempo intracellulare dell'ara-GTP � stato prolungato, non si � potuto stimare in modo accurato la sua emivita di eliminazione. Bambini Sono disponibili limitati dati di farmacologia clinica nei pazienti al di sotto dei 4 anni di et�. Dati combinati di farmacocinetica di Fase 1 con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/m2 indicano che i valori di clearance (Cl) e di Vss per nelarabina e ara-G sono comparabili tra i due gruppi.
Ulteriori dati relativi alla farmacocinetica di nelarabina e ara-G nella popolazione pediatrica sono forniti in altri sottoparagrafi. Sesso Il sesso non ha effetto sulla farmacocinetica di nelarabina o di ara-G.
I valori di Cmax e AUC(0-t) di ara-GTP intracellulare allo stesso livello di dose sono stati in media da 2 a 3 volte maggiori nelle donne adulte rispetto agli uomini adulti. Razza L'effetto della razza sulla farmacocinetica di nelarabina e ara-G non � stato studiato in modo specifico. In una analisi farmacocinetica/farmacodinamica trasversale agli studi, la razza non aveva un apparente effetto sulla farmacocinetica di nelarabina, ara-G o ara-GTP intracellulare. Insufficienza renale La farmacocinetica di nelarabina e ara-G non � stata studiata in modo specifico nei pazienti con insufficienza renale o emodializzati.
La nelarabina � escreta in piccole quantit� attraverso il rene (dal 5% al 10% della dose somministrata).
Ara-G � escreta in grandi quantit� attraverso il rene (dal 20% al 30% della dose somministrata di nelarabina).
Gli adulti ed i bambini sono stati suddivisi negli studi clinici in tre gruppi in base alla funzionalit� renale: normale, con Clcr maggiore di 80 ml/min (n = 56), insufficienza lieve, con Clcr pari a 50-80 ml/min (n = 12) e insufficienza moderata, con Clcr inferiore a 50 ml/min (n = 2).
La clearance apparente (Cl/F) media di ara-G era inferiore di circa il 7% nei pazienti con insufficienza renale lieve rispetto ai pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).
Non sono disponibili dati per fornire una raccomandazione per il dosaggio nei pazienti con Clcr inferiore a 50 ml/min. Anziani L'et� non ha effetto sulla farmacocinetica di nelarabina o di ara-G.
La riduzione della funzionalit� renale, che � pi� comune nell'anziano, pu� ridurre la clearance di ara-G (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate nell'animale a livelli di esposizione simili a quelli della clinica, e con una possibile rilevanza per l'impiego clinico, sono state le seguenti: nelarabina ha causato modifiche istopatologiche del sistema nervoso centrale (materia bianca), vacuolizzazione e modifiche degenerative nell'encefalo, nel cervelletto e nel midollo spinale di scimmie dopo trattamento giornaliero con nelarabina per 23 giorni, a livelli di esposizione inferiori a quelli terapeutici nell'uomo.
Nelarabina ha mostrato citotossicit� per i monociti ed i macrofagi in vitro.
Carcinogenesi Non sono stati condotti test di carcinogenesi di nelarabina. Mutagenesi La nelarabina � risultata mutagena per le cellule di linfoma di topo L5178Y/TK, con e senza attivazione metabolica. Tossicit� riproduttiva In confronto ai controlli, la nelarabina ha causato nel coniglio un aumento nell'incidenza di malformazioni fetali, anomalie e variazioni, quando � stata somministrata, durante il periodo dell'organogenesi, a dosi mg/m2 pari a circa il 24% della dose nell'uomo adulto.
E' stata osservata palatoschisi nel coniglio somministrando una dose di circa 2 volte la dose nell'uomo adulto, assenza dei pollici nel coniglio somministrando una dose pari a circa il 79% della dose nell'uomo adulto, mentre sono stati osservati a tutte le dosi assenza della colecisti, lobi polmonari accessori, sternebre fuse o sovrannumerarie e ritardo nell'ossificazione.
Nel coniglio l'incremento del peso corporeo materno e il peso corporeo fetale risultavano ridotti somministrando una dose di circa 2 volte la dose nell'uomo adulto. Fertilit� Non sono stati condotti studi nell'animale per stabilire gli effetti di nelarabina sulla fertilit�.
Tuttavia, nessun effetto indesiderato � stato osservato nei testicoli o nelle ovaie di scimmie somministrando nelarabina per via endovenosa, per 30 giorni consecutivi, a dosi fino a circa il 32% della dose per mg/m2 nell'uomo adulto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per aggiustare il pH) Idrossido di sodio (per aggiustare il pH)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni Atriance dopo l'apertura del flaconcino � stabile fino a 8 ore, fino a 30�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro trasparente (Tipo I) con tappo di gomma bromobutilica privo di lattice, sigillato con una chiusura di alluminio. Ogni flaconcino contiene 50 ml.
Atriance � disponibile in confezioni da 6 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Si devono adottare le normali procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali, cio�: - Il personale deve essere istruito su come manipolare e trasportare il medicinale. - Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attivit� relative all'impiego di questo medicinale. - Il personale che maneggia questo medicinale durante la manipolazione/trasporto deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti. - Tutti gli oggetti utilizzati per la somministrazione o per la pulizia, compresi i guanti, devono essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura.
I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantit� di acqua. - Il contatto accidentale con la pelle o gli occhi deve essere trattato immediatamente con grandi quantit� di acqua. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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