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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Kineret 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna siringa preriempita contiene 100 mg di anakinra* in 0,67 ml (150 mg/ml).
*Antagonista umano del recettore dell’interleuchina-1 (r-metHuIL-1ra) prodotto in cellule di Escherichia coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile (iniettabile) in siringa preriempita.
Soluzione iniettabile limpida, da incolore a lattescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Kineret è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell’artrite reumatoide, usato in associazione con metotrexato nei pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose raccomandata di Kineret è di 100 mg somministrata una volta al giorno per iniezione sottocutanea.
La somministrazione deve essere effettuata ogni giorno circa alla stessa ora.
Per comodità del paziente, Kineret è fornito pronto all’uso in siringa preriempita.
Le istruzioni per l’uso e la manipolazione sono fornite al paragrafo 6.6.
Si raccomanda di alternare i punti in cui viene effettuata l’iniezione per evitare fastidio al sito di iniezione.
Il trattamento con Kineret deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Pazienti anziani ( 65 anni) Non sono richiesti aggiustamenti della dose.
La posologia e il modo di somministrazione sono gli stessi degli adulti da 18 a 64 anni di età.
Bambini e adolescenti (< 18 anni) Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l’utilizzo di Kineret in bambini e adolescenti di età minore di 18 anni. 2 Insufficienza epatica Non sono richiesti aggiustamenti della dose.
Insufficienza renale Non sono richiesti aggiustamenti della dose per pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr da 50 a 80 ml/min).
In assenza di dati adeguati, Kineret deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr da 30 a 50 ml/min).
Kineret non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o a proteine derivate da E.
coli.
Kineret non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/minuto) (vedere paragrafo 4.2).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Reazioni allergiche Le reazioni allergiche associate alla somministrazione di Kineret durante gli studi clinici sono state rare.
La maggioranza di queste reazioni erano eruzioni cutanee maculopapulose o orticarioidi.
Se si verifica una reazione allergica grave, la somministrazione di Kineret deve essere sospesa e deve essere iniziato idoneo trattamento.
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.
Infezioni gravi Kineret è stato associato con un’aumentata incidenza di infezioni gravi (1,8%) rispetto al placebo (0,7%).
Per un piccolo numero di pazienti con asma, l'incidenza di infezioni gravi è stata più elevata nei soggetti trattati con Kineret (4,5%) rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (0%).
La sicurezza e l’efficacia di Kineret nei pazienti affetti da infezioni croniche non sono state valutate.
Il medico deve esercitare cautela nel somministrare Kineret a pazienti con una storia clinica di infezioni ricorrenti o con patologie che possano predisporli a contrarre infezioni.
Neutropenia La somministrazione di Kineret era associata a neutropenia (CAN < 1,5 x 109/l) nel 2,4% dei pazienti rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo.
Nessuno di questi pazienti ha avuto infezioni gravi associate alla neutropenia.
Il trattamento con Kineret non deve essere intrapreso in pazienti neutropenici (CAN < 1,5 x 109/l).
Si raccomanda di verificare la conta dei neutrofili prima di iniziare il trattamento con Kineret e, durante il trattamento, con frequenza mensile durante i primi 6 mesi e trimestrale in 3 seguito.
Nei pazienti che diventano neutropenici (CAN < 1,5 x 109/l) la CAN deve essere tenuta strettamente controllata e il trattamento con Kineret deve essere interrotto.
Immunosoppressione L’effetto del trattamento con Kineret su neoplasie maligne preesistenti non è stato studiato.
Pertanto la somministrazione di Kineret in pazienti con neoplasie maligne preesistenti non è raccomandata.
Vaccinazioni In uno studio clinico controllato verso placebo (n=126) in cui è stato somministrato un vaccino con tossoide di tetano/difterite contemporaneamente a Kineret, non sono state rilevate differenze sulla risposta anticorpale antitetanica tra il gruppo trattato con Kineret e quello trattato con placebo.
Non sono disponibili dati sugli effetti della vaccinazione con altri antigeni inattivati in pazienti trattati con Kineret.
Non sono disponibili dati sugli effetti della vaccinazione con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di un'infezione tramite vaccini vivi in pazienti trattati con Kineret.
Per questo motivo non si devono somministrare vaccini vivi in concomitanza con Kineret.
Pazienti anziani ( 65 anni) Negli studi clinici sono stati valutati 635 pazienti di età  65 anni, compresi 131 pazienti di età  75 anni.
Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza o all’efficacia tra questi pazienti e pazienti più giovani.
Poiché l’incidenza di infezioni è maggiore nella popolazione anziana in generale, deve essere esercitata cautela nel trattamento di questi pazienti.
Trattamento concomitante di Kineret e antagonisti del TNF La somministrazione contemporanea di Kineret ed etanercept è stata associata a un aumento del rischio di infezioni gravi e neutropenia rispetto a etanercept da solo.
Il trattamento in associazione non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico. La somministrazione contemporanea di Kineret ed etanercept o altri antagonisti del TNF non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Le interazioni tra Kineret ed altri farmaci non sono state indagate in studi formali.
Negli studi clinici non sono state osservate interazioni fra Kineret ed altri medicinali (compresi i farmaci anti-infiammatori non steroidei, i corticosteroidi e i DMARD).
Trattamento concomitante di Kineret e antagonisti del TNF In uno studio clinico su pazienti che già ricevevano metotrexato, nei pazienti trattati con Kineret ed etanercept è stato osservato un tasso più elevato di infezioni gravi (7%) e neutropenia rispetto ai pazienti trattati con etanercept da solo rispetto a quanto osservato in precedenti studi clinici dove Kineret era usato da solo.
Il trattamento concomitante con Kineret ed etanercept non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico.
4 Il trattamento concomitante di Kineret ed etanercept o qualsiasi altro antagonista del TNF non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Per informazioni sulle vaccinazioni vedere paragrafo 4.4.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di Kineret in donne in gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
L’uso di Kineret nelle donne in gravidanza non è raccomandato.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Non è noto se anakinra venga secreto nel latte materno.
L’uso di Kineret in donne che allattano non è raccomandato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Kineret sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

In tutti gli studi controllati con placebo l’evento avverso osservato con maggiore frequenza è stata una reazione nel sito di iniezione, da lieve a moderata nella maggior parte dei pazienti.
Le reazioni nel sito di iniezione sono state la ragione più comune di abbandono dello studio da parte dei pazienti trattati con Kineret.
L’incidenza di eventi avversi gravi alla dose di Kineret raccomandata (100 mg/die) è paragonabile a quella del placebo (7,1%, rispetto al 6,5% nel gruppo trattato con placebo).
L’incidenza di infezioni gravi era superiore nei pazienti trattati con Kineret rispetto ai pazienti trattati con il placebo (l’1,8% contro lo 0,7%).
La diminuzione dei neutrofili si riscontrava più di frequente nei pazienti trattati con Kineret rispetto al placebo. 5 Classificazione Frequenza Effetto indesiderato sistemica organica secondo MedDRA Patologie del sistema Comune(=1/100, <1/10) Neutropenia emolinfopoietico Patologie del sistema Molto comune (=1/10) Cefalea nervoso Patologie della cute e del Molto comune (=1/10) Reazione nel sito di iniezione tessuto sottocutaneo Infezioni ed infestazioni Comune(=1/100, <1/10) Infezioni gravi richiedenti il ricovero Reazioni nel sito di iniezione L’evento avverso correlato al trattamento con Kineret più comune, e riportato più di frequente, era una reazione nel sito dell’iniezione.
La maggior parte (95%) di tali reazioni era di intensità da lieve a moderata.
Le reazioni erano tipicamente caratterizzate da una o più delle seguenti manifestazioni: eritema, ecchimosi, infiammazione e dolore.
Alla dose di 100 mg/die, il 71% dei pazienti ha sviluppato una reazione nel sito di iniezione, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo.
Tale reazione si manifestava generalmente entro le prime 4 settimane di terapia.
La durata media dei sintomi tipici sopra menzionati era di 14.28 giorni.
L’insorgenza di reazioni nel sito di iniezione in pazienti che non avevano precedentemente riportato tali reazioni non era comune dopo il primo mese di terapia.
Infezioni gravi L’incidenza di infezioni gravi negli studi condotti alla dose raccomandata (100 mg/die) era 1,8% nei pazienti trattati con Kineret, e 0,7% nei pazienti trattati con placebo.
In osservazioni di durata fino a tre anni l'incidenza di infezioni gravi è rimasta stabile nel tempo.
Le infezioni osservate erano prevalentemente di natura batterica, ad es.
celluliti, polmoniti e infezioni ossee o articolari.
La maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere il farmaco in studio dopo la risoluzione dell’infezione.
Nel corso degli studi non vi sono stati decessi dovuti a episodi infettivi gravi.
Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati osservati rari casi di infezioni opportunistiche causate da miceti, micobatteri, batteri e virus.
Le infezioni osservate hanno interessato tutti gli apparati e sono state segnalate in pazienti trattati con Kineret in monoterapia o in associazione con un farmaco immunosoppressivo.
Neutropenia Negli studi controllati con placebo, il trattamento con Kineret era associato a una lieve diminuzione dei valori medi della conta totale dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili (CAN).
È stata riportata neutropenia (CAN < 1,5 x 109/l) nel 2,4% dei pazienti trattati con Kineret, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo.
6 Neoplasie maligne I pazienti affetti da artrite reumatoide possono presentare un rischio più elevato (in media 2.3 volte superiore) di sviluppare un linfoma.
Negli studi clinici l'incidenza di linfoma nei pazienti trattati con Kineret è stata più elevata di quella attesa nella popolazione generale, ma comparabile a quella osservata in generale nella popolazione di pazienti con artrite reumatoide.
Negli studi clinici il tasso grezzo di incidenza di neoplasie maligne era lo stesso nei pazienti trattati con Kineret e nei pazienti trattati con placebo e non differiva da quello della popolazione generale.
Inoltre, l'incidenza complessiva di neoplasie maligne non è aumentata nel corso dei 3 anni di esposizione dei pazienti a Kineret.
Immunogenicità Negli studi clinici, fino al 3% dei pazienti sono risultati positivi, almeno una volta durante lo studio, al test per la ricerca di anticorpi in grado di neutralizzare gli effetti biologici di anakinra.
La positività anticorporale era solitamente transitoria e non associata a reazioni cliniche avverse o ad una diminuizione dell’efficacia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nel corso degli studi clinici in pazienti con artrite reumatoide non sono state osservate tossicità dose-limitanti.
Negli studi sulla sepsi, 1.015 pazienti hanno ricevuto Kineret a dosi fino ad un massimo di 2 mg/kg/ora per un periodo di trattamento di 72 ore.
Il profilo degli eventi avversi derivato da questi studi non mostra nel complesso differenze rispetto a quanto osservato negli studi sull’artrite reumatoide.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva, codice ATC: L04AA14 Anakinra neutralizza l’attività biologica dell’interleuchina-1IL-1 e dell’interleuchina-1IL-1 mediante inibizione competitiva del loro legame ai recettori di tipo I dell’interleuchina-1 (IL-1RI).
L’interleuchina-1 (IL-1) è una citochina proinfiammatoria fondamentale che media numerose risposte cellulari, comprese quelle importanti nell’infiammazione sinoviale.
IL-1 è riscontrabile nel plasma e nel liquido sinoviale dei pazienti affetti da artrite reumatoide ed è stata descritta una correlazione fra le concentrazioni di IL-1 nel plasma e l’attività della malattia. Anakinra inibisce le risposte indotte da IL-1 in vitro, compresa l’induzione di ossido nitrico e di prostaglandina E2 e/o la produzione di collagenasi da parte delle cellule sinoviali, dei fibroblasti e dei condrociti. 7 Dati clinici La sicurezza e l’efficacia di anakinra in combinazione con il metotrexato sono state dimostrate in pazienti a vari livelli di gravità della malattia.
Una risposta clinica ad anakinra era generalmente evidente entro 2 settimane dall’inizio del trattamento, ed era mantenuta continuando la somministrazione di anakinra.
Una risposta clinica massimale si osservava generalmente entro 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Il trattamento con anakinra e metotrexato in associazione dimostra una riduzione statisticamente e clinicamente significativa dei segni e dei sintomi dell’artrite reumatoide in pazienti che hanno presentato una risposta inadeguata al solo metotrexato (38% vs.
22% di pazienti responsivi secondo i criteri ACR20).
Sono stati osservati notevoli miglioramenti a livello del dolore, del numero di articolazioni dolenti, della capacità funzionale (punteggio HAQ), dei reattanti della fase acuta e della valutazione globale da parte del medico e del paziente. In uno studio clinico con anakinra sono stati effettuati esami radiografici, che non hanno mostrato effetti deleteri a carico della cartilagine articolare.
Immunogenicità Vedere paragrafo 4.8.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La biodisponibilità assoluta di anakinra in seguito all’iniezione sottocutanea di 70 mg in bolo in soggetti sani (n=11) è pari al 95%.
Il processo di assorbimento costituisce il fattore che limita la velocità di scomparsa di anakinra dal plasma in seguito a iniezione sottocutanea.
In soggetti con artrite reumatoide, la concentrazione massima di anakinra nel plasma si verificava 3.7 ore dopo la somministrazione sottocutanea di dosi clinicamente rilevanti (1.2 mg/kg; n = 18); l’emivita terminale era di 4.6 ore.
Nei pazienti con artrite reumatoide non si è osservato un accumulo imprevisto di anakinra in seguito a somministrazioni sottocutanee giornaliere per un periodo massimo di 24 settimane.
L’influenza delle covariate demografiche sulla farmacocinetica di anakinra è stata studiata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente 341 pazienti che ricevevano iniezioni sottocutanee giornaliere di anakinra alle dosi di 30, 75 e 150 mg per un periodo massimo di 24 settimane.
La clearance stimata per anakinra aumentava all’aumentare della clearance della creatinina e del peso corporeo.
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il valore medio di clearance plasmatica in seguito a somministrazione sottocutanea in bolo era superiore del 14% circa negli uomini rispetto alle donne, e del 10% circa nei soggetti di età inferiore a 65 anni, rispetto ai soggetti di età maggiore o uguale a 65 anni.
Tuttavia, dopo aver aggiustato i valori per la clearance della creatinina e per il peso corporeo, il sesso e l’età non risultavano fattori significativi per la clearance plasmatica media.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Anakinra non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità, sullo sviluppo iniziale, sullo sviluppo embriofetale o sullo sviluppo peri- e post-natale nel ratto a dosi fino a 100 volte la dose raccomandata nell’uomo.
Non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi pari a 100 volte la dose raccomandata nell'uomo.
8 In una serie standard di test destinata a identificare i rischi relativi al DNA, anakinra non ha indotto mutazioni geniche delle cellule di batteri o mammiferi, né ha aumentato l’incidenza di anomalie cromosomiche o di micronuclei nelle cellule midollari del topo.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno di anakinra.
I dati di studi condotti su topi con sovraespressione di IL-1ra e su topi mutanti “knock-out” per IL-1ra, non hanno indicato alcun aumento del rischio di sviluppo di tumori.
Uno studio formale tossicologico e tossicocinetico di interazione nel ratto non ha evidenziato che Kineret alteri il profilo tossicologico o farmacocinetico del metotrexato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio citrato Sodio cloruro Disodio edetato Polisorbato 80 Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2C - 8C).
Non congelare.
Conservare nel contenitore originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Per un uso ambulatoriale, Kineret può essere tolto dal frigorifero, a temperatura non superiore a 25C, per 12 ore e senza superare la data di scadenza.
Trascorso questo periodo di tempo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

0,67 ml di soluzione iniettabile in una siringa preriempita (vetro di tipo I) munita di stantuffo con tappo in gomma bromobutilica in confezioni da 1, 7 o 28 pezzi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
9 Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice).
Vedere paragrafo 4.4.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Kineret è una soluzione sterile priva di conservanti.
Solo per somministrazione singola.
Non agitare.
Lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente prima di iniettarne il contenuto. Prima della somministrazione, esaminare la soluzione per confermare l’assenza di particelle visibili.
Solo soluzioni limpide, da incolori a lattescenti, debbono essere iniettate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/203/001 – 1 pezzo EU/1/02/203/002 – 7 pezzi EU/1/02/203/003 – 28 pezzi

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 8 Marzo 2002 Data dell’ultimo rinnovo: 20 Marzo 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

20 Marzo 2007 I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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