Invirase 500Mg Cpr Riv
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

INVIRASE 500 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Una compressa rivestita con film contiene 500 mg di saquinavir come saquinavir mesilato.

Eccipiente: contiene lattosio monoidrato 38,5 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore da arancione chiaro ad arancione grigio o bruno e di forma ovale cilindrica biconvessa, con inciso "SQV 500" su un lato e "ROCHE" sull'altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Invirase è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1. Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir e altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La terapia con Invirase deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV.

Adulti e adolescenti di età superiore ai 16 anni:

In associazione con ritonavir

La dose raccomandata di Invirase è 1.000 mg (2 compresse rivestite con film da 500 mg) due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali. Le compresse rivestite con film di Invirase devono essere deglutite intere e assunte insieme a ritonavir durante o dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Alterazione renale ed epatica:

Non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con alterazione renale da lieve a moderata o con lieve alterazione epatica. Bisogna usare cautela in pazienti con grave alterazione renale o con moderata alterazione epatica. Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti con malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Bambini al di sotto dei 16 anni e adulti al di sopra dei 60 anni:

L'esperienza sull'uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli adulti al di sopra dei 60 anni è limitata. Nei bambini, come negli adulti, Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Invirase/ritonavir è controindicato in caso di malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.4).

Invirase/ritonavir non deve essere somministrato con altri medicinali che possono interagire e determinare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi per la vita.

I medicinali che non devono essere somministrati con Invirase/ritonavir comprendono:

terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone e flecainide (che possono provocare un'aritmia cardiaca con pericolo di vita)

midazolam somministrato per via orale (per le avvertenze relative a midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam (che possono provocare sedazione prolungata o aumentata, depressione respiratoria)

simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi)

alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (possibilità di tossicità acuta provocata dalla segale cornuta)

rifampicina (rischio di tossicità epatocellulare grave) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Aspetti da considerare prima di iniziare la terapia con Invirase: Invirase non deve essere utilizzato come unico inibitore della proteasi. Invirase deve essere usato solo in associazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti che potrebbero manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea di altri medicinali.

Patologia epatica: la sicurezza e l'efficacia di saquinavir/ritonavir non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti, quindi saquinavir/ritonavir deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti. Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti con malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto degli altri medicinali.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l'epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell'epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.

In caso di lieve disfunzione epatica non è necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata. Non è stato studiato l'uso di Invirase in associazione con ritonavir in pazienti con moderata disfunzione epatica. In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poiché si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir e/o incrementi degli enzimi epatici.

Vi sono stati casi di aggravamento della disfunzione epatica cronica, compresa l'ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C, cirrosi e altre anomalie epatiche latenti.

Alterata funzionalità renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avviene per via epatica. Perciò in pazienti con alterata funzionalità renale non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale. Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir/ritonavir in questa popolazione.

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nessuna informazione relativa al saquinavir potenziato e solo informazioni limitate sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir non potenziato sono disponibili in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento. Non è noto se i pazienti con tali condizioni possano ricevere livelli di saquinavir subterapeutici.

Bambini al di sotto dei 16 anni e adulti al di sopra dei 60 anni: L'esperienza sull'uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli adulti al di sopra dei 60 anni è limitata. Nei bambini, come negli adulti, Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.

Intolleranza al lattosio: le compresse rivestite con film da 500 mg di Invirase contengono lattosio. I pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. �ˆ stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa il possibile aumento di episodi emorragici.

Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti si è avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato condizioni mediche fuorvianti, che in alcuni casi hanno richiesto la terapia con sostanze che sono state associate allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. �‰ stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PI e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI's). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Interazione con ritonavir: la dose raccomandata di Invirase e ritonavir è 1.000 mg di Invirase più 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Dosi più elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell'incidenza di eventi avversi. La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre-esistente.

Interazione con tipranavir: l'uso concomitante di saquinavir potenziato e di tipranavir, somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir in un regime doppiamente potenziato, determina una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir (vedere paragrafo 4.5). Quindi, la somministrazione contemporanea di saquinavir potenziato e di tipranavir, somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir, non è raccomandata.

Interazione con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: bisogna usare cautela se Invirase/ritonavir viene usato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione bisogna considerare di somministrare una dose ridotta di atorvastatina. Se è indicato il trattamento con un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Contraccetivi orali: poichè la concentrazione di etinil estradiolo può essere diminuita quando somministrato insieme a Invirase/ritonavir, bisogna utilizzare misure contraccetive alternative o addizionali quando si somministrano contemporaneamente contraccetivi orali a base di estrogeni (vedere paragrafo 4.5).

Glucocorticoidi: l'utilizzo concomitante di saquinavir potenziato e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con efavirenz: si è visto che la associazione di saquinavir e ritonavir con efavirenz è associata ad un aumento del rischio di tossicità epatica; la funzionalità epatica deve essere monitorata quando saquinavir e ritonavir sono somministrati contemporaneamente a efavirenz. Non sono state notate alterazioni clinicamente significative nella concentrazione sia di saquinavir che di efavirenz negli studi in volontari sani o in pazienti affetti da HIV (vedere paragrafo 4.5).

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche con saquinavir è stata completata con Invirase o saquinavir capsule molli (Fortovase) non potenziati con ritonavir. Un numero limitato di studi è stato completato con Invirase o saquinavir capsule molli potenziati con ritonavir.

Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con saquinavir non potenziato potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Inoltre, i risultati osservati con saquinavir capsule molli possono non essere predittivi dell'entità di queste interazioni con Invirase/ritonavir.

Il metabolismo del saquinavir è mediato dal citocromo P450, con l'isoenzima specifico CYP3A4 responsabile del 90 % del metabolismo epatico. In aggiunta, studi in vitro hanno mostrato che saquinavir rappresenta un substrato e un inibitore per la glicoproteina P (P-gp). Pertanto, i medicinali che condividono questa via metabolica o che modificano l'attività di CYP3A4 e/o della P-gp (vedere "Altre potenziali interazioni") possono modificare la farmacocinetica del saquinavir. Similmente, il saquinavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri medicinali che sono substrati per il CYP3A4 o la P-gp.

Ritonavir può influenzare la farmacocinetica di altri medicinali perchè è un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp. Pertanto, quando saquinavir viene somministrato contemporaneamente a ritonavir, devono essere tenuti in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su altri medicinali (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Norvir).

Tabella 1: Interazioni con altri medicinali e raccomandazioni sulla dose

Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio) Interazione Raccomandazioni sulla co-somministrazione
Agenti antiretrovirali Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
  • - Zalcitabina e/o zidovudina (saquinavir/ritonavir)
  • - Non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica. L'interazione con zalcitabina è improbabile date le differenti vie di metabolizzazione ed escrezione. Per la zidovudina (200 mg ogni 8 ore) è stata riportata una diminuzione del 25 % dell'AUC quando somministrata in associazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore). La farmacocinetica di ritonavir rimane invariata.
  • - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
  • - Zalcitabina e/o zidovudina (saquinavir non potenziato)
  • - saquinavir ↔ zalcitabina ↔ zidovudina ↔
Didanosina 400 mg in dose singola (saquinavir/ritonavir 1.600/100 mg una volta al giorno) AUC di saquinavir ↓ 30 % Cmax di saquinavir ↓ 25 % Cmin di saquinavir ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↓ 1 % Cmax di saquinavir ↓ 7 % Cmin di saquinavir ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
  • - Delavirdina (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Delavirdina (saquinavir non potenziato)
  • - AUC di saquinavir ↑ 348 %. Sono disponibili dati limitati relativi alla sicurezza e nessun dato di efficacia sull'uso di questa associazione. In un piccolo studio preliminare il rialzo degli enzimi epatocellulari si è osservato nel 13 % dei soggetti durante le prime settimane di delavirdina in associazione con saquinavir (6 % di grado 3 o 4).
  • - In caso di prescrizione di detta associazione è necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico.

Chiave di lettura: ↓ riduzione, ↑ aumento, ↔ invariato, ↑↑ marcatamente aumentato

Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio) Interazione Raccomandazioni sulla co-somministrazione
Efavirenz 600 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.600/200 mg una volta al giorno, o saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno, o saquinavir/ritonavir 1.200/100 mg una volta al giorno) saquinavir ↔ efavirenz ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
  • - Nevirapina (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Nevirapina (saquinavir non potenziato)
  • - AUC di saquinavir ↓ 24 % AUC di nevirapina ↔
  • - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Inibitori della proteasi dell'HIV (PI)
Atazanavir 300 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.600/100 mg una volta al giorno) AUC di saquinavir ↑ 60 % Cmax di saquinavir ↑ 42 % AUC di ritonavir ↑ 41 % Cmax di ritonavir ↑ 34 % atazanavir ↔ Non sono disponibili dati clinici relativi alla associazione di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno e atazanavir.
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↓ 15 % Cmax di saquinavir ↓ 9 % Cmin di saquinavir ↓ 24 % (rimasta al di sopra del limite prefissato per l'efficacia terapeutica) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per Invirase/ritonavir.
  • - Indinavir (saquinavir/ritonavir)
  • - Una bassa dose di ritonavir aumenta la concentrazione di indinavir.
Aumentate concentrazioni di indinavir possono provocare nefrolitiasi.
  • - Indinavir 800 mg tre volte al giorno (saquinavir 600-1.200 mg in singola dose)
  • - AUC di saquinavir ↑ 4,6-7,2 volte indinavir ↔ Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di questa associazione. Non sono state stabilite le dosi appropriate per questa associazione.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno in associazione con 2 or 3 NRTI) saquinavir ↔ ritonavir ↓ (la sua efficacia come agente potenziante non è modificata). lopinavir ↔ (basandosi su un confronto storico con lopinavir non potenziato) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
  • - Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno)
- AUC di saquinavir ↑ 13% (90% IC: 27↓ - 74↑) Cmax di saquinavir ↑ 9% (90% IC: 27↓ - 61↑ ) AUC di nelfinavir ↓ 6% (90% IC: 28↓ - 22↑) Cmax di nelfinavir ↓ 5% (90% IC: 23↓ - 16↑)
  • - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
  • - Nelfinavir 750 mg tre volte al giorno (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno)
- AUC di saquinavir ↑ 392 % Cmax di saquinavir ↑ 179 % AUC di nelfinavir ↑ 18 % Cmax di nelfinavir ↔ - Una quadruplice terapia comprendente saquinavir capsule molli e nelfinavir in associazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ha dato una risposta più durevole (prolungamento del tempo di recidiva virologica) della triplice terapia con ciascun singolo inibitore della proteasi. La contemporanea somministrazione di nelfinavir e saquinavir capsule molli ha determinato un moderato aumento dell'incidenza di diarrea.
Ritonavir 100 mg due volte al giorno (saquinavir 1.000 mg due volte al giorno) saquinavir ↑ ritonavir ↔ In pazienti con infezione da HIV, Invirase o saquinavir capsule molli in associazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte al giorno forniscono una esposizione sistemica a saquinavir nelle 24 ore simile o superiore a quella ottenuta con saquinavir capsule molli 1.200 mg tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Questo è il regime di associazione approvato. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) Cmin di saquinavir ↓ 78 % Terapia di associazione con un inibitore della proteasi doppiamente potenziato in pazienti adulti HIV positivi precedentemente esposti a trattamento multiplo. La somministrazione concomitante di tipranavir, somministrato contemporaneamente con basse dosi di ritonavir, con saquinavir/ritonavir, non è raccomandata. Se tale associazione fosse considerata necessaria, si raccomanda fortemente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
Inibitore della fusione dell'HIV
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) saquinavir ↔ enfuvirtide ↔ Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Altri medicinali Antiaritmici
Bepridil Lidocaina (sistemica) Chinidina (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di bepridil, lidocaina sistemica o chinidina possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. Si richiede cautela. E'raccomandato un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se possibile.
Amiodarone flecainide propafenone (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di amiodarone, flecainide e propafenone possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Anticoagulanti
Warfarin (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate. Si consiglia di controllare l'INR (International Normalised Ratio).
Anticonvulsivanti
  • - Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina (saquinavir non potenziato)
  • - Questi medicinali indurranno CYP3A4 e potranno quindi diminuire le concentrazioni di saquinavir.
Antidepressivi
Antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, imipramina) (saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir può aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici. Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione terapeutica.
  • - Nefazodone (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Nefazodone (saquinavir non potenziato)
  • - Nefazodone inibisce CYP3A4. Le concentrazioni di saquinavir possono aumentare.
  • - Si raccomanda di monitorare la tossicità di saquinavir.
Antistaminici
Terfenadina Astemizolo (saquinavir/ritonavir) AUC di terfenadina ↑, associata ad un prolungamento degli intervalli QTc. E' probabile una interzione con astemizolo. Terfenadina e astemizolo sono controindicati con saquinavir potenziato o non potenziato (vedere paragrafo 4.3).
Anti-infettivi
  • - Claritromicina (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Claritromicina 500 mg due volte al giorno (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno)
  • - AUC di saquinavir ↑ 177 % Cmax di saquinavir ↑ 187 % AUC di claritromicina ↑ 40 % Cmax di claritromicina ↑ 40 %
  • - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando somministrati contemporaneamente per un periodo limitato ai dosaggi studiati.
Eritromicina (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
Eritromicina 250 mg quattro volte al giorno (saquinavir non potenziato (1.200 mg tre volte al giorno)
  • - AUC di saquinavir ↑ 99 % Cmax di saquinavir ↑ 106 %
  • - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
  • - Antibiotici streptograminici (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Antibiotici streptograminici (saquinavir non potenziato)
  • - Antibiotici streptograminici quali chinupristina/dalfopristina inibiscono CYP3A4. Le concentrazioni di saquinavir possono essere aumentate.
  • - Si raccomanda il monitoraggio della tossicità di saquinavir.
Antifungini
Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↔ Cmax di saquinavir ↔ AUC di ritonavir ↔ Cmax di ritonavir ↔ AUC di ketoconazolo ↑ 168 % (90% IC 146 %-193 %) Cmax di ketoconazolo ↑ 45 % (90 % IC 32 %-59 %) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando saquinavir/ritonavir è usato in associazione con ketoconazolo ≤ 200 mg al giorno. Alte dosi di ketoconazolo (> 200 mg al giorno) non sono raccomandate.
  • - Itraconazolo (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Itraconazolo (saquinavir non potenziato)
  • - L'itraconazolo è un inibitore moderatamente potente dell'isoenzima CYP3A4. E' possibile un'interazione.
E' raccomandato il monitoraggio della tossicità di saquinavir.
Fluconazolo/miconazolo (saquinavir/ritonavir) Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
Antimicobatterici
Rifampicina 600 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) In uno studio clinico 11 su 17 volontari sani (65 %) hanno sviluppato tossicità epatocellulare severa con aumento delle transaminasi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma dopo 1 - 5 giorni di co-somministrazione. La rifampicina è controindicata in associazione con Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) Non è stata studiata l'interazione con saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg. Sulla base dell'esperienza con inibitori della proteasi potenziati con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg ogni 3 giorni. I pazienti che ricevono rifabutina con Invirase/ritonavir devono essere strettamente monitorati per aumenti degli indici di funzionalità epatica e per l'insorgenza di eventi avversi associati alla terapia con rifabutina. Può rendersi necessaria l'ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di saquinavir.
Benzodiazepine
Midazolam 7,5 mg in dose singola (orale) (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di midazolam ↑ 12,4 volte Cmax di midazolam ↑ 4,3 volte t1/2 di midazolam ↑ 4,7 - 14,9 ore. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di saquinavir potenziato con ritonavir e midazolam endovena. Studi con altri modulatori di CYP3A e midazolam e.v. suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam. La somministrazione contemporanea di Invirase/ritonavir e midazolam somministrato per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela nella somministrazione contemporanea di Invirase e midazolam per via parenterale. Se Invirase viene somministrato contemporaneamente a midazolam per via parenterale, ciò deve essere fatto in una unità di terapia intensiva o in un ambiente simile che assicuri un attento monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Occorre considerare un aggiustamento del dosaggio, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
Alprazolam Clorazepato Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. Si richiede un attento monitoraggio dei pazienti in relazione agli effetti sedativi. Può essere richiesta una riduzione della dose della benzodiazepina.
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di triazolam possono essere aumentate quando il farmaco è somministrato in concomitanza a Invirase/ritonavir. Controindicato in associazione con saquinavir/ritonavir, dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3).
Calcio-antagonisti
Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando somministrate in concomitanza con Invirase/ritonavir. Si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti.
Corticosteroidi
  • - Desametasone (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Desametasone (saquinavir non potenziato)
  • - Il desametasone induce il citocromo CYP3A4 e può ridurre le concentrazioni di saquinavir.
Usare con cautela. Saquinavir può essere meno efficace in pazienti che assumono desametasone.
Fluticasone propionato 50 mcg una volta al giorno, intranasale (ritonavir 100 mg due volte al giorno) Fluticasone propionato ↑ Cortisolo intrinseso ↓ 86 % (90 % IC 82 %-89 %) E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. In pazienti in trattamento con ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio con budesonide. Sono ancora sconosciuti gli effetti di una esposizione sistemica elevata a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di saquinavir potenziato e fluticasone propionato o altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A (ad esempio la budesonide), a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
Medicinali che sono substrati della glicoproteina P Glicosidi digitalici
Digossina 0,5 mg in singola dose (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC0-72 della digossina ↑ 49 % Cmax della digossina ↑ 27 % I livelli della digossina possono variare nel tempo. Grandi incrementi di digossina possono essere previsti quando saquinavir/ritonavir viene introdotto in pazienti già in trattamento con digossina Deve essere usata cautela quando Invirase/ritonavir e digossina sono somministrati contemporaneamente. La concentrazione sierica della digossina deve essere monitorata e, se necessario, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di digossina.
Antagonisti dei recettori istaminici H2
  • - Ranitidina (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Ranitidina (saquinavir non potenziato)
  • - AUC di saquinavir ↑ 67 %
  • - Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. Non è pertanto raccomandato alcun aggiustamento della dose di saquinavir.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
Pravastatina Fluvastatina (saquinavir/ritonavir) Interazione non studiata. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A4. Non può essere esclusa l'interazione attraverso gli effetti sulle proteine di trasporto. Interazione sconosciuta. Se non è disponibile alcun trattamento alternativo, utilizzare con accurato monitoraggio.
Simvastatina Lovastatina (saquinavir/ritonavir) simvastatina ↑↑ lovastatina ↑↑ Le concentrazioni plasmatiche sono altamente dipendenti dal metabolismo del citocromo CYP3A4. L'aumento delle concentrazioni di simvastatina e lovastatina è stato associato a rabdomiolisi. Questi medicinali sono controindicati per l'impiego con Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina (saquinavir/ritonavir) L'atorvastatina è meno dipendente dal citocromo CYP3A4 per il proprio metabolismo. Se usata con Invirase/ritonavir, si deve somministrare la dose minima possibile di atorvastatina e il paziente deve essere accuratamente monitorato per identificare segni/sintomi di miopatia (debolezza muscolare, dolore muscolare, aumento della creatinchinasi plasmatica).
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimo Rapamicina (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di questi medicinali aumentano diverse volte quando somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. �ˆ necessario un attento monitoraggio terapeutico per gli immunosoppressori quando si somministrano in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Analgesici narcotici
Metadone 60-120 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di metadone ↓ 19 % (90 % IC 9 % - 29 %) Nessuno dei 12 pazienti ha manifestato sintomi di astinenza. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Neurolettici
Pimozide (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di pimozide possono essere incrementate quando viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Dato il rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, Invirase/ritonavir è controindicato in associazione con pimozide (vedere paragrafo 4.3).
Contraccetivi orali
Etinilestradiolo (saquinavir/ritonavir) La concentrazione di etinilestradiolo può essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Devono essere usate misure contraccettive alternative o supplementari quando si somministrano in concomitanza contraccettivi orali a base di estrogeni.
Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5)
  • - Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir
  • - Sildenafil 100 mg (singola dose) (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno)
  • - saquinavir ↔ Cmax di sildenafil ↑ 140 % AUC di sildenafil ↑ 210 %
  • - sildenafil è un substrato del CYP3A4.
  • - Usare sildenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 25 mg ogni 48 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Vardenafil (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di verdenafil possono essere incrementate quando somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Usare vardenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 2,5 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Tadalafil (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di tadalafil possono essere incrementate quando somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Usare tadalafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↑ 82 % (90 % IC 44-131 %) Cmax di saquinavir ↑ 75 % (90 % IC 38-123 %) ritonavir ↔ Si raccomanda un monitoraggio delle potenziali tossicità di saquinavir.
Altri inibitori della pompa protonica (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di Invirase/ritonavir e altri inibitori della pompa protonica. Se omeprazolo o un altro inibitore di pompa protonica viene assunto contemporaneamente a Invirase/ritonavir, si raccomanda un monitoraggio per le potenziali tossicità di saquinavir.
Altri
Alcaloidi della segale cornuta (e.g. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir può incrementare l'esposizione agli alcaloidi della segale e, conseguentemente, aumentare la possibilità che si abbia ergotismo acuto. �ˆ controindicato l'uso concomitante di Invirase/ritonavir e degli alcaloidi della segale cornuta (vedere paragrofo 4.3).
  • - Succo di pompelmo (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Succo di pompelmo (singola dose) (saquinavir non boosterato)
  • - saquinavir ↑ 50 % (succo di pompelmo normale)
  • - saquinavir ↑ 100 % (succo di pompelmo a doppia concentrazione)
  • - Tale incremento non è ritenuto clinicamente rilevante. Non è richiesto aggiustamento della dose.
  • - Capsule di aglio (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
  • - Capsule di aglio (dose equivalente a circa due spicchi di aglio da 4 g al giorno) (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno)
  • - AUC di saquinavir ↓ 51 % Ctrough di saquinavir ↓ 49 % (8 ore dopo l'assunzione) Cmax di saquinavir ↓ 54 %.
  • - I pazienti in trattamento con saquinavir non devono assumere aglio in capsule dato il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di una riduzione della risposta virologica, e la possibile resistenza ad uno o più componenti del regime antiretrovirale.
  • - Erba di San Giovanni (saquinavir/ritonavir)
  • - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir
  • - Erba di San Giovanni (saquinavir non potenziato)
  • - I livelli plasmatici di saquinavir possono essere ridotti dall'uso concomitante di preparati fitoterapici a base di erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo perché l'erba di S. Giovanni ha un effetto di induzione sugli enzimi che metabolizzano il medicinale e/o sulle proteine di trasporto.
  • - I preparati fitoterapici contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere usati in concomitanza con Invirase. Se un paziente sta già assumendo l'erba di San Giovanni, interrompere l'assunzione dell'erba di San Giovanni, controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di saquinavir. I livelli di saquinavir possono aumentare dopo l' interruzione dell'assunzione dell'erba di S. Giovanni e può essere necessario aggiustare la dose di saquinavir. L'effetto d induzione dell'erba di S. Giovanni può continuare per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.
Altre interazioni potenziali Medicinali che sono substrati di CYP3A4
Ad es. dapsone, disopiramide, chinino, fentanile e alfentanile (saquinavir non potenziato) Per quanto non siano stati svolti studi specifici, la somministrazione concomitante di Invirase/ritonavir con medicinali che sono principalmente metabolizzati dalla via del CYP3A4 può determinare elevate concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Queste associazioni devono essere somministrate con cautela.
Farmaci che riducono il transito intestinale
Metoclopramide Non è noto se medicinali che riducono il tempo di transito intestinale possano determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di saquinavir.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza: la valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e dello sviluppo peri e post-natale. Sono limitate le esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza. Nelle donne in stato di gravidanza che sono state trattate con saquinavir in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati raramente malformazioni congenite, difetti alla nascita ed altri disordini (senza una malformazione congenita). Tuttavia, i dati finora disponibili sono insufficienti e non identificano rischi specifici per il feto. Saquinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Le possibili reazioni avverse a saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutate e, pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Invirase altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con Invirase sono stati riportati capogiri e affaticamento. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

I seguenti eventi avversi, con almeno una possibile relazione con saquinavir potenziato con ritonavir (quindi le reazioni avverse), sono stati quelli riportati più frequentemente: nausea, diarrea, astenia, vomito, flatulenza e dolore addominale.

Per raccomandazioni complete su aggiustamenti del dosaggio e reazioni avverse farmaco-associate per ritonavir ed altri medicinali utilizzati in associazione con saquinavir, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ciascuno di questi medicinali.

All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Reazioni avverse da studi clinici dove saquinavir è stato potenziato con ritonavir

Dati limitati sono disponibili da due studi nei quali è stata valutata la sicurezza di saquinavir capsule molli (1.000 mg due volte al giorno) utilizzato in associazione con una bassa dose di ritonavir (100 mg due volte al giorno) per almeno 48 settimane in 311 pazienti. Le reazioni avverse in questi due studi registrativi sono riassunte nella Tabella 2. La lista include anche marcate anomalie di laboratorio che sono state osservate con saquinavir capsule molli in associazione con ritonavir (a 48 settimane).

Tabella 2: Incidenza delle reazioni avverse e marcate anomalie di laboratorio dallo studio MaxCmin1 e MaxCmin2 (molto comuni (≥ 10 %), comuni (≥ 1 % e < 10 %))

Sistema corporeo Frequenza dell'evento Reazioni avverse
Grado 3 e 4 Tutti i gradi
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Comuni Anemia Anemia
Alterazioni del sistema immunitario
Comuni Ipersensibilità
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Comuni Diabete mellito Diabete mellito, anoressia, aumento dell'appetito
Disturbi psichiatrici
Comuni Diminuzione della libido, disturbi del sonno
Alterazioni del sistema nervoso
Comuni Parestesie, neuropatia periferica, stordimento, disgeusia, cefalea
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Comuni Dispnea
Alterazioni dell'apparato gastrointestinale
Molto comuni Diarrea, nausea
Comuni Diarrea, nausea, vomito Vomito, distensione addominale, dolore addominale, dolore nelle parti alte dell'addome, stitichezza, secchezza delle fauci, dispepsia, eruttazioni, flatulenza, secchezza delle labbra, feci sciolte
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni Lipodistrofia acquisita Lipodistrofia acquisita, alopecia, secchezza della cute, eczema, lipoatrofia, prurito, rash
Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connetivo
Comuni Crampi muscolari
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Comuni Affaticamento Astenia, affaticamento, aumento del tessuto adiposo, malessere
Indagini diagnostiche
Molto comuni Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della colesterolemia, aumento della trigliceridemia, aumento delle lipoproteine a bassa densità, diminuzione della conta piastrinica
Comuni Aumento dell'amilasemia, aumento della bilirubinemia, aumento della craetininemia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della conta linfocitaria, diminuzione della conta dei globuli bianchi

Esperienza con saquinavir successiva alla commercializzazione

Le reazioni avverse, gravi e non gravi, derivanti da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione (dove saquinavir è stato assunto come unico inibitore della proteasi o in associazione con ritonavir), non menzionate precedentemente nel paragrafo 4.8 e per le quali non può essere esclusa una relazione causale a saquinavir, sono riassunte di seguito. Dal momento che questi dati provengono da un sistema di segnalazioni spontanee, la frequenza delle reazioni avverse non è nota.

Alterazioni del sistema immunitario: ipersensibilità.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:

- Diabete mellito o iperglicemia, a volte associati con chetoacidosi (vedere paragrafo 4.4).

- Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di associazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

- La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni del sistema nervoso: sonnolenza, convulsioni.

Alterazioni del sistema vascolare: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni del sistema epatobiliare: epatite.

Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni renali e delle vie urinarie: anomalie della funzionalità renale.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

L'esperienza in caso di sovradosaggio di saquinavir è limitata. Se il sovradosaggio acuto o cronico di saquinavir da solo non ha comportato complicanze maggiori, in associazione con altri inibitori della proteasi si sono osservati sintomi e segni da sovradosaggio quali astenia generalizzata, affaticamento, diarrea, nausea, vomito, caduta dei capelli, secchezza delle fauci, iponatriemie, perdita di peso e ipotensione ortostatica. Non esiste uno specifico antidoto in caso di sovradosaggio di saquinavir. Il trattamento del sovradosaggio di saquinavir deve avvenire tramite misure di supporto generali, che comprendono il monitoraggio dei segni vitali e l'ECG, e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Se necessario, può essere considerata la prevenzione dell'ulteriore assorbimento. Dal momento che saquinavir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia efficace nell'eliminazione significativa della sostanza attiva.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05AE01

Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV è un enzima virale essenziale richiesto per lo specifico clivaggio delle poliproteine virali Gag e Gag-Pol. Saquinavir inibisce selettivamente la proteasi dell'HIV, prevenendo di conseguenza la creazione di particelle virali mature in grado di provocare infezione.

Attività antivirale in vitro: saquinavir dimostra la propria attività antivirale contro un pannello di ceppi virali di laboratorio e isolati clinici dell'HIV-1 con valori tipici di EC50 e di EC90 nell'intervallo di 1-10 nM e di 5-50 nM rispettivamente, senza alcuna apparente differenza tra i cluster virali del sottotipo B e del sottotipo non-B. La EC50 sierica (50% del siero umano) modificata corrispondente varia da 25 a 250 nM. Gli isolati clinici di HIV-2 hanno dimostrato valori di EC50 nell'intervallo di 0,3-2,4 nM

Resistenza

Attività antivirale secondo il genotipo e il fenotipo basale:

I cut-off clinici genotipici e fenotipici in grado di predire l'efficacia clinica di saquinavir potenziato con ritonavir sono stati dedotti da analisi retrospettive degli studi clinici RESIST 1 e 2 e dall'analisi di una grande coorte ospedaliera (Marcelin et al 2007).

E'stato dimostrato che il fenotipo basale di saquinavir (cambio di sensibilità rispetto allo standard, PhenoSense Assay) è un fattore predittivo della risposta virologica. Si è visto che la risposta virologica in un primo momento tende a diminuire quando la variabilità è superiore a 2,3 volte; mentre il beneficio virologico non è stato osservato quando la variabilità è superiore a 12 volte.

In Marcelin et al (2007) sono stati individuati nove codoni della proteasi (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) associati ad una diminuzione della risposta virologica a saquinavir/ritonavir (1000/100 mg due volte al giorno) in 138 pazienti naive a saquinavir. La presenza di 3 o più mutazioni è stata associata ad una ridotta risposta a saquinavir/ritonavir. La correlazione tra il numero di queste mutazioni di resistenza associata a saquinavir e la risposta virologica è stata confermata in uno studio clinico indipendente (RESIST 1 e 2) che ha coinvolto una popolazione di pazienti già esposta ad un più severo trattamento, incluso il 54% che aveva ricevuto in precedenza saquinavir (p=0,0133, vedere Tabella 3). La mutazione G48V, precedentemente identificata in vitro come un'evidenza di mutazione a saquinavir, era presente al basale nel virus di tre pazienti, nessuno dei quali ha risposto alla terapia.

Tabella 3: Risposta virologica a saquinavir/ritonavir stratificata per il numero di mutazioni di resistenza associata a saquinavir al basale

Numero di mutazioni di resistenza associata a saquinavir al basale* Marcelin et al (2007) RESIST 1 & 2
Popolazione naive a saquinavir Popolazione naive a saquinavir/Popolazione già trattata
N=138 Cambiamenti nell'HIV-1 RNA plasmatico basale a 12-20 settimane N=114 Cambiamenti nell'HIV-1 RNA plasmatico basale alla settimana 4
0 35 -2,24 2 -2,04
1 29 -1,88 3 -1,69
2 24 -1,43 14 -1,57
3 30 -0,52 28 -1,41
4 9 -0,18 40 -0,75
5 6 -0,11 17 -0,44
6 5 -0,30 9 0,08
7 0 - 1 0,24

* Mutazioni secondo il Punteggio di Mutazione di Saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Risultati clinici derivanti da studi con pazienti naive e con pazienti già trattati con terapia antiretrovirale

Nello studio MaxCmin1, si sono confrontate la sicurezza e l'efficacia di saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno in associazione a 2 NRTI/inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) con quelle di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno in associazione a 2 NRTI/NNRTI in più di 300 soggetti (sia naive che già trattati con l'inibitore della proteasi). La associazione di saquinavir e ritonavir ha mostrato un'attività virologica superiore rispetto al braccio indinavir e ritonavir quando il cambio del trattamento assegnato veniva contato come fallimento virologico.

Nello studio MaxCmin2, la sicurezza e l'efficacia di saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno più 2 NRTI/NNRTI è stata confrontata con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno più 2 NRTI/NNRTI in 324 soggetti (sia naive che già trattati con l'inibitore della proteasi). Nessuno dei soggetti nel braccio lopinavir/ritonavir era stato esposto a lopinavir prima della randomizzazione, mentre 16 soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir erano stati precedentemente esposti a saquinavir.

Tabella 4: Caratteristiche demografiche di MaxCmin1 e di MaxCmin2�€�

MaxCmin1 MaxCmin2
SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r
N=148 N=158 N=161 N=163
Sesso Maschio 82 % 74 % 81 % 76 %
Razza (Bianco/Nero/Asiatico) % 86/9/1 82/12/4 75/19/1 74/19/2
Età, mediana, anni 39 40 40 40
Categoria C CDC (%) 32% 28% 32% 31%
Naive agli antiretrovirali (%) 28% 22% 31% 34%
Naive ai PI (%) 41% 38% 48% 48%
Mediana dell'HIV-1 RNA al basale, log10 copie/ml (IQR) 4,0 (1,7-5,1) 3,9 (1,7-5,2) 4,4 (3,1-5,1) 4,6 (3,5-5,3)
Mediana della conta delle cellule CD4+ al basale, cellule/mm3 (IQR) 272 (135-420) 280 (139-453) 241 (86-400) 239 (95-420)

�€� dati tratti dal rapporto dello studio clinico

Tabella 5: Risultati alla settimana 48 di MaxCmin1 e di MaxCmin2�€�

Risultati MaxCmin1 MaxCmin2
SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r
Trattamenti assegnati intrapresi, n (%) 148 (94 %) 158 (99 %) 161 (94 %) 163 (98 %)
Trattamenti assegnati sospesi, n (%) 40 (27 %) 64 (41 %) 48 (30 %) 23 (14 %)
P=0,01 P=0,001
Fallimento virologico ITT/e*# 36/148 (24 %) 41/158 (26 %) 53/161 (33 %) 29/163 (18 %)
P=0,76 P=0,002
Percentuale con VL < 50 copie/ml alla settimana 48, ITT/e# 97/144 (67 %) 106/154 (69 %) 90/158 (57 %) 106/162 (65 %)
P >0,05�€� P=0,12
Percentuale con VL < 50 copie/ml alla settimana 48, in trattamento 82/104 (79 %) 73/93 (78 %) 84/113 (74 %) 97/138 (70 %)
P>0,05�€� P=0,48
Incremento mediano della conta delle cellule CD4 alla settimana 48 (cellule/mm3) 85 73 110 106

* Per entrambi gli studi: per i pazienti entrati nello studio con VL < 200 copie/ml, FV definito come ≥ 200 copie/ml. MaxCmin1: per quelli entrati con VL ≥ 200 copie/ml, FV definito come qualsiasi incremento ≥ 0,5 logs e/o VL ≥ 50000 copie/ml alla settimana 4, ≥ 5000 copie/ml alla settimana 12, o ≥ 200 copie/ml alla settimana 24 o dopo. MaxCmin2: qualsiasi aumento ≥ 0,5 log a una specifica visita; riduzione ≤ 0,5 log se VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 4; riduzione rispetto al basale ≤ 1,0 log se VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 12; e un VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 24.

# ITT/e = Intent-to-treat/esposti

�€� Dati tratti dal rapporto dello studio clinico

�€� Dati tratti dalla pubblicazione dello studio MaxCmin1

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Saquinavir è essenzialmente metabolizzato completamente dalla CYP3A4. Ritonavir inibisce il metabolismo di saquinavir, aumentando ("potenziando") quindi i livelli plasmatici di saquinavir.

Assorbimento e biodisponibilità negli adulti: in pazienti con infezione da HIV, Invirase in associazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte al giorno garantisce una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore simile o maggiore di quella ottenuta con saquinavir capsule molli alla dose di 1.200 mg tre volte al giorno (vedere Tabella 6). La farmacocinetica di saquinavir risulta stabile durante il trattamento a lungo termine.

Tabella 6: AUC, Cmax e Cmin medie (% CV) di saquinavir in pazienti dopo dosi multiple di Invirase, saquinavir capsule molli, Invirase/ritonavir e saquinavir capsule molli/ritonavir

Trattamento N AUCτ (ng·h/ml) AUC0-24 (ng·h/ml) �€� Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Invirase (capsule rigide) 600 mg tre volte al giorno 10 866 (62)

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset a dosi che davano esposizioni plasmatiche massime (valori di AUC) rispettivamente di circa 1,5, 1,0, da 4 a 9 e 3 volte superiori rispetto a quelle riportate nell'uomo alle dosi consigliate.

Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'opportunità) attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicità.

Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti (dose massima 1.000 mg/kg/die) e topi (dose massima 2.500 mg/kg/die). Le esposizioni plasmatiche (valori di AUC) nelle rispettive specie risultavano fino al 60 % di quelle ottenute nell'uomo alla dose clinica raccomandata di saquinavir capsule molli, o equivalenti ad esse.

Tossicità nella riproduzione: (vedere paragrafo 4.6). La fertilità e la capacità riproduttiva non risultano alterate in ratti sottoposti ad esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata.

Studi sulla riproduzione effettuati su ratti trattati con saquinavir non hanno dimostrato embriotossicità o teratogenicità per esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata o in conigli per esposizioni plasmatiche pari a circa il 40 % di quelle raggiunte nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Studi sulla distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir è basso (meno del 5 % delle concentrazioni plasmatiche materne).

Studi nei ratti hanno indicato che l'esposizione al saquinavir dalle fasi tardive della gravidanza fino all'allattamento per concentrazioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata non ha avuto effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita e sullo sviluppo della prole da svezzare.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina,

Croscarmellosa sodica,

Povidone,

Lattosio (monoidrato),

Magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa,

Titanio diossido (E 171),

Talco,

Glicerolo triacetato,

Ossido di ferro giallo e rosso (E 172).

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconi in plastica (HDPE) contenenti 120 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/96/026/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data della prima autorizzazione: 04 ottobre 1996

Data dell'ultimo rinnovo: 04 ottobre 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.