MabCampath
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

MabCampath 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml del prodotto contiene 10 mg di alemtuzumab Ciascuna fiala contiene 30 mg di alemtuzumab. L�alemtuzumab � un anticorpo monoclonale umanizzato anti IgG1 kappa ottenuto con tecniche di ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) di 21.28 kD della superficie cellulare del linfocita.
L�anticorpo viene prodotto in una sospensione di cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese) in un terreno di coltura. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione.
Concentrato da incolore a leggermente giallo

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

MabCampath � indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-LLC) per i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non � appropriata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 MabCampath deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell�uso della terapia oncologica.La soluzione di MabCampath deve essere preparata secondo le istruzioni fornite nel paragrafo 6-6- Tutte le dosi devono essere somministrate mediante infusione endovenosa in circa 2 ore.Si consiglia di pretrattare i pazienti con steroidi orali o per endovena, un antistaminico e un analgesico appropriati, 30 � 60 minuti prima di ciascuna infusione di MabCampath durante l�aumento graduale della dose e successivamente secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4-4).Antibiotici e farmaci antivirali devono essere somministrati abitualmente a tutti i pazienti nel corso della terapia e dopo la terapia (vedere paragrafo 4-4).Durante la prima settimana di trattamento, MabCampath deve essere somministrato in dosi crescenti:3 mg il 1� giorno, 10 mg il 2� giorno e 30 mg il 3� giorno, presumendo che ciascuna dose sia ben tollerata.
Successivamente la dose giornaliera consigliata � di 30 mg, somministrati 3 volte alla settimana a giorni alterni fino a un massimo di 12 settimane. Nella maggior parte dei pazienti, l�incremento graduale della dose a 30 mg pu� essere effettuato in 3-7 giorni.
Se per� insorgono reazioni avverse acute da moderate a gravi a causa del rilascio di citochine (ipotensione, rigidit�, febbre, respiro corto, brividi, eruzioni cutanee e broncospasmo) alla dose di3 mg o di 10 mg, quelle dosi devono essere ripetute giornalmente finch� non siano ben tollerate prima di provare a passare alla dose successiva (vedere paragrafo 4-4).La durata mediana della terapia � stata di 11,7 settimane per i pazienti in trattamento di prima linea e 8,0 settimane per i pazienti trattati precedentemente. Quando un paziente soddisfa tutti i criteri di laboratorio e clinici per una risposta completa, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta e il paziente deve essere controllato regolarmente.
Se un paziente migliora (cio� ottiene una risposta parziale o la patologia rimane stabile)e poi raggiunge un plateau senza ulteriore miglioramento per 4 settimane o pi�, la somministrazione diMabCampath deve essere interrotta e il paziente monitorato.
La terapia deve essere interrotta in caso di progressione di malattia.In caso di grave infezione o grave tossicit� ematologica, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta fino a risoluzione dell�evento.
Si consiglia di interrompere la somministrazione di MabCampath nei pazienti la cui conta piastrinica scende a < 25-000/ml o la cui conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende a < 250/ml.
La somministrazione di MabCampath pu� essere ripresa dopo la risoluzione dell�infezione o della tossicit�.
MabCampath deve essere sospeso permanentemente se insorge anemia autoimmune o trombocitopenia autoimmune.
La seguente tabella delinea le procedure consigliate per la modificazione della dose in caso di tossicit� ematologica durante la terapia: 

Tossicit� ematologica(piastrine < 25-000/ml e/o ANC < 250/ml) Trattamento con MabCampath
Prima insorgenza Dopo la risoluzione, somministrare 30 mg*
Seconda insorgenza Dopo la risoluzione, somministrare 10 mg*
Terza insorgenza Interruzione definitiva
Per  una  diminuzione  dell�ANC  e/o  della conta piastrinica ≤50% del valore basale in pazienti  che  iniziano  la  terapia  con  una ANC          basale            ≤500/�l  e/o        una       conta piastrinica basale ≤25-000/�l Sospendere la terapia con MabCampath.
Quando la ANC e/o la conta piastrinica ritorna(no) al(i) valore(i) basale(i), riprendere la terapia con MabCampath.*

* Se la terapia viene sospesa per oltre 7 giorni, MabCampath deve essere reintrodotto mediante aumento graduale della dose. Dato il meccanismo d�azione di MabCampath, non esistono modificazioni della dose raccomandate in caso di linfopenia grave. Bambini e adolescenti (di meno di 17 anni d�et�): Nessuno studio � stato condotto.
MabCampath non � consigliato per l�uso nella fascia di et� pediatrica. Anziani (di oltre 65 anni d�et�): Si devono seguire le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti.
I pazienti anziani devono essere controllati con attenzione (vedere paragrafo 4-4). Pazienti con insufficienza renale o epatica: Non sono stati condotti studi. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-���Ipersensibilit� ad alemtuzumab, a proteine di origine murina o a uno qualsiasi degli eccipienti; -���nei pazienti che presentano infezioni sistemiche attive; -���nei pazienti affetti da HIV; -���nei pazienti con neoplasie maligne secondarie attive; -���gravidanza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse acute, che possono verificarsi durante l�iniziale incremento graduale della dose, dovute al rilascio di citochine, comprendono ipotensione, brividi/rigidit�, febbre, respiro corto ed eruzioni cutanee.
Ulteriori reazioni includono nausea, orticaria, vomito, affaticamento, dispnea, cefalea, prurito, diarrea e broncospasmo.
La frequenza delle reazioni correlate all�infusione � massima durante la prima settimana di terapia e diminuisce nella seconda o terza settimana di trattamento sia in pazienti trattati con MabCampath come terapia di prima linea sia in pazienti trattati precedentemente. Se questi eventi sono di entit� da moderata a grave, la somministrazione deve poi continuare alla stessa dose prima di ogni incremento, con un�appropriata premedicazione, finch� ciascuna dose non sia ben tollerata.
Se la terapia viene sospesa per oltre 7 giorni, la somministrazione di MabCampath deve essere ripresa con aumento graduale della dose. Nei pazienti trattati con MabCampath si � verificata ipotensione transitoria.
� necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da cardiopatia ischemica, angina e/o in pazienti trattati con farmaci antipertensivi.
In questo gruppo di pazienti sono stati osservati infarto miocardico e arresto cardiaco in associazione con l�infusione di MabCampath. La valutazione e il monitoraggio continuo della funzione cardiaca (es.
ecocardiogramma, frequenza cardiaca e peso corporeo) devono essere considerati nei pazienti precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici. Si raccomanda di pretrattare i pazienti con steroidi orali o per endovena 30-60 minuti prima di ciascuna infusione di MabCampath a ogni successivo aumento di dose e come clinicamente indicato. Gli steroidi possono essere interrotti come opportuno quando � stato raggiunto l�incremento graduale della dose.
Si pu� inoltre somministrare un antistaminico orale, ad es.
50 mg di difenidramina, e un analgesico, ad es.
500 mg di paracetamolo.
Nel caso in cui persistano le reazioni acute all�infusione, il tempo d�infusione pu� essere esteso fino a un massimo di 8 ore dal momento della ricostituzione di MabCampath in soluzione per l�infusione. Una grave deplezione di linfociti � tra gli effetti farmacologici previsti di MabCampath, e pu� essere prolungata.
Le conte dei linfociti T CD4 e CD8 iniziano a salire dall�ottava-dodicesima settimana durante il trattamento e continuano a ristabilirsi per diversi mesi dopo la sospensione della terapia.
Nei pazienti che ricevono MabCampath come terapia di prima linea il tempo mediano per il recupero delle conte dei CD4+ a ≥200 cellule/�l � pari a 6 mesi post-trattamento.
Tuttavia, a 2 mesi post-trattamento la mediana � pari a 183 cellule/�l.
In pazienti riceventi MabCampath trattati precedentemente il tempo mediano per raggiungere un livello di 200 cellule/�l � di 2 mesi dopo l�ultima infusione con MabCampath, ma possono essere necessari 6 mesi o pi� per avvicinarsi ai livelli di pretrattamento. Ci� pu� predisporre i pazienti a infezioni opportunistiche.
Si consiglia vivamente di iniziare la profilassi antinfettiva (ad es., 1 compressa di trimetoprim/sulfametoxazolo due volte al giorno, 3 volte alla settimana, o altra profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) e un efficace agente orale anti-herpes, come famciclovir, 250 mg due volte al giorno) durante la terapia e dopo il completamento della terapia con MabCampath fino a quando la conta di CD4+ si � ristabilita a 200 cellule/�l o a livelli superiori. Dato il potenziale di GVHD (malattia da reazione del trapianto contro l�ospite) nei pazienti affetti da grave linfopenia, i prodotti ematici devono essere irradiati prima dell�uso fino a quando non sia risolta la linfopenia, e particolarmente fino a quando i linfociti T siano adeguatamente ripopolati ad almeno 200 cellule/�l o livelli superiori. La viremia da citomegalovirus (CMV) asintomatica positiva nei test di laboratorio non deve essere necessariamente considerata un�infezione grave che richieda l�interruzione della terapia.
Effettuare una valutazione clinica continua in caso di infezione da CMV sintomatica durante il trattamento con MabCampath e per almeno 2 mesi dopo il completamento del trattamento. Neutropenia transitoria di grado 3� o 4� si verifica molto comunemente entro 4.8 settimane dall�inizio della terapia.
Trombocitopenia transitoria di grado 3� o 4� si verifica molto comunemente durante le prime 2 settimane di terapia e inizia poi a migliorare nella maggior parte dei pazienti.
Per questo motivo � indicato il monitoraggio ematologico dei pazienti.
Se insorge una grave tossicit� ematologica, il trattamento con MabCampath deve essere interrotto fino a risoluzione dell�evento.
Il trattamento con MabCampath pu� essere ripreso dopo la risoluzione della tossicit� ematologica (vedere paragrafo 4.2).
MabCampath deve essere sospeso permanentemente se insorge anemia autoimmune o trombocitopenia autoimmune. La conta ematica totale e la conta piastrinica devono essere effettuate a intervalli regolari durante la terapia con MabCampath e pi� spesso nei pazienti che sviluppano citopenie. Non si consiglia il monitoraggio regolare e sistemico dell�espressione del CD52 come normale pratica clinica.
Se per� si considera la ripetizione del trattamento, pu� essere prudente confermare la presenza dell�espressione del CD52.
I dati disponibili relativi ai pazienti trattati in prima linea con MabCampath non indicano perdita di espressione del CD52 intorno al momento della progressione della malattia o del decesso. I pazienti possono avere reazioni allergiche o d�ipersensibilit� a MabCampath e agli anticorpi monoclonali murini o chimerici. � necessario disporre di prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilit� ed essere pronti a istituire misure di emergenza nell�eventualit� di una reazione durante l�infusione del medicinale (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi su pazienti in trattamento di prima linea e trattati precedentemente non sono state osservate differenze sostanziali nella sicurezza e nell�efficacia in relazione all�et�, tuttavia i database sono di dimensioni limitate. Donne e uomini in et� fertile devono usare misure anticoncezionali opportune durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MabCampath (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Non sono stati condotti studi per esaminare specificatamente l�effetto dell�et� sulla distribuzione e tossicit� di MabCampath.
In generale, i pazienti pi� anziani (oltre i 65 anni d�et�) tollerano la terapia citotossica meno bene dei soggetti giovani.
Poich� la leucemia linfocitica cronica (LLC) si verifica comunemente nella fascia d�et� pi� anziana, tali pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi su pazienti in trattamento di prima linea e trattati precedentemente non sono state osservate differenze sostanziali nella sicurezza e nell�efficacia in relazione all�et�, tuttavia i database sono di dimensioni limitate.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sebbene non siano stati effettuati studi di interazione con MabCampath, non esistono interazioni clinicamente significative conosciute di MabCampath con altri prodotti medicinali.
Poich� MabCampath � una proteina ricombinante umanizzata, non si prevedono interazioni farmaco-farmaco mediate dal P450.
Si consiglia tuttavia di non somministrare MabCampath entro 3 settimane dalla somministrazione di altri agenti chemioterapici. Sebbene non esistano studi specifici, � sconsigliata la somministrazione di vaccini virali vivi per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia con MabCampath.
La capacit� di indurre una risposta umorale primaria o anamnestica a qualsiasi vaccino non � stata studiata.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Sia donne che uomini in et� fertile devono usare misure anticoncezionali opportune durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MabCampath. Gravidanza: MabCampath � controindicato durante la gravidanza.
Dato che le IgG umane attraversano la barriera placentare, anche MabCampath potrebbe potenzialmente attraversarla e causare la deplezione dei linfociti B e T del feto.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale.
Non si sa se MabCampath possa provocare danni al feto se somministrato a una donna durante la gravidanza o se possa modificare la capacit� riproduttiva. Allattamento: MabCampath � controindicato durante l�allattamento.
Non si sa se MabCampath venga escreto nel latte materno.
Se si rende necessario il trattamento, l�allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo la terapia con MabCampath.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Si deve tuttavia usare cautela perch� sono state riferite confusione e sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 � possibile che oltre l�80% dei pazienti trattati precedentemente possa avere reazioni avverse; lereazioni riferite pi� comunemente si verificano in genere durante la prima settimana di terapia.
Circa il97% dei pazienti in trattamento di prima linea ha accusato reazioni avverse; le reazioni riferite pi� comunemente nei pazienti in trattamento di prima linea si sono verificate in genere durante la prima settimana di terapia. Le tabelle seguenti riportano le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC).
Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici.Viene utilizzato il termine MedDRA pi� appropriato per descrivere una particolare reazione, i suoi sinonimi e le condizioni affini. Le frequenze sono definite come molto comuni > 1/10, comuni > 1/100 - <1/10, non comuni > 1/1000- <1/100.
Non sono disponibili informazioni per eventi insorti con frequenze inferiori, a causa delle dimensioni della popolazione studiata, n=147 nel caso di pazienti in trattamento di prima linea e n=149 nel caso di pazienti trattati precedentemente. Effetti indesiderati in pazienti in trattamento di prima linea I dati di sicurezza nei pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea sono basati sulle reazioni avverse osservate durante lo studio su 147 pazienti arruolati in uno studio randomizzato e controllatosu MabCampath come agente in monoterapia somministrato per via endovenosa tre volte a settimana a una dose di 30 mg per un massimo di 12 settimane, incluso un periodo di aumento graduale della dose.
Nell�ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento o entro 30 giorni dopo la conclusione del trattamento con MabCampath sono presentati in ordine di gravit� decrescente.  Classificazione per sistemi e organi MedDRA Infezioni ed infestazioni
 Molto comuni Viremia da citomegalovirus Infezione da citomegalovirus
 Comuni  Non comuni Polmonite           Sepsi Bronchite            Batteriemia da stafilococco Faringite Tubercolosi Candidiasi orale   Broncopolmonite Herpes oftalmico Infezione da streptococco beta emolitico  

Classificazione per sistemi e organi MedDRA   Molto comuni Comuni Non comuni
Infezioni ed infestazioni Viremia da citomegalovirus Polmonite Sepsi
  Infezione da citomegalovirus Bronchite Batteriemia da stafilococco
    Faringite Tubercolosi
    Candidiasi orale Broncopolmonite
      Herpes oftalmico
      Infezione da streptococco beta emolitico


 

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni
      Candidiasi
    Candidiasi genitale
    Infezione delle vie urinarie
    Cistite
    Tinea corporis
    Nasofaringite
  Rinite
Patologie del sistemaemolinfopoietico   Neutropeniafebbrile Agranulocitosi
  Neutropenia Linfopenia
  Leucopenia Linfoadenopatia
  Trombocitopenia Epistassi
  Anemia  
Disturbi del sistemaimmunitario     Reazione anafilattica
    Ipersensibilit�
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione   Calo ponderale Sindrome da lisi tumorale
  Iperglicemia
  Calo delle proteine totali
  Anoressia
Disturbi psichiatrici   Ansia  
Patologie del sistemanervoso   Sincope Vertigini
Capogiri  
Tremore  
Parestesia  
Ipoestesia  
Cefalea  
Patologie dell�occhio     Congiuntivite
Patologie cardiache   Cianosi Arresto cardiaco
Bradicardia Infarto miocardico
Tachicardia Angina pectoris
    Tachicardiasinusale Fibrillazione atriale
      Aritmia sopraventricolare
      Bradicardia sinusale
      Extrasistolisopraventricolari
Patologie vascolari Ipotensione Ipertensione Ipotensione ortostatica
  Vampate di calore
  Vampate
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche   Broncospasmo Ipossia
Dispnea Effusione pleurica
  Disfonia
  Rinorrea
Patologiegastrointestinali Nausea Vomito Ileo
  Dolore addominale Fastidio a livello orale
    Fastidio allo stomaco
    Diarrea
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo Orticaria Dermatite allergica Rash pruritico
Rash Prurito Rash maculare
  Iperidrosi Rash erimatoso

 

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni
    Eritema Dermatite
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo   Mialgia Dolore osseo
Doloremuscoloscheletrico Artralgia
Mal di schiena Dolore toracicomuscoloscheletrico
  Spasmi muscolari
Patologie renali eurinarie     Riduzione del flussourinario
Disuria
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Febbre Affaticamento Infiammazione dellamucosa
Brividi Astenia Eritema al sito di infusione
    Edema localizzato
    Edema al sito di infusione
    Malessere


  Effetti indesiderati nei pazienti trattati precedentemente II dati di sicurezza nei pazienti con B-CLL trattati precedentemente sono basati su 149 pazienti arruolati in studi a braccio singolo su MabCampath (Studi 1, 2, e 3).
Gli eventi indicati nella colonna "Non noti" sono stati riferiti durante la sorveglianza post-marketing.
Nell�ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravit� decrescente.  Classificazioneper sistemi e organi MedDRA
 Moltocomuni
 Comuni  Non comuni        Non notiInfezioni ed infestazioni
 Sepsi
 Infezione dacitomegalovirus
 Infezione batterica          Infezioni opportunistiche,riattivazione e comparsa di infezioni latenti.Altre infezioni virali, batteriche, protozoiche e micotiche*PolmoniteHerpes simplex
 Infezione da Pneumocystis jiroveciPolmonite Infezionemicotica
 Infezione viraleDermatitemicoticaLaringiteCandidiasi           RiniteHerpes zoster      OnicomicosiAscessoInfezione delle vie urinarieSinusiteBronchiteInfezione delle vie respiratoriesuperiori 

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni Non noti
    Faringite    
Infezione    
Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)     Patologia tipolinfoma Infezione EBV associataa disordine linfoproliferativo
Patologie delsistema emolinfopoietic o Granulocitopenia Neutropeniafebbrile Aplasia delmidollo osseo Gravi reazioniemorragiche
Trombocitopenia Pancitopenia Coagulazioneintravascolare disseminata  
Anemia Leucopenia Anemia emolitica,Aptoglobina ridotta  
  Linfopenia Depressione delmidollo osseo  
  Porpora Epistassi  
    Sanguinamentogengivale  
    Anormalit� deitest ematologici  
Disturbi delsistema immunitario     Reazioniallergiche Fenomeni autoimmuni *
      Gravi reazionianafilattiche e altre reazioni di ipersensibilit�  
        Test di Coombs conesito positivo
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione Anoressia Iponatremia Ipocaliemia Sindrome da lisitumorale*
Ipocalcemia Aggravamento deldiabete mellito  
Calo ponderale    
Disidratazione    
Sete    
Disturbipsichiatrici   Confusione Depersonalizzazione  
Ansia Turbe dellapersonalit�  
Depressione Pensiero anormale  
Sonnolenza Impotenza  
Insonnia Nervosismo  
Patologie delsistema nervoso Cefalea Vertigini Sincope Emorragia intracranicanei pazienti con trombocitopenia*
Capogiri Andaturaanormale  

 

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni Non noti
    Tremore Distonia  
Parestesia Iperestesia  
Ipoestesia Neuropatia  
Ipercinesia Alterazioni delgusto  
Perdita del gusto    
Patologiedell�occhio   Congiuntivite Endoftalmite  
Patologiedell�orecchio e del labirinto     Sordit�  
Tinnito  
Patologiecardiache   Palpitazioni Arresto cardiaco Scompenso cardiacocongestizio, cardiomiopatia o ridotta frazione di eiezione nei pazienti trattati precedentemente con agenti cardiotossici
Tachicardia Infarto miocardico  
  Fibrillazioneatriale  
      Tachicardiasopraventricolare  
      Aritmia  
      Bradicardia  
      ECG anormale  
Patologievascolari Ipotensione Ipertensione Ischemiaperiferica  
Vasospasmo    
Vampate    
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Ipossia Stridore  
Emottisi Tensione dellagola  
Broncospasmo Infiltrazionepolmonare  
Tosse Versamentopleurico  
  Riduzione deirumori respiratori  
  Alterazionerespiratoria  
Patologiegastrointestinali Vomito Emorragiagastrointestinale Gastroenterite  
Nausea Stomatiteulcerativa Ulcerazione dellalingua  
Diarrea Stomatite Gengivite  
  Doloreaddominale Singhiozzo  
  Dispepsia Eruttazione  
  Stipsi Bocca secca  
  Flatulenza    

 

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni Non noti
Patologieepatobiliari   Funzione epaticaanormale    
Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione bollosa Rashmaculopapuloso  
Orticaria Rash eritematoso Alterazionicutanee  
Rash      
Iperidrosi      
Patologie delsistema muscoloschele- trico e del tessuto connettivo   Artralgia Dolore degli artiinferiori  
Mialgia Ipertonia  
Dolorescheletrico    
Mal di schiena    
Patologie renalie urinarie     Ematuria  
Incontinenzaurinaria  
Riduzione delflusso urinario  
Poliuria  
Alterazione dellafunzionalit� renale  
Patologiesistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Brividi Dolore toracico Edema polmonare Serie reazioni connesseall�infusione* (vedere il testo sotto la tabella)
Febbre Sintomi simil-influenzali Edema periferico  
Affaticamento Mucosite Edemaperiorbitale  
  Edema dellabocca Ulcerazione dellamucosa  
  Edema Livido al sito diinfusione  
  Astenia Dermatite al sitodi infusione  
  Malessere Dolore al sito diinfusione  
  Sensazione dicambio di temperatura    
  Reazione al sitodi infusione    
  Dolore    


 * con esito potenzialmente fatale o fatale  Reazioni legate all�infusione: sono state riferite molto frequentemente (a causa del rilascio delle citochine) reazioni acute legate all�infusione, quali: febbre, brividi, nausea, vomito, ipotensione, affaticamento, eruzioni cutanee, orticaria, dispnea, cefalea, prurito e diarrea.
La maggior parte di queste reazioni sono state di gravit� da lieve a moderata.
Si sono verificate reazioni gravi, inclusi broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da stress respiratorio acuto, arrestorespiratorio, infarto miocardico, aritmia, scompenso cardiaco acuto e arresto cardiaco, in associazione al rilascio delle citochine, con esito fatale in rari casi.
Le reazioni acute legate all�infusione si presentano in genere durante la prima settimana di terapia e diminuiscono successivamente in modo sostanziale.
Le reazioni di grado 3� o 4� grado legate all�infusione non sono comuni dopo la prima settimana di terapia.
In seguito alla somministrazione di MabCampath sono stati riportati casi non comuni di gravi reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilit�, compresi shock anafilattico e angioedema.
Questi sintomi possono essere migliorati o evitati con l�utilizzo della premedicazione e dell�incremento graduale della dose (vedere paragrafo 4-4). Infezioni e infestazioni: tra i pazienti in trattamento di prima linea, durante il periodo di trattamentosono state riportate le seguenti reazioni avverse al farmaco con severit� di grado 3�: eventi correlati a citomegalovirus (viremia/infezione) e polmonite sono stati riferiti comunemente; i seguenti eventisono stati segnalati non comunemente: broncopolmonite, tinea corporis, candidiasi genitale, sepsi, tubercolosi e infezione delle vie urinarie.
Non sono state riportate infezioni o infestazioni correlate al farmaco di grado 4�.
Nei pazienti trattati precedentemente sono state osservate molto frequentemente infezioni di grado 3� o 4�, fra cui polmonite e infezioni sostenute da Herpes simplex.
Si verificano comunemente anche infezioni opportunistiche, fra cui quelle dovute a riattivazione (es.
polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP), citomegalovirus (CMV), polmonite da Aspergillus e herpes zoster).
La mucormicosi rinocerebrale � stata osservata raramente.
Si sono verificate altre infezioni gravi etalvolta fatali, virali (es.
adenovirus, parainfluenza, epatite B, leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)), batteriche (incluse tubercolosi e micobatteriosi atipica, nocardiosi), protozoiche (es.
toxoplasma gondii) e micotiche, incluse quelle dovute a riattivazione di infezioni latenti, durantela sorveglianza dopo l�immissione in commercio.
La terapia profilattica antinfettiva consigliatasembra essere efficace nel ridurre il rischio di infezioni di polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) e di Herpes zoster (vedere paragrafo 4-4). Il prolungato calo dei linfociti T associabile al trattamento con MabCampath pu� accrescere il rischio di riattivazione virale latente del Virus di Epstein Barr (EBV).
In rari casi si � osservata nei pazienti immunocompromessi l�evoluzione dell�infezione/riattivazione di EBV a disordine linfoproliferativo associato all�EBV.Patologie del sistema emolinfopoietico: non sono state osservate reazioni avverse al farmaco quali pancitopenia/ipoplasia midollare nei pazienti in trattamento di prima linea trattati con MabCampath.Nei pazienti trattati precedentemente sono state riportate comunemente gravi reazioni emorragiche.
Si � verificata comunemente pancitopenia di grado 3� o 4� d�intensit�, o di natura grave. Disturbi del sistema immunitario: nessuno dei pazienti in trattamento di prima linea con MabCampath ha sviluppato trombocitopenia autoimmune, n� sono state riferite reazioni avverse quali anemia emolitica autoimmune. Si sono verificati fenomeni autoimmuni non comuni, durante o dopo il trattamento con MabCampath(es.
anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain Barr� e la sua forma cronica, poliradiculoneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante).In rari casi questi effetti possono essere molto gravi o avere esito fatale.Un altro evento comune � rappresentato da esito positivo per il test di Coombs.Disturbi del metabolismo e della nutrizione: si � verificata in rari casi sindrome da lisi tumorale a esito fatale.Patologie del sistema nervoso: si � verificata in rari casi emorragia intracranica fatale nei pazienti con trombocitopenia. Patologie cardiache: Scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia e ridotta frazione di eiezionesono stati riportati non comunemente nei pazienti gi� trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I pazienti hanno ricevuto singole dosi ripetute fino a una dose massima di 240 mg di MabCampath.
La frequenza degli eventi avversi di grado 3� o 4�, come febbre, ipotensione e anemia, potrebbe essere pi� alta in questi pazienti.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di MabCampath.
Il trattamento comprende la sospensione della somministrazione di MabCampath e la terapia di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: anticorpo monoclonale, codice ATC: L01XC. L�alemtuzumab � un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1 kappa ottenuto con tecniche di ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) di 21-28 kD della superficie cellulare del linfocita espresso principalmente sulla superficie di linfociti B e T normali e maligni del sangue periferico.
L�alemtuzumab viene generato tramite l�inserimento, in una molecola di immunoglobulina umana di tipo IgG1, di sei regioni che determinano la complementarit�, provenienti da un anticorpo monoclonale di ratto di tipo IgG2- L�alemtuzumab causa la lisi dei linfociti legandosi al CD52, un antigene non modulato altamente espresso, presente essenzialmente sulla superficie di tutti i linfociti B e T, oltre che dei monociti,timociti e macrofagi.
L�anticorpo media la lisi dei linfociti tramite la fissazione del complemento e la citotossicit� cellulo mediata anticorpo-dipendente.
L�antigene � stato trovato su una piccola percentuale (< 5%) di granulociti, ma non su eritrociti o piastrine.
Non risulta che l�alemtuzumab danneggi le cellule staminali ematopoietiche n� le cellule progenitrici. Pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea La sicurezza e l�efficacia di MabCampath sono state valutate in uno studio di Fase 3, in aperto, randomizzato e comparativo su pazienti in terapia di prima linea (precedentemente non trattati) con B- CLL di stadio Rai I-IV richiedenti trattamento (Studio 4).
MabCampath si � rivelato superiore rispetto al clorambucile, come dimostrato dall�endpoint primario sopravvivenza senza progressione (PFS) (vedere la Figura 1).Figura 1: Sopravvivenza senza progressione nello studio del trattamento di prima linea (per gruppo di trattamento)  Probabilit� stimataHazard ratio: 0,58IC al 95%: 0,43, 0,77 Test dei ranghi logaritmici stratificato: p = 0,0001N. a rischio                Tempo (mesi)Gli obiettivi secondari comprendevano i tassi di risposta completa (CR) e di risposta complessiva (CRo risposta parziale) usando i criteri NCIWG del 1996, la durata della risposta, il tempo al trattamento alternativo e la sicurezza dei due bracci di trattamento.Riepilogo della popolazione dei pazienti in trattamento di prima linea e degli esiti clinici 

  Esame indipendente del tasso e della durata della risposta
  MabCampath n=149 Clorambucile n=148 Valore P
Et� mediana (anni) 59 60 Non pertinente
Malattia di stadio Rai III/IV 33,6% 33,1% Non pertinente
Tasso risposta complessiva 83,2% 55,4% <0,0001*
Risposta completa 24,2% 2,0% <0,0001*
Malattia minima residua (MRD)negativa**** 7,4% 0,0% 0,0008*
Risposta parziale 59,1% 53,4% Non pertinente
Durata della risposta**, CR o PR (mesi)Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) N=12416,2 (11,5, 23,0) N=8212,7 (10,2, 14,3) Non pertinente
Tempo al trattamento alternativo(mesi)Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) 23,3 (20,7, 31,0) 14,7 (12,6, 16,8) 0,0001***

*Test dei chi quadrato di Pearson o test esatto** Durata della risposta migliore***Test dei ranghi logaritmici stratificato per gruppo Rai (stadio I-II vs.
III-IV)****per flusso a 4 colori  Analisi citogenetiche nei pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea: � sempre pi� riconosciuto che il profilo citogenetico della B-CLL rappresenta un�informazione prognostica importante, che pu� predire la risposta ad alcune terapie.
Tra i pazienti in trattamento di prima linea (n="2"82) dello Studio 4 per i quali erano disponibili dati citogenetici basali (FISH), si osservavano aberrazioni cromosomiche nell�82%, mentre nel 18% dei pazienti � stato evidenziato uncariotipo normale.
Le aberrazioni cromosomiche sono state classificate mediante il modello gerarchico di D�hner.
Nei pazienti di prima linea trattati con MabCampath o clorambucile vi erano 21 pazienti con delezione 17p, 54 pazienti con delezione 11q, 34 pazienti con trisomia 12, 51 pazienti con cariotipo normale e 67 pazienti con sola delezione 13q.Il tasso di risposta complessiva (ORR) era superiore in pazienti con qualsiasi delezione 11q (87% vs. 29%; p<0,0001) o sola delezione 13q (91% vs.
62%; p=0,0087) trattati con MabCampath rispetto al clorambucile.
Si � osservata una tendenza a un miglior ORR in pazienti con delezione 17p trattati con MabCampath (64% vs.
20%; p=0,0805).
La remissione completa era anch�essa superiore nei pazienticon sola delezione 13q trattati con MabCampath (27% vs.
0%; p=0,0009).
La sopravvivenza senza progressione (PFS) mediana era superiore nei pazienti con sola delezione 13q trattati con MabCampath (24,4 vs.
13,0 mesi; p=0,0170 stratificato per stadio Rai).
Si � osservata una tendenza verso una migliore PFS in pazienti con delezione 17p, trisomia 12 e cariotipo normale, che non ha raggiunto la significativit� a causa delle ridotte dimensioni del campione. Valutazione del CMV mediante PCR: Nello studio randomizzato e controllato su pazienti in trattamento di prima linea (Studio 4), i pazienti nel braccio di trattamento con MabCampath venivano sottoposti settimanalmente a test perevidenziare la presenza di citomegalovirus (CMV) mediante saggio PCR (polymerase chain reaction), dall�inizio fino al completamento della terapia e ogni 2 settimane per i primi 2 mesi dopo la terapia.
Inquesto studio � stata riferita positivit� nella PCR per CMV asintomatica in 77/147 (52,4%) pazienti trattati con MabCampath; � stata riportata infezione da CMV sintomatica meno comunemente, in23/147 pazienti trattati con MabCampath (16%).
Nel braccio di trattamento con MabCampath 36/77 (46,8%) pazienti con PCR positiva per CMV asintomatica hanno ricevuto terapia antivirale e 47/77(61%) di questi pazienti hanno interrotto la terapia con MabCampath.
La presenza di PCR positiva per CMV asintomatica o di infezione da CMV positiva alla PCR sintomatica durante il trattamento con MabCamapth non ha dimostrato alcun impatto misurabile sulla sopravvivenza senza progressione (PFS). Pazienti con B-CLL trattati precedentemente: La determinazione dell�efficacia di MabCampath � basata sulla risposta complessiva e sui tassi di sopravvivenza.
I dati disponibili forniti da tre studi non controllati sulla leucemia linfocitica cronica dei linfociti B (B-CLL) sono riassunti nella seguente tabella:
 

Parametri di efficacia Studio 1 Studio 2 Studio 3
Numero di pazienti 93 32 24
Gruppo diagnostico Pazienti con B-CLL che hanno ricevuto un agente alchilante e che non hanno risposto al trattamento con la fludarabina Pazienti con B-CLL che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la chemioterapia convenzionale Pazienti con B-CLL (pi� uno con leucemia prolinfocitica - PLL) che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la fludarabina
Et� media (anni) 66 57 62
Caratteristiche della patologia (%) Stadio Rai III/IVSintomi B   7642   7231   7121
Terapie precedenti (%): Agenti alchilanti Fludarabina   100100   10034   92100
Numero di regimi precedenti (range) 3 (2-7) 3 (1-10) 3 (1-8)
Regime posologico iniziale Incremento graduale da 3 a 10 a 30 mg Incremento graduale da 10 a 30 mg Incremento graduale da 10 a 30 mg
Regime posologico finale 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana
Tasso risposta complessivo (%) (95% Intervallo di confidenza) Risposta completaRisposta parziale 33 (23-43)231 21 (8-33)021 29 (11-47)029
Durata mediana di risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) 7(5 - 8) 7(5 � 23) 11(6 - 19)
Tempo mediano alla risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) 2 (1-2) 4 (1-5) 4(2-4)
Sopravvivenza senza progressione(mesi)(95% Intervallo di confidenza)   4 (3-5)   5 (3-7)   7 (3-9)
Sopravvivenza (mesi):(95% Intervallo di confidenza) Tutti i pazientiPazienti responder    16 (12-22)33 (26-NR)    26 (12-44)44 (28-NR)    28 (7-33)36 (19-NR)

 NR = non raggiunto 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica � stata caratterizzata in pazienti con leucemia linfocitica cronica a cellule B (B- CLL) in cui � fallita la terapia precedente con gli analoghi della purina, mai trattati con MabCampath.
MabCampath � stato somministrato in infusione endovenosa di 2 ore, secondo il programma posologico consigliato, partendo da 3 mg e salendo a 30 mg, 3 volte la settimana, fino a un massimo di 12 settimane.
La farmacocinetica di MabCampath ha seguito un modello bicompartimentale e ha evidenziato una cinetica di eliminazione non lineare.
Dopo l�ultima dose di 30 mg, il volume mediano di distribuzione in condizioni di equilibrio dinamico � risultato di 0,15 l/kg (intervallo: 0,1.0,4 l/kg), che indica che la distribuzione era primariamente agli spazi del fluido extracellulare e del plasma. L�eliminazione sistemica � stata ridotta con la somministrazione ripetuta a causa della minore eliminazione mediata dai recettori (ovvero la perdita dei recettori CD52 nella periferia).
Con la somministrazione ripetuta e il conseguente accumulo della concentrazione plasmatica, il tasso di eliminazione � risultato vicino alla cinetica di ordine zero.
Come tale l�emivita � risultata di 8 ore (intervallo: 2.32 ore) dopo la prima dose di 30 mg e di 6 giorni (intervallo: 1.14 giorni) dopo l�ultima dose di 30 mg.
Le concentrazioni in condizioni di equilibrio dinamico sono state raggiunte dopo 6 settimane di somministrazione.
Non sono state osservate differenze apparenti nella farmacocinetica fra maschi e femmine, n� sono stati osservati effetti apparenti dovuti all�et�.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La valutazione preclinica di alemtuzumab negli animali � stata limitata alle scimmie cynomolgus a causa della mancanza di espressione dell�antigene CD52 nelle specie non appartenenti ai primati. In questa specie la linfocitopenia � stato l�effetto pi� comune correlato al trattamento.
Un leggero effetto cumulativo sul livello di deplezione linfocitaria � stato osservato in studi con somministrazione di dose ripetuta rispetto agli studi con somministrazione di singola dose.
La deplezione linfocitaria � risultata rapidamente reversibile dopo la cessazione della somministrazione.
Neutropenia reversibile � stata osservata a seguito di somministrazioni giornaliere per via endovenosa o sottocutanea per 30 giorni, ma non dopo dosi singole o ripetute per 14 giorni.
I risultati istopatologici ottenuti dai campioni di midollo osseo non hanno indotto cambiamenti considerevoli attribuibili al trattamento.
Dosi endovenose singole di 10 e 30 mg/kg hanno prodotto ipotensione da moderata a grave in funzione del trattamento, accompagnata da una leggera tachicardia. � stato osservato un legame di MabCampath tra la sua porzione Fab (frammento antigen binding) e i tessuti linfoidi e i fagociti mononucleati.
Un legame significativo � stato inoltre osservato a livello dell�apparato riproduttivo maschile (epididimo, sperma, vescicola seminale) e a livello della pelle. Non sono emerse altre informazioni di rilevanza clinica nei suddetti studi di tossicit�. Nessuno studio a breve o lungo termine � stato condotto con MabCampath per valutare il potenziale carcinogeno e mutageno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio edetato Polisorbato 80 Soluzione di sodio cloruro con tampone fosfato composta da: Potassio cloruro Potassio fosfato monobasico Sodio cloruro Sodio fosfato dibasico Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Non esistono incompatibilit� conosciute con altri prodotti medicinali.
Tuttavia, non devono essere aggiunti altri prodotti medicinali all�infusione di MabCampath n� infonderli in simultanea attraverso la stessa via endovenosa.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni. Soluzione ricostituita: MabCampath non contiene conservanti antimicrobici.
MabCampath deve essere usato entro 8 ore dopo la diluizione.
Le soluzioni possono essere conservate a 15�C-30�C o refrigerate.
Questo pu� essere accettato soltanto se la preparazione della soluzione avviene in condizioni strettamente asettiche e la soluzione � protetta dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C - 8�C).
Non congelare. Proteggere dalla luce.
Per proteggere il prodotto dalla luce, conservarlo nella confezione originaria.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

3 ml di concentrato in una fiala da 5 ml (vetro chiaro tipo I).
Dimensioni della confezione: scatola con 3 fiale.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il contenuto della fiala deve essere controllato prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazione del colore.
Se sono presenti particelle o il concentrato � colorato, la fiala non deve essere usato. MabCampath non contiene conservanti antimicrobici; si consiglia quindi di preparare MabCampath utilizzando tecniche asettiche e di somministrare la soluzione diluita per l�infusione entro 8 ore dalla preparazione.
La quantit� richiesta del contenuto della fiala deve essere aggiunta, per mezzo di un filtro sterile da 5 μm a struttura non fibrosa a basso adsorbimento di proteine, a 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 5%.
La sacca deve essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione. Altri prodotti medicinali non dovrebbero essere aggiunti alla soluzione per l�infusione di MabCampath n� infusi simultaneamente attraverso la stessa via endovenosa. Le donne incinte o che cercano di diventarlo non devono manipolare MabCampath. Le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento devono essere osservate.
Qualsiasi dispersione o materiale di scarto deve essere smaltito tramite incenerimento. Usare cautela nella manipolazione e preparazione della soluzione di MabCampath.
�consigliato l�uso di guanti di lattice e di occhiali di sicurezza per evitare l�esposizione in caso di rottura della fiala o di altra dispersione accidentale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411 DD Naaden Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/193/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 06/07/2001 Data dell�ultimo rinnovo: 28/07/2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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