Litak
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

LITAK 2 mg/ml soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 ml di soluzione contiene 2 mg di cladribina (2.CdA).
Ogni flaconcino di LITAK contiene 10 mg di cladribina in 5 ml di soluzione iniettabile. Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.
Soluzione limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

LITAK è indicato nel trattamento della leucemia a cellule capellute

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con LITAK deve essere iniziata da un medico specializzato con esperienza in trattamento chemioterapico dei tumori. LITAK è fornito come soluzione iniettabile pronta per l’uso.
La dose raccomandata va prelevata direttamente con una siringa ed iniettata senza essere diluita.
Prima della somministrazione portare LITAK a temperatura ambiente. Il trattamento raccomandato per la leucemia a cellule capellute prevede un singolo ciclo di somministrazione in bolo di LITAK per via sottocutanea al dosaggio di 0,14 mg/kg di peso corporeo al giorno per 5 giorni consecutivi. Si sconsiglia il superamento della dose indicata (vedere il paragrafo 4.9 “Sovradosaggio”). L’esperienza tra i pazienti con età superiore ai 75 anni è limitata.
I pazienti anziani devono essere trattati mediante controlli individuali ed un attento monitoraggio dei parametri emocitometrici e della funzionalità renale ed epatica.
La valutazione del rischio va fatta caso per caso. Non esistono dati sull’uso di LITAK tra pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.
LITAK è controindicato in pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale (clearance creatinina ≤ 50 ml/min) o affetti da moderata a grave insufficienza epatica (Child-Pugh score ≥ 4) (vedere i paragrafi 4.3 “Controindicazioni”, 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”). Uso pediatrico LITAK è controindicato per pazienti di età inferiore ai 16 anni.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Durante la gravidanza e l’allattamento.
In pazienti con età inferiore ai 16 anni.. In pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale (clearance creatinina ≤ 50 ml/min) o da moderata a grave insufficienza epatica (Child-Pugh score ≥ 4) (vedere anche Sezione 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”). Uso concomitante di altri medicinali mielosoppressivi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La cladribina è una sostanza antineoplastica e immunosoppressiva in grado di indurre notevoli reazioni tossiche quali mielo- e immunosoppressione, linfocitopenia persistente e infezioni opportunistiche.
Monitorare attentamente i pazienti in terapia con cladribina per evidenziare l’eventuale insorgere di tossicità ematologica e non ematologica. Si consiglia particolare cautela ed accurata valutazione del rapporto rischi/benefici in caso di somministrazione di cladribina a pazienti esposti a un rischio più elevato di infezione, affetti da insufficienza midollare conclamata o da infiltrazioni tumorali del midollo, da insufficienza renale o epatica, manifesta o sospetta, oppure sottoposti a pretrattamenti immunosoppressivi.
Prima di avviare la terapia con cladribina i pazienti affetti da infezioni attive vanno sottoposti al relativo trattamento.
Sebbene una profilassi antinfettiva sia generalmente sconsigliata, essa può risultare benefica in pazienti immunocompromessi prima del trattamento con cladribina o a pazienti con una agranulocitosi preesistente. In caso di comparsa di tossicità grave, il medico deve considerare di ritardare o sospendere la terapia con il medicinale fino alla risoluzione delle complicazioni gravi.
In caso di infezioni iniziare il trattamento antibiotico del caso. Si raccomanda che i pazienti sottoposti a cladribina ricevano gli emoconcentrati previamente irradiati al fine di prevenire la graft-versus-host disease (Ta-GVHD) collegata alla trasfusione. Tumori secondari Come per altri analoghi dei nucleotidi, il trattamento con cladribina è associato con la mielosoppressione e l’immunosoppressione grave e prolungata.
Il trattamento con questi agenti è associato alla comparsa di tumori secondari che insorgono frequentemente in pazienti affetti da leucemia a cellule capellute.
La loro frequenza varia ampiamente dal 2% al 21%.
Il rischio massimo è 2 anni dopo la diagnosi con una mediana compresa tra 40 e 66 mesi.
Le frequenze cumulative dei tumori secondari sono 5%, 10.12% e 13.14% rispettivamente dopo 5, 10 e 15 anni dalla diagnosi di leucemia a cellule capellute.
Dopo trattamento con cladribina l’incidenza dei tumori secondari varia dallo 0% al 9,5% dopo un periodo di osservazione mediano che va da 2,8 a 8,5 anni.
La frequenza di tumori secondari in presenza di trattamento con LITAK è stata del 3,4% in tutti i 232 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute nell’arco di un periodo di 10 anni.
L’incidenza massima di tumore secondario con LITAK è stata di 6,5% dopo un periodo di osservazione mediano di 8,4 anni.
È essenziale monitorare regolarmente i pazienti sottoposti a trattamento con cladribina. Ematologia La mielosoppressione raggiunge il suo apice nel primo mese successivo al termine del trattamento e può imporre il ricorso a trasfusioni di concentrati eritrocitari o piastrinici.
Il rischio di un ulteriore peggioramento della funzionalità del midollo osseo suggerisce la massima cautela nel trattamento dei pazienti che presentano sintomi di depressione dell’attività midollare.
Valutare con attenzione il rapporto rischi/benefici nei pazienti che evidenziano – o per i quali si sospetta – la presenza di un’infezione attiva.
I pazienti affetti da infiltrazioni midollari correlate alla patologia o già sottoposti a trattamenti immunosoppressivi sono esposti a un maggiore rischio di mielotossicità grave nonché di immunosoppressione persistente e richiedono una riduzione del dosaggio nonché un regolare monitoraggio.
La pancitopenia è di norma reversibile, mentre la gravità dell’aplasia midollare risulta dose-dipendente.
Durante la terapia con cladribina e nei 6 mesi successivi, è prevista un’aumentata incidenza delle infezioni opportunistiche.
Pertanto, durante e dopo la terapia (per un periodo di 2.4 mesi) è essenziale monitorare con cura e regolarità il quadro emocromocitometrico su sangue periferico per evidenziare potenziali reazioni avverse e rispettive complicazioni (anemia, neutropenia, trombocitopenia, infezioni, emolisi ed emorragie) nonché per seguire la normalizzazione dei valori ematici.
Si osserva di frequente la comparsa di febbre di origine sconosciuta tra i pazienti sottoposti al trattamento della leucemia a cellule capellute che si manifesta prevalentemente durante le prime 4 settimane di terapia.
Ricercare le cause delle manifestazioni febbrili mediante opportuni esami di laboratorio e radiologici.
Meno di un terzo delle manifestazioni febbrili è associato ad infezione documentata.
In caso di febbre conseguente ad infezione o agranulocitosi è indicato un trattamento antibiotico. Funzione renale ed epatica Non sono disponibili dati sull’uso di LITAK nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.
L’esperienza clinica è molto limitata a riguardo e la sicurezza di LITAK in questi pazienti non è ben dimostrata (vedere Sezione 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”). Il trattamento deve procedere con estrema cautela nei pazienti anziani e con nefro- o epatopatie sospette o conclamate.
Per tutti i pazienti in terapia con LITAK i controlli periodici della funzione renale ed epatica sono clinicamente indicati. Prevenzione della sindrome da lisi tumorale In presenza di grande massa tumoraei, 24 ore prima dell’inizio del trattamento chemioterapico, si deve sottoporre il paziente ad una terapia profilattica con allopurinolo, per controllare il livello dell’acido urico, e ad un’idratazione adeguata o aumentata.Il dosaggio orale quotidiano consigliato è di 100 mg di allopurinolo per 2 settimane.
Nel caso di un incremento della uricemia oltre il valore normale, è possibile aumentare la dose di allopurinolo a 300 mg al giorno. Compromissione della fertilità Gli uomini sottoposti a trattamento con cladribina devono adottare efficaci misure di contraccezione fino a 6 mesi dopo la cura e farsi consigliare per la crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibile sterilità dovuta alla terapia con cladribina (vedere Sezione 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

A causa del potenziale aumento della tossicità ematologia e della soppressione della attività midollare, la cladribina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali mielosoppressivi.
Non sono state osservate reazioni crociate con altri agenti antineoplastici in vitro (quali doxorubicina, vincristina, citarabina, ciclofosfamide) e in vivo.
Tuttavia, uno studio in vitro ha rivelato resistenza crociata tra cladribina e mostarda azotata (mecloretamina); per la citarabina un autore ha descritto una reazione crociata in vivo senza perdita di attività.
A causa del metabolismo intracellulare simile può verificarsi resistenza crociata con altri analoghi dei nucleotidi come fludarabina o 2.
desossicoformicina.
Si sconsiglia pertanto la somministrazione simultanea di analoghi dei nucleotidi con cladribina.
È stato dimostrato un aumento del rischio di infezioni gravi in presenza di uso combinato di corticosteroidi e cladribina.
Pertanto non si devono somministrare contemporaneamente. A causa di una probabile insorgenza di interazioni con farmaci sottoposti a fosforilazione intracellulare, (come agenti antivirali o con inibitori di assorbimento di adenosina) si sconsiglia il loro uso contemporaneamente alla cladribina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Somministrata durante la gravidanza la cladribina produce gravi difetti congeniti.
Studi condotti in vivo su modelli animali e in vitro su linee cellulari umane hanno dimostrato che la cladribina ha effetti teratogeni e mutageni.
La cladribina è controindicata durante la gravidanza.
Durante il trattamento con cladribina, le donne in età fertile devono utilizzare un efficace sistema di contraccezione.
Qualora la gravidanza iniziasse durante il trattamento la donna deve essere informata dei possibili rischi per il feto. Non è noto se la cladribina venga escreta con il latte materno.
Alla luce delle potenziali reazioni avverse nei neonati la cladribina è controindicata durante l’allattamento.
L’allattamento è pertanto sconsigliato durante o dopo il trattamento con cladribina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La cladribina può compromettere seriamente le prestazioni dei pazienti.
In caso di sonnolenza o capogiri astenersi dal guidare e dall’usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Nel  corso  dei  tre  principali studi  clinici  con LITAK  effettuati su  279  pazienti  in terapia  per diverse patologie  (D)  e  in  62  soggetti  affetti  da  leucemia  a  cellule  capellute  (LCC)  sono  state  evidenziate reazioni  avverse  molto  comuni,  quali:  la  mielosoppressione,  in  particolare  la  neutropenia  grave,  nel41% (D, 113/279) e nel 98% (LCC, 61/62); la trombocitopenia grave nel 21% (D, 58/279) e nel 50% (LCC,   31/62);       anemia         grave nel     14%   (D,     21/150)       e        nel     55%   (LCC,         34/62); immunosoppressione/linfopenia  grave  nel  63%  (D,  176/279)  e  nel  95%  (LCC,  59/62);  infezioni  nel39% (D, 110/279) e nel 58% (LCC, 36/62); febbre fino al 64%. Mediamente, in seguito al trattamento con cladribina, si osserva la comparsa di febbre con emocoltura negativa nel 10-40% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute, evento raro invece nei soggetti colpiti   da   altri   disordini   neoplastici.   La   comparsa   di   eruzioni   cutanee   (2  -   31%)   è   segnalata principalmente tra i pazienti sottoposti a concomitanti trattamenti con farmaci notoriamente in gradodi  produrre  tale  disturbo  (antibiotici  e/o  allopurinolo).  Durante  la  terapia  con  cladribina  sono  stati segnalati eventi avversi a livello gastrointestinale quali nausea (5 - 28%), vomito (1 - 13%) e diarrea (3-  12%),  oltre  ad  affaticamento  (2  -  48%),  cefalea  (1  -  23%)  e  riduzione  dell’appetito  (1  -  22%).  Èimprobabile  che  LITAK  provochi  alopecia;  lieve  e  transitoria  alopecia  per  alcuni  giorni  è  stata osservata in  4/523 pazienti durante il trattamento con LITAK,  ma non si è  riusciti  a dimostrare  una chiara associazione alla cladribina.La tabella seguente illustra le reazioni avverse segnalate fornendo alcune informazioni sulle rispettive frequenze.  Le  frequenze  vengono  definite  come  segue:  Molto  comuni  (> 1/10),  comuni  (> 1/100,< 1/10),  non  comuni  (> 1/1,000,  < 1/100),  rare  (> 1/10,000,  < 1/1,000),  molto  rare  (< 1/10,000)comprese segnalazioni isolate. Per la gravità, consultare il testo sottostante la tabella. 

Infezioni e infestazioni Molto comuni: infezioni * (per es.
polmoniti * e setticemia *)
Neoplasie benigne, maligne eimprecisate Comuni: tumori secondari
Disturbi vascolari Molto comuni: pancitopenia/mielosoppressione *, porporaComuni: petecchie, emorragie *
Disturbi del sistema immunitario Molto comuni: immunosoppressione *Non comuni: anemia emolitica *Molto rari: graft-versus-host disease *, sindrome da lisi tumorale*
Disturbi metabolici enutrizionali Molto comuni: riduzione dell’appetito
Disturbi del sistema nervoso Molto comuni: cefalee, capogiriComuni: insonnia, ansiaNon comuni: sonnolenza, parestesia, debolezza, letargia, polineuropatia, confusione, atassiaMolto rari: depressione, crisi epilettiche
Disturbi oculari Non comuni: congiuntivitiMolto rari: blefariti
Disturbi cardiaci Comuni: tachicardia, murmure cardiaco, ipotensione, epistassi,ischemia miocardica *
Disturbi respiratori, toracici emediastinici Molto comuni: suoni respiratori e toracici anomali, tosseComuni: respiro corto, infiltrati polmonari interstiziali a prevalente eziologia infettiva, mucositeNon comuni: faringitiMolto rari: embolie polmonari
Disturbi gastrointestinali Molto comuni: nausea, vomito, costipazione, diarreaComuni: dolori gastrointestinali, flatulenza
Disturbi epato-biliari Comuni: aumento reversibile e in prevalenza lieve dei livelli dibilirubina e transaminasiMolto rari: colecistiti
Disturbi cutanei e sottocutanei Molto comuni: eruzione cutanea, esantema localizzato, diaforesiComuni: prurito, dolore cutaneo, eritema, orticariaNon comuni: flebiti
Disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Comuni: mialgia, artralgia, artriti, dolore osseo
Disturbi generali e al sito disomministrazione Molto comuni: reazioni al sito di iniezione, febbre, affaticamento,brividi, asteniaComuni: edema, malessere, doloreNon comuni: cachessiaMolto rari: amiloidosi

* vedere qui di seguito la sezione descrittiva. La maggior parte delle reazioni avverse non ematologiche risulta di intensità da lieve a moderata.
Nonè di solito necessario il trattamento della nausea con antiemetici.
Le reazioni avverse relative al tessuto cutaneo  e  sottocutaneo  risultano  prevalentemente  di  intensità  lieve  o  moderata  e  transitoria  e  si risolvono nell’arco di 30 giorni. I bassi valori ematologici evidenziati nei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in fase attiva –in particolare il numero ridotto di neutrofili– determinano in oltre il 90% dei casi l’insorgere di gravi e transitorie  neutropenie  (< 1-0 x 109/l).  L’impiego  di  fattori  di  crescita  ematopoetici  non  promuove l’aumento  dei  neutrofili  né  la  diminuzione  degli  episodi  febbrili.  Il  20–30%  dei  pazienti  in  terapia evidenzia gravi trombocitopenie (< 50 x 109/l).
È plausibile l’insorgere di linfocitopenia della durata di diversi  mesi  nonché  di  un’immunosoppressione  associata  all’aumento  del  rischio  di  infezioni.  Ilripristino  dei  livelli  dei  linfociti  T  citotossici  e  delle  cellule natural  killer  richiede  dai  3  ai  12  mesi circa, mentre la completa rigenerazione dei linfociti T helper e B necessita di non meno di 2 anni. La  cladribina  induce  una  grave  e  prolungata  diminuzione  dei  livelli  di  linfociti  T  CD4+  e  CD8+ (immunosoppressione) le cui conseguenze a lungo termine sono a tutt’oggi sconosciute. Occasionalmente  vengono  segnalate  gravi  linfocitopenie  persistenti  che  però  potrebbero  non  essere associate alle complicazioni tardive di tipo infettivo.
Le complicazioni gravi più frequenti – e a volte letali  –  sono  rappresentate  dalle  infezioni  opportunistiche  (quali  quelle  prodotte  da  Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomegalovirus e micobatteri atipici).
Il40%  dei  pazienti  in  terapia  con  LITAK  al  dosaggio  di  0,7 mg/kg  di  peso  corporeo  per  ciclo  di trattamento ha contratto delle infezioni risultate mediamente più gravi di quelle riscontrate nel 27% dei pazienti in terapia con un dosaggio più basso (0,5 mg/kg di peso corporeo per ciclo di trattamento).
Il43%  dei  pazienti  affetti  da  leucemia  a  cellule  capellute  in  terapia  con  un  dosaggio  standard  ha evidenziato  complicazioni  di  tipo  infettivo,  risultate  gravi  in  un  terzo  dei  casi  (p.es.  setticemia, polmonite).  Almeno  10  casi  noti  di  anemia  emolitica  autoimmune  acuta  sono  stati  tutti  trattati  con successo mediante corticosteroidi. Raramente  si  segnalano  eventi  avversi  gravi  quali  ileo,  insufficienza  epatica  grave,  insufficienza renale,   insufficienza   cardiaca,   fibrillazione   atriale,   scompenso   cardiaco,   apoplessia,   disturbi neurologici dell’eloquio e della deglutizione, sindrome da lisi tumorale associata a insufficienza renale acuta,  graft-versus-host  disease  conseguente  a  trasfusione,  sindromi  di  Stevens-Johnson  /  Lyell (necrosi  epidermica  di  origine  tossica),  anemia  emolitica  e  ipereosinofilia  (associata  ad  eruzione epidermica eritematosa, prurito ed edema del viso). La  maggioranza  dei  decessi  imputabili  al  medicinale  è  dovuta  a  complicazioni  infettive.  Altri  rari eventi con esito fatale associati al trattamento chemioterapico con LITAK sono risultati la comparsa di tumori  secondari,  di  accidenti  cerebro-  e  cardiovascolari,  di  graft-versus-host  disease  conseguente  a ripetute  trasfusioni   di  sangue   non  irraggiato  nonché   di   sindrome   da   lisi   tumorale   associata   a iperuricemia, acidosi metabolica e insufficienza renale acuta. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I sintomi più frequenti associati al sovradosaggio sono nausea, vomito, diarrea, grave mielosoppressione (con anemia, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi), insufficienza renale acuta, neurotossicità irreversibile (paraparesi/quadriparesi), nonché la comparsa delle sindromi di Guillain-Barré e Brown-Séquard.
Neuro- e nefrotossicità acuta e irreversibili sono state descritte in singoli pazienti sottoposti a trattamento con un dosaggio ≥ 4 volte a quello consigliato per la leucemia a cellule capellute. Non esiste un antidoto specifico.
Provvedimenti idonei in caso di sovradosaggio di cladribina sono l’interruzione immediata della terapia, l’attenta osservazione del paziente e l’avvio di appropriate procedure di supporto (trasfusioni, dialisi, emofiltrazione, terapia antibiotica, ecc.).
In caso di sovradosaggio occorre sorvegliare attentamente i pazienti per almeno 4 settimane controllando con regolarità i rispettivi quadri ematologici.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: analogo dei nucleotidi purinici (medicinale citostatico) Codice ATC: L01BB04 LITAK contiene quale principio attivo la cladribina, un analogo dei nucleotidi purinici che agisce come antimetabolita.
La sostituzione di un singolo atomo di idrogeno con un atomo di cloro in posizione 2 differenzia la cladribina dalla 2’-deossiadenosina naturale e rende la molecola resistente alla deaminazione da parte dell’adenosina deaminasi. Resistenza e sensibilità cellulare Dopo somministrazione parenterale la cladribina (profarmaco) è rapidamente captata all’interno delle cellule dove – in seguito alla fosforilazione da parte della deossicitidina cinasi (dCK) – viene trasformata nel nucleotide attivo 2.cloro-deossiadenosina-5’-trifosfato (CdATP).
L’accumulo di CdATP attivo è particolarmente evidente nelle cellule caratterizzate da un’elevata attività della dCK e da bassi livelli di deossinucleotidasi, soprattutto nei linfociti e in altre cellule ematopoietiche.
La citotossicità della cladribina è dose dipendente.
I tessuti non emopoietici sembrano non essere coinvolti, ciò spiega la bassa incidenza di tossicità di tipo non emopoietico del medicinale. Contrariamente ad altri analoghi dei nucleotidi la cladribina risulta tossica sia per le cellule in rapida proliferazione sia per le cellule quiescenti.
Sino ad oggi la cladribina non ha evidenziato alcun effetto tossico su linee cellulari di tumori solidi.
Il meccanismo d’azione della cladribina è riconducibile all’incorporazione di CdATP nel DNA e al conseguente blocco nelle cellule in fase proliferativa dei processi di sintesi e riparo del nuovo DNA responsabile dell’accumulo di frammenti dell’acido nucleico e della diminuzione della concentrazione di NAD (nicotinamide adenina dinucleotide) e ATP anche nelle cellule quiescenti.
Inoltre il CdATP inibisce la ribonucleotide riduttasi, ovvero l’enzima responsabile della conversione dei ribonucleotidi in deossiribonucleotidi: la morte delle cellule avviene per deplezione energetica e apoptosi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Farmacocinetica clinica Assorbimento Somministrata per via parenterale la cladribina evidenzia una biodisponibilità completa; i valori medi dell’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche in rapporto al tempo sono confrontabili dopo infusione continua o intermittente (durata: 2 ore) e dopo iniezione sottocutanea. Distribuzione Dopo l’avvio di un’infusione di due ore la cladribina raggiunge la concentrazione plasmatica di stato stazionario (7 ng/ml circa) entro 5–8 ore.
Mediamente, a circa 112 minuti dal termine dell’infusione, si misura una concentrazione plasmatica massima Cmax di 48 ng/m.
In seguito alla somministrazione in bolo sottocutaneo già dopo 20 minuti si raggiunge una concentrazione plasmatica massima Cmax di 91 ng/ml (dosaggio: 0,14 mg/kg di peso corporeo/giorno).
In un altro studio, che prevedeva il dosaggio di 0,10 mg/kg di peso corporeo/giorno, la concentrazione plasmatica massima Cmax, dopo infusione continua intravenosa, era di 5,1 ng/ml (tmax: 12 ore) rispetto a 51 ng/ml in seguito alla somministrazione in bolo sottocutanea (tmax: 25 minuti).
Non è stata studiata l’eventuale rilevanza clinica della differenza tra le concentrazioni plasmatiche massime evidenziate dopo somministrazione endovenosa o sottocutanea. La concentrazione intracellulare di cladribina è dalle 128 alle 375 volte più elevata di quella plasmatica. La cladribina ha un volume di distribuzione medio di 9,2 l/kg e un tasso di legame alle proteine plasmatiche pari ad una media del 25%, caratterizzato però da notevoli fluttuazioni individuali (5 - 50%).
Negli studi che prevedono somministrazione intravenosa le concentrazioni intratecali di cladribina sono mediamente pari al 18 - 25% di quelle plasmatiche.
Dopo un’infusione continua o intermittente (durata: 2 ore), nel liquor si possono però raggiungere livelli rispettivamente di 6 e 2 ng/ml (dosaggio: 0,12 mg/kg di peso corporeo/giorno).
In un singolo paziente sottoposto a LITAK tramite somministrazione in bolo sottocutanea la concentrazione intratecale dopo 2 ore ha raggiunto l’8,75% della concentrazione plasmatica, ma è necessario acquisire maggior esperienza a riguardo. Metabolismo La maggior parte della cladribina intracellulare è trasformata dalla deossicitidina cinasi in 2.
clorodeossiadenosina-5’-monofosfato, substrato di due successive fosforilazioni a opera dapprima della nucleosid-monofosfato cinasi (prodotto: nucleotide difosfato) e quindi della nucleosid-difosfato cinasi che generano il metabolita attivo (2.clorodeossiadenosina-5’-trifosfato). Eliminazione Gli studi farmacocinetici nell’uomo hanno dimostrato che la curva plasmatica della cladribina segue un modello a 2 o 3 compartimenti con valori medi di tempo di dimezzamento _ e _ pari rispettivamente a 35 minuti e a 6,7 ore.
Dopo una somministrazione endovenosa continua di 7 giorni (0,1 mg/kg di peso corporeo/giorno) il tempo di dimezzamento plasmatico terminale t1/2 è risultato compreso tra 7 e 10 ore, mentre si è attestato a un valore medio di circa 19,5 ore dopo 5 giorni consecutivi di infusione endovenosa intermittente della durata di 2 ore (0,14 mg/kg di peso corporeo/giorno).
Dopo la somministrazione in bolo sottocutaneo i parametri relativi alla diminuzione biesponenziale della concentrazione sierica di cladribina sono simili a quelli misurati dopo un’infusione endovenosa di due ore con il tempo di dimezzamento iniziale e finale pari rispettivamente a circa 2 e 11 ore.
In vivo, il tempo di ritenzione intracellulare dei nucleotidi della cladribina è decisamente superiore a quello plasmatico: nelle cellule leucemiche, il tempo di dimezzamento (t1/2) iniziale di 15 aumenta fino a 30 ore. La cladribina è eliminata principalmente attraverso i reni.
L’escrezione renale del farmaco non metabolizzato avviene entro 24 ore e raggiunge rispettivamente il 15% e il 18% della dose totale assunta mediante infusione endovenosa (2 ore) o un bolo sottocutaneo.
Non si hanno informazioni sulla velocità di eliminazione della rimanente quota del farmaco.
La clearance plasmatica media è pari a 794 ml/min dopo infusione endovenosa e a 814 ml/min al termine della somministrazione mediante bolo sottocutaneo con un dosaggio di 0,1 mg/kg di peso corporeo/giorno. Farmacocinetica in popolazioni speciali Non esistono studi relativi all’impiego di cladribina in pazienti affetti da insufficienza renale o epatica (vedere anche la Sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione” e la Sezione 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
L’esperienza clinica è molto limitata a riguardo e la sicurezza del LITAK in questi pazienti non è stata stabilita con certezza.
LITAK è controindicato in pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale o epatica. Non esistono studi relativi all’impiego del LITAK nei bambini.
L’esperienza con pazienti di età superiore ai 75 anni è limitata.
È essenziale trattare i pazienti anziani attraverso controlli individuali ed un attento monitoraggio del quadro emocromocitometrico e della funzione renale ed epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La cladribina provoca tossicità moderatamente acuta nei topi con una LD50 di 150 mg/kg per somministrazione intraperitoneale. Negli studi condotti su scimmie del genere Cynomolgus che prevedevano un’infusione endovenosa continua da 7 a 14 giorni, gli organi bersaglio erano il sistema immunitario ( 0.3 mg/kg/giorno), il midollo osseo, la cute, le membrane mucose, il sistema nervoso, i testicoli ( 0.6 mg/kg/giorno) e i reni ( 1 mg/kg/giorno).
Se non fatali i dati risultanti hanno dimostrato che la maggior parte di questi effetti sarebbero diventati lentamente reversibili dopo sospensione dell’esposizione. La cladribina è teratogena nei topi (a dosaggi di 1,5 – 3,0 mg/kg/giorno, somministrati tra il 6 e il 15 giorno gestazionale).
Sono stati osservati effetti sull’ossificazione sternale a 1,5 e 3,0 mg/kg/giorno.
Con dosaggio di 3,0 mg/kg/giorno sono stati osservati aumenti del riassorbimento, dimensioni ridottedei nati vivi, riduzione del peso nei feti e aumento delle malformazioni fetali della testa, tronco e annessi.
Nei conigli la cladribina è teratogena a dosaggi di 3,0 mg/kg/giorno (somministrati tra il 7 e il 19 giorno di gestazione).
La somministrazione di questo dosaggio ha provocato gravi anomalie agli arti ed una riduzione significativa del peso fetale medio.
È stata osservata inoltre un’ossificazione ridotta a dosaggio di 1,0 mg/kg/giorno. Carcinogenesi/mutagenesi Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali con lo scopo di stabilire il potenziale cancerogeno della cladribina.
Sulla base dei dati disponibili non è possibile effettuare alcuna valutazione sul rischio di cancerogenesi nell’uomo correlato all’uso di cladribina. La cladribina – medicinale citotossico e mutageno per le cellule di mammifero in coltura – viene incorporata nei filamenti di DNA inibendone la sintesi e il riparo.
A concentrazioni comprese tra 5 nM e 20 µM l’esposizione alla cladribina induce la frammentazione del DNA e la morte delle cellule in diverse linee colturali normali e leucemiche. Compromissione della fertilità L’effetto della cladribina sulla fertilità non è stato studiato negli animali; tuttavia uno studio di tossicità condotto su scimmie del genere Cynomolgus ha dimostrato che la cladribina blocca la maturazione delle cellule in fase di rapida proliferazione comprese le cellule testicolari.
Gli effetti del farmaco sulla fertilità umana sono sconosciuti.
I farmaci antineoplastici quali la cladribina – noti interferenti nella sintesi di DNA, RNA e proteine – potrebbero avere effetti indesiderati sulla gametogenesi umana (vedere Sezione 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cloruro di sodio Idrossido di sodio Acido cloridrico Acqua per iniezioni

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non mescolare LITAK con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

4 anni. Da un punto di vista microbiologico, salvo che l’apertura precluda il rischio di contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere usato immediatamente.
In caso contrario i tempi e le condizioni di conservazione rientrano nella responsabilità dell’utente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2oC e 8oC (in frigorifero).
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro di tipo I da 10 ml con tappo in gomma (bromobutile) e capsula a strappo in alluminio. Le confezioni contengono 1 o 5 flaconcini con 5 ml di soluzione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Attenersi alle procedure per la corretta manipolazione e smaltimento dei medicinali antineoplastici.
I medicinali citotossici devono essere maneggiati con cura.
Evitare il contatto con donne di incinta. Durante la manipolazione e la somministrazione di LITAK indossare guanti sterili monouso e indumenti protettivi.
Nel caso in cui LITAK venisse a contatto con la cute o le membrane mucose lavare immediatamente la zona con abbondante acqua. Prima della somministrazione occorre esaminare visivamente i medicinali per somministrazione parenterale per evidenziare l’eventuale presenza di particolato o di decolorazioni. I flaconcini sono esclusivamente monouso.
Smaltire appropriatamente i contenuti residui.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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