NALAPRES
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� NALAPRES

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene: Principi attivi: lisinopril biidrato mg 21,8 (corrispondenti a mg 20 di lisinopril); idroclorotiazide mg 12,5.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Nalapres � indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali � appropriata una terapia di associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ipertensione essenziale Il dosaggio usuale � una compressa somministrata una volta al giorno.
Se necessario, pu� essere aumentato a due compresse, somministrate in una singola dose giornaliera.Dosaggio nell'insufficienza renale I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cio� in presenza di insufficienza renale moderata o severa).
Nalapres non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min Nalapres deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti.
Quando impiegato da solo, la dose iniziale di lisinopril raccomandata nell'insufficienza renale lieve � di 5 - 10 mg.
Terapia diuretica precedente Dopo la dose iniziale di Nalapres si pu� avere ipotensione sintomatica; ci� � pi� probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica.
La terapia diuretica deve essere sospesa per 2 - 3 giorni prima di iniziare la terapia con Nalapres.
Se ci� non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

AnuriaIpersensibilit� verso qualsiasi componente di questo prodotto e storia di edema angioneurotico correlato ad un trattamento precedente con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina.Ipersensibilit� verso altri farmaci sulfamidico-derivati.
Gravidanza e allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico Come con tutte le terapie antiipertensive, in alcuni pazienti pu� verificarsi ipotensione sintomatica.
Questo � stato osservato raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma � pi� probabile in presenza di squilibrio idrico o elettrolitico, ad es.
riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi o durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito.
In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia � somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa.
Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco.
Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si pu� ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti � possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione.
Compromissione della funzione renale I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cio� in presenza di insufficienza renale moderata o grave).
Nalapres non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina � 80 ml/min) finch� la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessit� dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione.In alcuni pazienti ipertesi senza un'apparente patologia renale preesistente, quando lisinopril � stato somministrato in concomitanza ad un diuretico, si sono verificati aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e della creatininemia.
Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con Nalapres l'associazione deve essere sospesa.
Il ripristino della terapia � possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i componenti possono essere usati appropriatamente da soli.
In alcuni pazienti con stenosi dell'arteria renale bilaterale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) incrementi dell'azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia.Epatopatia I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare un coma epatico.Chirurgia/anestesia In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che producono ipotensione, lisinopril pu� bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.
Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa pu� essere corretta mediante espansione della volemia.
Effetti metabolici ed endocrini La terapia tiazidica pu� alterare la tolleranza al glucosio; pu� quindi rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina (vedere "Interazioni medicamentose").I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi ed intermittenti della calcemia.
Un'ipercalcemia marcata pu� svelare un iperparatiroidismo asintomatico.
La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuati i test di funzionalit� paratiroidea.
Aumenti dei livelli di colesterolo sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici.
In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici pu� precipitare un'iperuricemia e/o gotta; lisinopril pu�, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.
Ipersensibilit� /Edema angioneurotico Edema angioneurotico del viso, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe � stato riscontrato raramente in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso lisinopril.
In tali casi, la somministrazione di lisinopril deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di dimettere il paziente.
In quei casi in cui il gonfiore era limitato al viso e alle labbra, la condizione si �, in genere, risolta senza trattamento, sebbene gli antiistaminici si siano dimostrati utili nell'alleviare i sintomi.
L'edema angioneurotico associato ad edema della laringe pu� essere fatale.Nel caso siano interessate lingua, glottide o laringe, il che pu� provocare ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata prontamente una appropriata terapia come adrenalina diluita 1:1000 (0,3 - 0,5 ml) per via sottocutanea.
Pazienti con storia di edema angioneurotico non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere "Controindicazioni").
In pazienti che assumono tiazidici, possono verificarsi reazioni di sensibilit� con o senza anamnesi positiva per gli episodi allergici o asma bronchiale.
Con l'uso di tiazidici � stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.Tosse Con l'uso di ACE-inibitori � stata riportata tosse.
Questa � caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia.
La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.Neutropenia e agranulocitosi Con altri inibitori dell'enzima di conversione sono state segnalate agranulocitosi ed altre alterazioni della crasi ematica pi� frequentemente in soggetti con compromissione renale, specie se accompagnata da una collagenopatia.I dati disponibili non consentono di dimostrare se il lisinopril comporti o meno lo stesso rischio.
Uso pediatrico Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.
Uso negli anziani Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20 - 80 mg � stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o pi�) che in quelli non anziani.
In pazienti ipertesi anziani la monoterapia con lisinopril � stata cos� efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come quella con idroclorotiazide o atenololo.
Negli studi clinici, l'et� non ha influenzato la tollerabilit� di lisinopril.
Tuttavia, quando l'et� avanzata � associata ad una diminuzione della funzione renale, seguire le indicazioni che si trovano alla voce "Compromissione della funzione renale" (vedere "Speciali precauzioni per l'uso").Negli studi clinici l'efficacia e la tollerabilit� di lisinopril ed idroclorotiazide, somministrati insieme, sono state simili sia nei pazienti ipertesi anziani che nei pi� giovani.Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Potassio sierico La deplezione di potassio indotta dai diuretici tiazidici viene in genere attenuata dall'effetto risparmiatore di potassio del lisinopril.
L'uso di integratori di potassio, di agenti risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, pu� condurre ad un significativo aumento del potassio sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa.
Se l'impiego concomitante di Nalapres e di qualsiasi di questi agenti � ritenuto appropriato, essi debbono essere utilizzati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico.Litio Il litio generalmente non deve essere somministrato con i diuretici o con gli ACE-inibitori.
Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicit�.
Prima di usare prodotti contenenti litio, consultare i relativi foglietti illustrativi.Altri farmaci L'indometacina pu� diminuire l'efficacia antiipertensiva del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati contemporaneamente.
I tiazidici possono aumentare la sensibilit� alla tubocurarina.Interazioni farmacologiche potenziali Altri agenti antiipertensivi: possono aversi effetti additivi.
Quando somministrati insieme, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici: pu� verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo.
Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): pu� essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di farmaci antidiabetici.Corticosteroidi, ACTH: intensificata deplezione elettrolitica specialmente ipopotassiemia.
Amine pressorie (ad es.
adrenalina): � possibile una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso.Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): in alcuni pazienti la somministrazione di FANS pu� diminuire l'effetto diuretico, natriuretico ed antiipertensivo dei diuretici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Nalapres � controindicato in gravidanza e allattamento.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il farmaco non interferisce sulla capacit� di guidare e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nalapres � generalmente ben tollerato.
Negli studi clinici, gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non � stato necessario interrompere la terapia.Gli effetti collaterali che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide.
L'effetto collaterale di pi� frequente riscontro clinico � stato il capogiro che in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l'interruzione della terapia.
Altri effetti collaterali meno frequenti sono stati: cefalea, tosse secca, faticabilit� ed ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica.
Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, bocca secca, rash, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope.
Ipersensibilit� - Edema angioneurotico Raramente � stato riferito edema angioneurotico del volto, estremit�, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
� stato riportato un complesso sintomatologico che pu� includere febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positivit� per anticorpi antinucleo, elevata velocit� di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi.
Si possono verificare rash, fotosensibilit� o altre manifestazioni dermatologiche.Parametri clinici di laboratorio Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti.
Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia, iperkaliemia e ipokaliemia.
Incrementi dell'azotemia e della creatininemia in genere lievi e transitori sono stati rilevati in pazienti senza segni di danno renale preesistente.
Se tali aumenti persistono essi sono di solito reversibili dopo la sospensione di Nalapres.
Frequentemente in pazienti ipertesi trattati con Nalapres sono state riferite lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, ma raramente sono state di importanza clinica a meno che non coesistesse un'altra causa di anemia.
Raramente si sono avuti innalzamenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ma una relazione causale con Nalapres non � stata stabilita.
Altri effetti collaterali che sono stati osservati con i singoli componenti e che possono essere effetti collaterali potenziali di Nalapres sono:- Idroclorotiazide Anoressia, irritazione gastrica, stipsi, ittero (ittero colostatico intraepatico), pancreatite, scialoadenite, vertigine, xantopsia, leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, fotosensibilit�, febbre, orticaria, angite necrotizzante (vasculite), vasculite cutanea, difficolt� respiratoria inclusa polmonite ed edema polmonare, reazione anafilattica, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibri elettrolitici inclusa iponatriemia, spasmo muscolare, agitazione, transitorio offuscamento della visione, insufficienza renale, disfunzione renale e nefrite interstiziale.- Lisinopril Infarto miocardico o accidente cerebrovascolare che � possibile siano secondari ad una eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato, tachicardia, dolore addominale, alterazioni dell'umore, orticaria, diaforesi, uremia, oliguria/anuria, disfunzione renale, insufficienza renale acuta, epatite (epatocellulare o colostatica) e ittero.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di Nalapres.Il trattamento � sintomatico e di supporto.
La terapia con Nalapres deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione.
Le misure terapeutiche suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica se l'ingestione � recente, nonch� correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione secondo le procedure stabilite.- Lisinopril L'effetto pi� rilevante da sovradosaggio � l'ipotensione, per la quale il trattamento abituale � l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Lisinopril pu� essere rimosso dal circolo generale con emodialisi.- Idroclorotiazide I segni e sintomi pi� comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione quale risultato di un'eccessiva diuresi.
Se � stata somministrata anche digitale, l'ipokaliemia pu� accentuare le aritmie cardiache.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Lisinopril La somministrazione di lisinopril a pazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza tachicardia compensatoria.
Ipotensione posturale sintomatica non � stata di solito osservata sebbene possa essere presente in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Nella maggior parte dei pazienti studiati, l'inizio dell'attivit� antiipertensiva � stato osservato 1-2 ore dopo la somministrazione orale di una dose unica di lisinopril, con raggiungimento della riduzione massima della pressione arteriosa entro 6 ore.In alcuni pazienti il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa pu� richiedere da 2 a 4 settimane di terapia.
Alle singole dosi giornaliere raccomandate, gli effetti antiipertensivi si mantengono sino alla 24� ora.
Gli effetti antiipertensivi di lisinopril sono continuati durante la terapia a lungo termine.
Una brusca interruzione di lisinopril non � stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa, n� ad un significativo rialzo rispetto ai livelli pressori prima del trattamento.
In studi emodinamici su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa era associata ad una riduzione delle resistenze periferiche con scarsa o nessuna variazione della gittata e della frequenza cardiaca.
In uno studio su pazienti ipertesi, dopo somministrazione di lisinopril si � verificato un aumento del flusso ematico renale e nessuna variazione del volume di filtrazione glomerulare.
Lisinopril, entro un range di dosaggio di 20-80 mg, � stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni e pi�) e nei pi� giovani.
Negli studi clinici, l'et� non ha influenzato il profilo di sicurezza del lisinopril.
In pazienti con ipertensione renovascolare, lisinopril ha mostrato di essere ben tollerato ed efficace nel controllare la pressione arteriosa (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Idroclorotiazide Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dei tiazidici non � noto.
I tiazidici di solito non influenzano la pressione arteriosa normale.
L'idroclorotiazide � un agente diuretico ed antiipertensivo, agisce a livello dei tubuli renali distali sul meccanismo di riassorbimento elettrolitico.
L'idroclorotiazide aumenta l'escrezione di sodio e cloro in quantit� approssimativamente equivalenti.
La natriuresi pu� essere accompagnata da una perdita di potassio, magnesio e bicarbonato.
Dopo l'impiego orale la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il massimo in circa 4 ore e dura circa 6-12 ore.Lisinopril/Idroclorotiazide Quando somministrato insieme a diuretici tipo tiazidici, gli effetti di riduzione pressoria del lisinopril sono risultati additivi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Lisinopril Le concentrazioni sieriche massime si hanno entro circa 6-8 ore dopo somministrazione orale.
Il declino delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo del farmaco.
Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell'ACE e non � proporzionale alla dose.
Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine plasmatiche.
Lisinopril non viene metabolizzato ed � interamente escreto come tale con le urine.
Basandosi sul recupero urinario, il grado di assorbimento del lisinopril � di circa il 25%.
L'assorbimento del lisinopril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Dopo dosi multiple, lisinopril mostra un'emivita efficace di accumulo di 12 ore.
Nei soggetti anziani sani (65 anni e pi�) una dose singola di lisinopril 20 mg ha determinato concentrazioni sieriche pi� elevate rispetto a quelle osservate in giovani adulti sani trattati con analogo dosaggio.
In un altro studio, una singola dose giornaliera di lisinopril 5 mg � stata somministrata per 7 giorni consecutivi a volontari sani, giovani e anziani, ed a pazienti anziani con insufficienza cardiaca congestizia.Le concentrazioni sieriche massime di lisinopril al 7� giorno erano pi� elevate nei volontari anziani rispetto ai giovani ed ancora pi� elevate nei pazienti anziani con insufficienza cardiaca congestizia.
Tali dati sono in accordo con il concetto che farmaci con bassa liposolubilit� (quali il lisinopril) raggiungono un volume di distribuzione pi� basso negli anziani i quali presentano un basso rapporto "peso corporeo privato dei grassi/grassi".Anche la clearance renale del lisinopril era diminuita negli anziani, specie in presenza di insufficienza cardiaca congestizia.La distribuzione del lisinopril nei pazienti con insufficienza renale era simile a quella osservata nei pazienti con funzione renale normale, quando la velocit� di filtrazione glomerulare non raggiungeva valori �30 ml/min; in tal caso aumentavano i livelli del lisinopril, sia di picco e non, e aumentava il tempo per raggiungere le concentrazioni massime e, talvolta, si prolungava il periodo per raggiungere lo stato stazionario.
Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa scarsamente la barriera ematoencefalica.
Dosi multiple di lisinopril nei ratti non determinano fenomeni di accumulo in alcun tessuto.
� presente radioattivit� nel latte dei ratti cui viene somministrato lisinopril marcato con 14 C.Si � ritrovata radioattivit� nella placenta, dopo somministrazione di farmaco marcato a femmine di ratto gravide, ma non nei feti.
Idroclorotiazide Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si � osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6-14,8 ore.
L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma � rapidamente eliminato per via renale.
Almeno il 61% della dose orale � eliminato immodificato entro 24 ore.
L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.Lisinopril/Idroclorotiazide Dosi multiple concomitanti di lisinopril e idroclorotiazide hanno un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilit� di questi farmaci.
L'associazione precostituita � bioequivalente ai due farmaci somministrati contemporaneamente.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Lisinopril La sicurezza del lisinopril � stata studiata esaurientemente negli animali da laboratorio.
La DL50 orale di lisinopril era superiore a 20 g/kg in topi e ratti.
Sembra che la tossicit� del lisinopril in ratti e cani sia correlata principalmente ad una esasperazione degli effetti farmacologici.
C'era un ampio divario fra la dose terapeutica per l'uomo e le dosi tossiche per gli animali.
Il rapporto della dose non tossica per i cani (5 mg/kg/die) rispetto a quella raccomandata per l'uomo di 40 mg/die era in questa specie sensibile, 6 volte maggiore.
Nell'uomo, con una dose di 40 mg/die, si raggiungeva una concentrazione plasmatica massima di 468 ng/ml, notevolmente inferiore agli 11.370 ng/ml del livello plasmatico determinato da una dose nefrotossica nei cani.
I principali segni di tossicit� nei cani erano correlati alle alterazioni della funzione renale (concentrazioni elevate di azotemia e creatininemia), talvolta associate a degenerazione dei tubuli renali.
Quest'ultima non � stata osservata nei ratti, anche se sono stati rilevati aumenti dell'azotemia.Queste modificazioni della funzione renale rappresentano probabilmente variazioni prerenali dell'azotemia farmaco-indotta correlata all'attivit� farmacologica del lisinopril.
Un apporto salino supplementare migliora o previene la tossicit� del lisinopril nei ratti cos� come nei cani, ad ulteriore sostegno della ipotesi di una tossicit� basata sul meccanismo di azione.- Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilit� Non sono stati evidenziati effetti oncogenici quando lisinopril � stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 110 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Lisinopril � stato anche somministrato per 92 settimane a topi (maschi e femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 170 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) e non ha mostrato alcun segno di carcinogenicit�.
Lisinopril non ha mostrato propriet� mutagene nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica.
� risultato negativo in un'analisi di mutazione precoce che utilizza cellule di polmone di criceto cinese.
Lisinopril non ha prodotto rotture del filamento singolo del DNA in un'analisi in vitro di eluizione alcalina in epatociti di ratto.
Il lisinopril non ha prodotto, inoltre, aumento delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo.
Non si sono verificati effetti avversi sulla capacit� riproduttiva in maschi e femmine di ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die.
- Teratogenesi Lisinopril non si � dimostrato teratogeno nel topo trattato con dosi fino a 1000 mg/kg/die (1250 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) dal 6� al 15� giorno di gestazione.
Non si � verificato un aumento di riassorbimento fetale con dosi inferiori a 100 mg/kg; a dosi di 1000 mg/kg ci� � stato prevenuto da un apporto supplementare di sale.
Non si � verificata fetotossicit� o teratogenicit� in ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die (375 volte la dose massima raccomandata) dal 6� al 17� giorno di gestazione.In ratti che avevano ricevuto lisinopril dal 15� giorno di gestazione fino ad oltre il 21� giorno post-partum, si � verificato un aumento dell'incidenza delle morti dei nati fra il 2� e il 7� giorno post-partum.
Inoltre il 21� giorno post-partum il peso medio corporeo dei nati risult� inferiore.
Con un apporto supplementare di sale alla madre non si � verificato n� l'aumento delle morti n� una diminuzione ponderale nei nati.
Nei conigli, lisinopril non ha mostrato teratogenicit� quando somministrato durante l'intero periodo organogenetico a dosaggi fino a 1 mg/kg/die in presenza di un apporto supplementare di sale.
Quest'ultimo � stato usato per eliminare gli effetti tossici nella madre e consentire una valutazione del potenziale teratogeno al pi� alto livello di dosaggio possibile.
Si � osservato che il coniglio � estremamente sensibile agli inibitori dell'enzima di conversione (captopril ed enalapril) mostrando effetti materno e feto-tossici a livelli di dosaggio uguali o inferiori a quelli terapeutici raccomandati per l'uomo.
Nei conigli la fetotossicit� si � verificata con un aumento di incidenza di riassorbimento fetale a dosi di 1 mg/kg/die di lisinopril e con un aumento di incidenza di ossificazione incompleta alla pi� bassa dose testata (0.1 mg/kg/die).
Una singola dose di 15 mg/kg/die di lisinopril somministrata per via endovenosa a femmine gravide di coniglio durante il 16�, 21� e 26� giorno di gestazione provoc� dall'88 al 100% di morti fetali.Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica � stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicit� relativamente bassa.
In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi � stata maggiore di 10 g/kg in sospensione per os.
I cani tollerarono almeno 2 g/kg per os senza segni di tossicit�.L'idroclorotiazide � stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo.
Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.
La prole cresciuta fino allo svezzamento o alla maturit� non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.
- Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilit� L'idroclorotiazide � attualmente in studio nell'US Carcinogenesis Testing Program.
L'idroclorotiazide non ha mostrato propriet� mutagene in vitro, nel test mutageno microbico di Ames a concentrazioni massime di 5 mg/piastra utilizzando ceppi TA98 e TA100.
Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno mostrato attivit� mutagena nel test di Ames.
� stata misurata sull'Aspergillus nidulans la capacit� di alcuni farmaci di indurre la non-disgiunzione e il crossing-over.Un elevato numero di farmaci, tra cui l'idroclorotiazide hanno indotto la non-disgiunzione.
- Teratogenesi Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg/die (50 volte la dose massima per l'uomo) non hanno mostrato alcuna evidenza di anormalit� esterne del feto dovute all'idroclorotiazide.
L'idroclorotiazide somministrato in uno studio di due generazioni in ratti a dosi di 4-5-6 mg/kg/die (circa 1-2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) non ha alterato la fertilit� o prodotto anormalit� della prole alla nascita.Lisinopril/Idroclorotiazide La somministrazione di lisinopril con idroclorotiazide determina risposte tossiche a dosi pi� basse rispetto a quelle osservate con ciascun composto somministrato da solo.
Dato che la tossicit� di ciascun componente � dovuta alla sua attivit� terapeutica (ipotensione) e dato che si verifica un incremento della attivit� farmacologica del lisinopril quando somministrato in associazione a diuretici (idroclorotiazide), l'incremento della tossicit� con i due farmaci era stato previsto.
Bench� a dosi elevate sia stato osservato un potenziamento della tossicit� secondario al potenziamento dell'effetto farmacologico, non c'� motivo di prevedere nell'uomo una risposta tossica a dosi terapeutiche di entrambi i farmaci.
La sicurezza del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati in associazione a dosaggi terapeutici � stata dimostrata negli studi clinici.
Lisinopril in associazione all'idroclorotiazide non ha mostrato propriet� mutagene in un test mutageno microbico che utilizzava Salmonella typhimurium (test di Ames) o Escherichia coli con o senza attivazione o in un test di mutazione che utilizzava cellule polmonari di criceto cinese.
Lisinopril-idroclorotiazide non produsse rotture della monoelica del DNA nel liquido di eluizione alcalina nel test in vitro con epatociti di ratto.
Inoltre, non ha prodotto aumenti di aberrazione cromosomica nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o nello studio in vivo del midollo osseo del topo.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo, calcio fosfato bibasico, ferro ossido giallo, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non note.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro: 30 mesi.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono contenute in blister in PVC e alluminio.14 compresse 20/12,5 mg �

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non � richiesta alcuna istruzione speciale.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MEDIOLANUM FARMACEUTICI S.p.A.Via San Giuseppe Cottolengo, 15 - MilanoSu licenza: Merck Sharp & Dohme

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
027553015�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prima autorizzazione: 31 ottobre 1994.Rinnovo: ottobre 1999.�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non soggetta.�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Dicembre 1994

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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