Imipem Ev
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

IMIPEM EV/IM

� IMIPEM Ev-lm

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Ogni flacone di polvere sterile da       mg 250/250 EV  mg 500/500 EVmg 500/500 EV  mg 500/500 IM  contiene i seguenti(flaconeMonovial) Principi attivi:- IMIPENEM MONOIDRATO mg 265        mg 530mg 530        mg 530  

(pari a Imipenem anidro mg 250 mg 500
mg 500 mg 500)  

  - CILASTATINA SALE SODICO      mg 265        mg 530mg 530        mg 530 (pari a Cilastatina acido libero  mg 250        mg 500mg 500        mg 500) Per gli eccipienti, vedere 6-1- ImipenemAcido [5R-[5a ,6a (R*)]]-6-(1-idrossietil)-3-[[2-[(imminometil)ammino]etil]tio]-7-oxo-1- azabiciclo-[3,2,0]ept-2-ene-2-carbossilico monoidrato Cilastatina sale sodico  Sale sodico dell'acido [R-[R*,S*-(Z)]]-7-[(2-ammino-2-carbossietil)tio]-2-[[(2,2-dimetilciclopropil)carbonil] ammino]-2-eptenoico  

Ogni flacone di polvere sterile da mg
250/250 ev
mg
500/500 ev
mg
500/500 ev
mg
500/500 im
contiene i seguenti (flacone
Monovial)
Principi attivi:
- Imipenem
monoidrato
mg 265 mg 530 mg 530 mg 530
(pari a Imipenem anidro mg 250 mg 500 mg 500 mg 500)
- Cilastatina
sale sodico
mg 265 mg 530 mg 530 mg 530
(pari a Cilastatina acido libero mg 250 mg 500 mg 500 mg 500)

Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".Imipenem Acido [5R-[5a,6a(R*)]]-6-(1-idrossietil)-3-[[2-[(imminometil)ammino]etil]tio]-7-oxo-1-azabiciclo-[3.2.0]ept-2-ene-2-carbossilico monoidratoCilastatina sale sodico Sale sodico dell'acido [R-[R*,S*-(Z)]]-7-[(2-ammino-2-carbossietil)tio]-2-[[(2,2-dimetilciclopropil)carbonil] ammino]-2-eptenoico

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Somministrazione endovenosa Polvere per soluzione per infusione endovenosa Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa Somministrazione intramuscolare Polvere e solvente per sospensione iniettabile

Somministrazione endovenosa Polvere per soluzione per infusione endovenosaPolvere e solvente per soluzione per infusione endovenosaSomministrazione intramuscolare Polvere e solvente per sospensione iniettabile�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

IMIPEM � indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, quando dovute a microorganismi sensibili: - Infezioni intra-addominali - Infezioni del tratto respiratorio inferiore - Infezioni ginecologiche - Setticemia (vedere Posologia e modo di somministrazione) - Infezioni del tratto genitourinario - Infezioni osteo-articolari - Infezioni cutanee e dei tessuti molli - Endocarditi (vedere Posologia e modo di somministrazione) IMIPEM � indicato per il trattamento di infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi. IMIPEM non � indicato per il trattamento della meningite.
Profilassi IMIPEM e.v.
� anche indicato per la prevenzione di alcune infezioni post-operatorie in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche contaminate o potenzialmente contaminate o quando il verificarsi di un'infezione post-operatoria potrebbe rappresentare un evento particolarmente grave.

Imipem � indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, quando dovute a microorganismi sensibili:- Infezioni intra-addominali- Infezioni del tratto respiratorio inferiore- Infezioni ginecologiche- Setticemia (vedere "Posologia e modo di somministrazione")- Infezioni del tratto genitourinario- Infezioni osteo-articolari- Infezioni cutanee e dei tessuti molli- Endocarditi (vedere "Posologia e modo di somministrazione")Imipem � indicato per il trattamento di infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi.Imipem non � indicato per il trattamento della meningite.Profilassi Imipem e.v.
� anche indicato per la prevenzione di alcune infezioni post-operatorie in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche contaminate o potenzialmente contaminate o quando il verificarsi di un'infezione post-operatoria potrebbe rappresentare un evento particolarmente grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

IMIPEM � disponibile in due formulazioni differenti, una solo per infusione endovenosa e una solo per somministrazione intramuscolare. La formulazione intramuscolare non deve essere usata per via endovenosa. Le raccomandazioni sul dosaggio di IMIPEM rappresentano la quantit� di Imipenem da somministrare.
Nella soluzione � anche presente una quantit� equivalente di Cilastatina. Il dosaggio globale giornaliero ed il modo di somministrazione di IMIPEM deve essere determinatoin base al tipo ed alla gravit� dell'infezione, alla sensibilit� dei microrganismi all'antibiotico, alle condizioni del paziente e somministrato in dosi egualmente divise, basate in considerazione delgrado di sensibilit� del patogeno/i, della funzione renale e del peso corporeo.
Le dosi menzionate si basano su un peso corporeo di 70 kg. INFUSIONE ENDOVENOSA  Dosaggio Adulti  La maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4somministrazioni (vedere successiva tabella).
Per il trattamento delle infezioni di moderata gravit�, pu� essere anche utilizzata una dose giornaliera di 2 g suddivisa in due somministrazioni.
Nelle infezioni dovute a microorganismi meno sensibili, il dosaggio giornaliero di IMIPEM ev.
pu�essere aumentato a 50 mg/kg/die; comunque non si devono superare i 4 g/die, qualunque sia il peso del paziente. Ciascuna dose di 250 mg o 500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa impiegando dai 20 ai 30 minuti. Ogni dose di 1-000 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa per un periodo dai 40 ai60 minuti. Nei pazienti che manifestano nausea durante l'infusione, la velocit� pu� essere rallentata.
DOSAGGIO DI IMIPEM e.v.
NEGLI ADULTISomministrazione per infusione endovenosa 

 Gravit� della infezione  Dose (mg diImipenem)  Intervalli di somministrazione  Dosaggio giorn.
tot.
 Lieve  250 mg  6 ore  1,0 g
 Moderata  500 mg 1000 mg  8 ore 12 ore  1,5 g 2,0 g


 

 Grave-completamente sensibile  500 mg  6 ore  2,0 g
 Grave e/o pericolosa per la vita  1000 mg  8 ore  3,0 g
 - dovuta a microrganismi meno sensibili (principalmente alcuni ceppi di Pseudomonas aeruginosa)  1000 mg  6 ore  4,0 g

   Per l'elevata attivit� antimicrobica di IMIPEM ev., si raccomanda che il dosaggio massimogiornaliero non superi i 50 mg/kg/die; comunque, qualunque sia il peso del paziente, non si devono superare i 4 g/die. IMIPEM e.v.
� stato usato con successo nel trattamento monoterapico di pazienti cancerosi con infezioni sospette o accertate, quali le sepsi. Dosaggio di IMIPEM negli adulti, Profilassi  Per la profilassi delle infezioni post-operatorie negli adulti, si devono somministrare per viaendovenosa 1000 mg di IMIPEM e.v.
al momento dell'induzione dell'anestesia e 1000 mg 3 ore pi� tardi.
Nel caso di interventi a rischio elevato (come ad es.
la chirurgia del colon-retto) si possono somministrare due dosi aggiuntive da 500 mg, 8 e 16 ore dopo l'induzione. Dosaggio pediatrico  Per i bambini si raccomanda il seguente schema posologico: a) bambini con un peso corporeo > 40 kg devono ricevere la posologia per adulti. b) bambini con peso corporeo <40 kg devono ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali somministrate ad intervalli di 6 ore. Il dosaggio giornaliero complessivo non deve superare i 2 g.
I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare l'uso di IMIPEM nei bambini di et� inferiore ai 3mesi ed in quelli con funzione renale compromessa (creatinina serica >2 mg/dl).
Dosaggio nei pazienti con insufficienza renaleCome nei pazienti con funzione renale normale il dosaggio si basa sulla gravit� dell'infezione.
Il dosaggio massimo per i pazienti con vari gradi di compromissione renale � mostrato nella successiva tabella.
Tali dosaggi sono calcolati su un peso corporeo di 70 kg.
In pazienti con pesocorporeo pi� basso devono essere effettuate riduzioni proporzionali del dosaggio. MASSIMO DOSAGGIO DI IMIPEM e.v.
IN RELAZIONE ALLA FUNZIONE RENALE
 

 Funzione renale  (creatinina clearence ml/min/1,73 mq)  dose g  Intervallo(ore)  massimo dosaggio compl.
giorn.
(g)*
 Lieve compromissione  (31 - 70)  0,5  6 - 8  1,5 - 2,0
 Moderata compromissione  (21 - 30)  0,5  8 - 12  1,0 - 1,5
 Grave compromissione**  (0 - 20)  0,25 - 0,5  12  0,5 - 1,0

   * Il dosaggio pi� elevato deve essere riservato alle infezioni causate da microorganismi menosensibili. ** I pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1,73 m2  debbono essere trattati con 250mg (o 3-5 mg/kg che ad ogni modo � pi� basso) ogni 12 ore per la maggior parte dei patogeni.
Quando la dose di 500 mg � utilizzata in questi pazienti, ci pu� essere un aumentato rischio di attacchi epilettici. Pazienti con una clearance della creatinina < 5 ml/min/1,73 m2  non debbono ricevere IMIPEM ev.
a meno che non vengano dializzati entro 48 ore. Sia l'imipenem che la cilastatina vengono rimossi dal circolo durante l'emodialisi.
Il paziente deve ricevere IMIPEM ev.
dopo l'emodialisi e ad intervalli di 12 ore a partire dalla fine di quella seduta dialitica.
I pazienti dializzati, specie quelli con esperienza di una malattia a carico del SNC,debbono essere attentamente monitorizzati; per i pazienti in emodialisi, IMIPEM ev.
viene raccomandato solo quando il beneficio supera il rischio potenziale di attacchi epilettici (vedere Speciali Precauzioni d'uso). Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare l'impiego di IMIPEM in pazienti in dialisi peritoneale. Lo stato renale dei pazienti anziani non pu� essere accuratamente definito dalla sola rilevazione dell'azotemia o della creatininemia.
Per tali pazienti � suggerita la determinazione della clearance della creatinina per stabilire un'indicazione al dosaggio. Quando � disponibile solo il livello della creatininemia, per convertire questo valore in clearance della creatinina pu� essere impiegata la seguente formula (basata sul sesso, peso ed et� del paziente). La creatininemia deve rappresentare uno stato stazionario di funzione renale.
 

   Maschi:  peso (kg) x (140 - et�) -------------------------------------- 72 x creatininemia (mg/100 ml)
 Femmine:  0,85 x valore suddetto

  Ricostituzione della soluzione endovenosa  IMIPEM ev.
� fornito come polvere sterile in flaconi da 60 e 120 ml; 22 ml per flacone Monovial. Il flacone da 60 ml contiene 250 mg di imipenem equivalente e 250 mg di cilastatina equivalente.
Il flacone da 120 ml e il flacone Monovial contengono due volte queste quantit�. IMIPEM ev.
� tamponato con bicarbonato di sodio per fornire soluzioni in un range di pH da 6,5 a8,5- Non c'� nessuna variazione significativa nel pH quando le soluzioni sono preparate ed impiegate come indicato. IMIPEM ev.
250 contiene 18,8 mg di sodio (0,8 mEq) e IMIPEM ev.
500 contiene 37,5 mg di sodio(1,6 mEq). IMIPEM ev.
polvere sterile deve essere ricostituita come mostrato nella successiva tabella.
Deve essere agitata finch� non si ottiene una soluzione limpida. Le variazioni di colore, da incolore a giallo, non alterano la potenza del prodotto.
RICOSTITUZIONE DI IMIPEM ev.

 Dosaggio di IMIPEM ev. (mg di Imipenem)  Volume del solvente da aggiungere (ml)  Concentrazione media appross.
di IMIPEM e.v. (mg/ml di Imipenem)
 500  100  5
 250  50  5

   SOMMINISTRAZIONE PER VIA INTRAMUSCOLARE  La formulazione intramuscolare di IMIPEM pu� essere usata in alternativa alla formulazione perinfusione endovenosa nel trattamento di quelle infezioni per le quali � appropriata la terapia intramuscolare.In base alla severit� dell'infezione, alla sensibilit� del patogeno (i) ed alle condizioni del paziente, si raccomanda un dosaggio totale giornaliero di 1 g o 1,5 g diviso rispettivamente in 2 o 3 somministrazioni. Per la terapia di sepsi batteriche, endocarditi o altre infezioni gravi o pericolose per la vita, che includono infezioni delle basse vie respiratorie, causate da Pseudomonas aeruginosa e condizioni di maggiore compromissione fisica, come stati di shock, � preferibile la via di somministrazione endovenosa (IMIPEM e.v.). La formulazione endovenosa deve anche essere utilizzata in tutte le infezioni sostenute da germi moderatamente sensibili all'imipenem.
Dosaggi im.
totali giornalieri superiori a 1,5 g/die non sono raccomandati.
Se sono necessarie dosi pi� elevate, devono essere utilizzate la formulazione e la viadi somministrazione endovenose. Per il trattamento di uretriti o cerviciti dovute aNeisseria gonorrhoeae non penicillasi-produttore, si pu� usare una singola dose da 500 mg di IMIPEM im. IMIPEM im.
deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda in una grossa massa muscolare (glutei o parte laterale della coscia). IMIPEM im.
pu� essere usato senza riduzione di dosaggio in pazienti con una clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m2- IMIPEM im.
non � stato studiato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min/1,73 m2, quindi in tali pazienti l'uso di IMIPEM i.m.
non � raccomandato. IMIPEM im.
non � stato studiato nella fascia di et� pedriatica.
Ricostituzione della sospensione intramuscolareIMIPEM im.
� disponibile come polvere sterile in flaconi contenenti 500 mg di imipenemequivalente e cilastatina equivalente quando ricostituito.
IMIPEM im.
contiene 35 mg di sodio (1,5 mEq).
La polvere sterile di IMIPEM im.
deve essere ricostituita per formare una sospensione con il solvente fornito con la confezione.
Il solvente contiene lidocaina cloridrato all'1% (senzaadrenalina).
Le sospensioni ricostituite di IMIPEM im.
hanno una colorazione che varia dal biancoal giallo chiaro. La formulazione intramuscolare non � utilizzabile per via endovenosa.
RICOSTITUZIONE DI IMIPEM i.m.

 Dose di IMIPEM i.m. (mg di imipenem)  Volume di diluente da aggiungere (ml)  Volume finale (ml)
 500  2  2,8

   La sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un'ora. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a qualsiasi componente di questo prodotto.
Gravidanza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generali La colite pseudomembranosa � stata osservata praticamente con tutti gli antibiotici e pu� variare per gravit� da una forma lieve ad una pericolosa per la vita.
Gli antibiotici, quindi devono essere prescritti con cautela agli individui con una storia di malattia gastrointestinale, particolarmente la colite. E' importante considerare una diagnosi di colite pseudomembranosa in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza dell'impiego di un antibiotico.
Quantunque studi indichino che una tossina prodotta dal Clostridium difficile sia una delle cause primarie di colite antibiotico-associata, dovrebbero essere considerate anche altre cause. L'uso prolungato di IMIPEM, cos� come altri antibiotici, pu� favorire lo sviluppo di microorganismi non sensibili, che richiede l'adozione di adeguate misure terapeutiche. Durante trattamenti prolungati, con la formulazione endovenosa, specie se a dosi elevate, sono raccomandabili controlli periodici della crasi ematica e della funzionalit� epatica e renale. Reazioni di ipersensibilit� e occasionalmente di anafilassi gravi sono state riportate in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici.
L'insorgenza di tali reazioni � risultata pi� frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilit� verso allergeni multipli, di asma, febbre da fieno ed orticaria.
E' possibile allergia crociata con penicilline, cefalosporine ed altri antibiotici betalattamici.
Prima di iniziare una terapia con IMIPEM �, quindi, necessaria un'anamnesi accurata. In caso di reazione allergica si deve interrompere la terapia ed istituire un trattamento idoneo (amine vasopressorie, antistaminici, corticosteroidi) o, in presenza di anafilassi un immediato trattamento con adrenalina od altre opportune misure di emergenza. Sistema nervoso centrale Come con altri antibiotici betalattamici, specie se somministrati per infusione endovenosa, sono stati segnalati effetti indesiderati, come attivit� mioclonica, stati confusionali, o attacchi epilettici, specialmente quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione renale ed al peso corporeo.
Questi effetti sono stati segnalati pi� frequentemente in pazienti con disordini a carico del S.N.C.
(es.
lesioni cerebrali o storia di attacchi epilettici) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate.
Perci� si insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati specialmente in questi pazienti (vedere Posologia e modo di somministrazione).
In pazienti con disordini a carattere epilettico noti, la terapia anticonvulsivante deve essere continuata. Se si verificano tremori focali, mioclonie o attacchi epilettici i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante se non gi� istituita.
Se i sintomi a carico del S.N.C.
continuano il dosaggio di IMIPEM deve essere diminuito o sospeso. I pazienti con una clearance della creatinina � 5 ml/min/1,73 mq non debbono ricevere IMIPEM ev. a meno che non siano messi in dialisi entro 48 ore.
Per i pazienti in dialisi, IMIPEM ev.
� raccomandato solo quando il beneficio superi il rischio potenziale di attacchi epilettici. Et� pediatrica L'efficacia e la tollerabilit� nei bambini al di sotto dei 3 mesi di et� non � stata ancora stabilita; di conseguenza IMIPEM non � raccomandato nei bambini al di sotto di questa et�.
I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di IMIPEM in pazienti pediatrici con alterata funzione renale (creatinina serica > 2 mg/dl) (vedere anche dosaggio pediatrico). La sicurezza e l'efficacia di IMIPEM im.
non sono state studiate nella fascia di et� pedriatica, di conseguenza l'uso di IMIPEM i.m.
non � raccomandato in questa fascia di et�.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non esistono dati che indichino interazioni farmacologiche indesiderate (vedere durata di stabilit�).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza L'uso di IMIPEM nelle donne in gravidanza non � stato studiato e quindi in tale stato l'impiego � controindicato. Uso durante allattamento Non � noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano.
Se l'uso di IMIPEM � ritenuto essenziale, la paziente deve interrompere l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La sostanza non interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Raramente gli effetti collaterali richiedono la sospensione della terapia e sono generalmente lievi e transitori; gli effetti collaterali gravi sono rari. Le pi� comuni reazioni indesiderate sono state reazioni locali successive all'infusione endovenosa.
Reazioni locali: eritema, dolore e indurimento locale, tromboflebite. Reazioni allergiche: rash, prurito, orticaria, necrolisi epidermica tossica (raramente), febbre e reazioni anafilattiche. Reazioni gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea.
E' stata segnalata colite pseudomembranosa come praticamente accade con tutti gli altri antibiotici ad ampio spettro. Sistema emopoietico: sono state segnalate eosinofilia, leucopenia, neutropenia, inclusa agranulocitosi, trombocitopenia, trombocitosi e diminuzione dell'emoglobina.
Alcuni soggetti possono presentare positivit� al test di Coombs diretto. Funzione epatica: sono stati segnalati lievi aumenti delle transaminasi, bilirubina e/o della fosfatasi alcalina serica, epatite (raramente). Funzione renale: oliguria/anuria, poliuria, insufficienza renale acuta (raramente).
Dal momento che sono di solito presenti fattori predisponenti l'insorgenza di iperazotemia dovuta a cause extrarenali o di un'alterata funzione renale, � difficile valutare il ruolo di IMIPEM nelle variazioni della funzione renale. Sono stati osservati aumenti della creatininemia e dell'azotemia.
E' stata osservata una colorazione rossastra delle urine nei bambini.
Questo fatto � di nessuna importanza e non deve essere confuso con l'ematuria. Sistema nervoso centrale: come con altri antibiotici beta-lattamici, specie con la formulazione endovenosa, sono stati segnalati effetti indesiderati come attivit� mioclonica, disturbi psichiatrici, stati confusionali o attacchi epilettici (vedere Speciali Precauzioni d'uso). Sensi speciali: alterazione del gusto. Per i seguenti effetti collaterali una correlazione causale con il farmaco non � stata stabilita: - Gastroenterite, dolore addominale, glossite, ipertrofia delle papille linguali, pirosi gastrica, faringodinia, aumento della salivazione, colite emorragica. - Encefalopatia, tremori, parestesie, cefalea, capogiri, vertigini e sonnolenza. - Transitoria perdita dell'udito in pazienti portatori di deficit uditivo, tinnitus. - Dolore toracico, dispnea, iperventilazione. - Palpitazioni, tachicardia, ipotensione. - Eritema multiforme, edema facciale, vampe di calore al volto, cianosi, iperidrosi, candidiasi, prurito vulvare, alterazione del tessuto cutaneo. - Poliartralgia, astenia/debolezza muscolare, dolore alla colonna toracica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non ci sono dati disponibili sul sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 IMIPEM (imipenem/cilastatina sodica) � un antibiotico beta-lattamico ad ampio spettro disponibilein due differenti formulazioni: una solo per infusione endovenosa, una solo per somministrazione intramuscolare. In IMIPEM si ritrovano 2 componenti: 1) l'imipenem, il primo di una nuova classe di antibiotici beta-lattamici: le tienamicine; 2) la cilastatina sodica, un inibitore enzimatico specifico che blocca il metabolismo dell'imipenem a livello renale, che aumenta considerevolmemte la concentrazione di imipenem immodificato alivello del tratto urinario.L'imipenem e la cilastatina sodica sono presenti in IMIPEM in un rapporto di peso 1/1- Chimicamente, le tienamicine si distinguono per nuove caratteristiche strutturali, la pi� importantedelle quali � la sostituzione con un gruppo metilenico (-CH2-) dell'atomo di zolfo contenuto nei sistemi ad anello della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici. Questa sostituzione fa si che l'imipenem sia pi� reattivo verso le proteine della parete cellulare batterica e, dunque, possieda un pi� potente effetto battericida. Inoltre a differenza delle penicilline e delle cefalosporine, la catena laterale idrossietilicadell'imipenem � attaccata all'anello betalattamico in posizionetrans, e questa insolita configurazione conferisce all'imipenem una stabilit� eccezionalmente elevata alle beta-lattamasi batteriche. L'imipenem, anche identificato come N-formimidoil tienamicina monoidrato, � un derivato semisintetico della tienamicina, il composto originale prodotto dal batterio filamentosoStreptomyces cattleya. La cilastatina sodica � un inibitore competitivo reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l'enzima renale che metabolizza e inattiva l'imipenem.
E' priva di attivit� antibatterica intrinseca e non influenza l'attivit� antibatterica dell'imipenem. Microbiologia IMIPEM � un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica ed � battericida contro un ampio spettro di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi aerobi ed anaerobi. IMIPEM ha in comune con le pi� recenti cefalosporine e penicilline un ampio spettro di azione contro le specie Gram-negative, ma � unico nel conservare un'elevata potenza contro le specieGram-positive, elevata potenza che era precedentemente riferita solo ai primi antibiotici beta- lattamici a spettro limitato. IMIPEM � in genere molto stabile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi batteriche.
E'quindi attivo contro un'alta percentuale di microorganismi quali Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.
ed Enterobacter spp., che sono insitamente resistenti alla maggior parte degli antibiotici beta- lattamici. L'insorgenza di resistenza verso l'imipenem riscontrata in alcune specie batteriche (stafilococchi, Pseudomonas) � legata principalmente a modifiche strutturali delle PBPS (proteine che si leganoalle penicilline) nei Gram-positivi e a variazione di permeabilit� della membrana esterna nei Gram- negativi. Lo spettro antibattericoin vitro dell'imipenem include la maggior parte dei ceppi batterici Gram- positivi e Gram-negativi, aerobi ed anaerobi, di rilevanza clinica. Questi sono: AEROBI GRAM-NEGATIVI: Escherichia coliProteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus spp. Morganella morganii (prima Proteus morganii) Providentia rettgeri (prima Proteus rettgeri) Providentia stuartiiProvidentia spp.
Hafnia spp.
Hafnia alveiSerratia marcescens Serratia liquefaciens Serratia spp.
Klebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniae Klebsiella spp.Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Enterobacter spp.
Citrobacter freundii Citrobacter diversus Citrobacter spp.
Campylobacter spp.
Salmonella typhi Salmonella spp.Shigella spp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Pseudomonas spp.**Acinetobacter spp.
(prima Mima-Herellea) Hemophilus influenzae (inclusi i ceppi beta-lattamasi produttori) Hemophilus parainfluenzaeNeisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi penicillinasi produttori) Neisseria meningitidisMoraxella spp.
Pasteurella multocida Aeromonas hydrophilaYersinia spp.
(prima Pasteurella) Yersinia enterocoliticaYersinia pseudotuberculosis Achromobacter spp.Bordetella bronchiseptica Bordetella bronchicanis Brucella melitensis Gardnerella spp.** L'imipenem � attivo contro molti ceppi diPseudomonas aeruginosa.
Xantomonas maltophilia(gi�Pseudomonas maltophilia) � resistente come la maggior parte dei ceppi diPseudomonas cepacia.
AEROBI GRAM-POSITIVI:Streptococco di gruppo A (S.
pyogenes) Streptococco di gruppo B (S.
agalactiae) Streptococco di gruppo CStreptococco di gruppo D inclusi enterococchi (Streptococcus faecalis) e non enterococchi Streptococco di gruppo G Streptococcus pneumoniaeStreptococcus viridans (inclusi i ceppi alfa e gamma emolitici) Staphylococcus aureus (inclusi i ceppi penicillinasi produttori) Staphylococcus epidermidis (inclusi i ceppi penicillinasi produttori) Nocardia asteroidesListeria monocytogenes Erysipelothrix rhusiopatiae Gli stafilococchi meticillino-resistenti, alcuni enterococchi (S.
faecium) e, in genere,i corinebatteri non sono sensibili a IMIPEM. ANAEROBI GRAM-NEGATIVI:  Bacteroides fragilis Bacteroides vulgatus Bacteroides melaninogenicus Bacteroides asaccharolyticus Bacteroides distasonisBacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides spp.
Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Fusobacterium spp.
Veillonella spp.ANAEROBI GRAM-POSITIVI: Actinomyces spp.
Clostridium perfringens Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Streptococco microaerofilo Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.Propionibacterium spp.
(incluso P.
acnes) Provein vitro dimostrano che l'imipenem agisce sinergicamente con gli aminoglicosidi contro alcuni ceppi isolati diPseudomonas aeruginosa. Test di sensibilit�  Basandosi sui livelli plasmatici di imipenem raggiunti nell'uomo, sono stati adottati per l'imipenem iseguenti valori-limite (procedura Kirby-Bauer come modificata dal National Committee for Clinical Laboratory Standards) (NCCLS): i diametri dell'alone di inibizione si basano sui risultati ottenuti utilizzando un disco di imipenem di 10 mcg. 

   Diametro dell'alone di inibizione (mm)  MIC (mg/l) (valore limite consigliato)
 Completamente sensibile  > 16  < 4


 

 Moderatamente sensibile  14-15  8
 Resistente  < 13  > 16

  

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA  Imipenem  Nei volontari sani, l'infusione endovenosa - di durata superiore a 20 minuti - di IMIPEM haprocurato livelli plasmatici massimi di imipenem variabili da 12 a 20 mcg/ml alla dose di 250 mg,da 21 a 58 mcg/ml alla dose di 500 mg e da 41 a 83 mcg/ml alla dose di 1-000 mg.
La media delle massime concentrazioni plasmatiche di imipenem alle dosi di 250, 500 e 1-000 mg � stata rispettivamente di 17, 39 e 66 mcg/ml. A queste dosi i livelli plasmatici dell'attivit� antimicrobica di imipenem sono diminuiti al disotto di1 mcg/ml o meno in 4-6 ore. L'emivita plasmatica di imipenem � stata di un'ora.
Circa il 70% dell'antibiotico somministrato �stato ritrovato immodificato nelle urine entro 10 ore, e non � stata rilevata una ulteriore escrezione urinaria del farmaco.
Le concentrazioni urinarie di imipenem si sono mantenute superiori ai 10 mcg/ml fino a 8 ore dopo una dose di 500 mg di IMIPEM. La rimanente parte della dose somministrata � stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e l'eliminazione fecale dell'imipenem � stata essenzialmente nulla. Con somministrazione di IMIPEM ogni 6 ore in pazienti con funzionalit� renale normale, non � stato osservato accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine. La contemporanea somministrazione di IMIPEM e probenecid ha comportato aumenti minimi dell'emivita e dei livelli plasmatici dell'imipenem. Il recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) � diminuito approssimativamente al60% della dose quando IMIPEM � stato somministrato con probenecid.
Somministrato da solo, imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I.
In diversi studi, i recuperi individuali urinari oscillavano dal 5 al 40% con un recupero medio del 15-20%.
Il legame dell'imipenem alle proteine sieriche � circa il 20%. LIVELLI DI IMIPENEM A LIVELLO TISSUTALE E DEI LIQUIDI CORPOREI DOPO UNADOSE DI 1 g di IMIPEM e.v.:  

Sito mcg/ml o mcg/g di tessuto tempo di prelievo (ore)
Umore vitreo 3,4 3,5


 

Umore acqueo 2,99 2,0
Tessuto polmonare 5,6 1,0
Escreato 2,1 1,0
Liquido pleurico 22,0 1,0
Liquido peritoneale 23,9 2,0
Bile 5,3 2,25
LCS meningi non infiammate 1,0 4,0
LCS meningi infiammate 2,6 2,0
Liquido prostatico 0,2 1,0 � 1,5
Tessuto prostatico 5,3 1,0 � 2,75
Tube di Falloppio 13,6 1,0
Endometrio 11,1 1,0
Miometrio 5,0 1,0
Ossa 2,6 1,0
Liquido interstiziale 16,4 1,0
Cute 4,4 1,0
Connettivo 4,4 1,0

 Cilastatina  La Cilastatina � un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente ilmetabolismo dell'imipenem, cos� che la somministrazione contemporanea di imipenem e Cilastatina permette che i livelli terapeutici antibatterici dell'imipenem vengano raggiunti sia nell'urina che nelplasma. I livelli plasmatici massimi di Cilastatina, a seguito di 20 minuti di infusione endovenosa diIMIPEM, oscillavano da 21 a 26 mcg/ml per dose di 250 mg, da 21 a 55 mcg/ml per dose di 500 mge da 56 a 88 mcg/ml per dose di 1-000 mg.
I livelli plasmatici massimi medi di Cilastatina in seguitoa dosi di 250, 500 e 1-000 mg erano rispettivamente di 22, 42, e 72 mcg/ml. L'emivita plasmatica della Cilastatina � approssimativamente di un'ora.
Circa il 70-80% della dosedi Cilastatina fu ritrovata inalterata nell'urina come farmaco originale entro le 10 ore dalla somministrazione di IMIPEM. Successivamente la Cilastatina non fu pi� ritrovata nelle urine. Approssimativamente il 10% fu ritrovato come metabolita N-acetil, che possiede un'attivit�inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella del farmaco d'origine.
L'attivit� della deidropeptidasi-I nel rene torna ai livelli normali poco tempo dopo l'eliminazione della Cilastatina dal circolo ematico. La contemporanea somministrazione di IMIPEM e probenecid raddoppiava i livelli plasmatici e l'emivita della Cilastatina, ma non aveva alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina.
Il legame della Cilastatina alle proteine sieriche � di circa il 40%. SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLAREImipenem  In seguito alla somministrazione intramuscolare di dosi da 500 mg di IMIPEM con lidocaina (1%) ilivelli plasmatici massimi di imipenem si sono osservati entro 2 ore ed il loro valore medio era di 10mcg/ml.
Comparata alla somministrazione endovenosa di IMIPEM, la biodisponibilit�dell'imipenem era circa del 75%.
L'assorbimento di imipenem dal sito dell'iniezione intramuscolaresi manteneva per 6-8 ore determinando livelli plasmatici di imipenem superiori a 2 mcg/ml per almeno 6 ore, in seguito a dosi di 500 mg.
Questi valori sono maggiori della MIC90 di patogeni clinicamente importanti, che includono aerobi Gram-negativi ed anaerobi, come Serratia spp, Acinetobacter spp e Bacteroides fragilis, nonch� cocchi Gram-positivi ad eccezione degli enterococchi.
La somministrazione intramuscolare di IMIPEM 500 mg ogni 12 ore ha determinatoun lieve accumulo di imipenem. I livelli urinari di imipenem erano superiori a 10 mcg/ml per 12 ore in seguito alla somministrazionedi IMIPEM 500 mg.
L'escrezione urinaria totale di imipenem corrisponde a circa il 50% della dose.
CilastatinaLa somministrazione intramuscolare di IMIPEM 500 mg con lidocaina (1%) ha determinato dei livelli plasmatici massimi di cilastatina che variavano da 24 a 33 mcg/ml.
I livelli plasmaticimassimi di cilastatina si osservavano entro un'ora.
Confrontata con la somministrazione endovenosadi IMIPEM, la biodisponibilit� della cilastatina era approssimativamente del 95%.
L'assorbimentodi cilastatina dal sito di iniezione intramuscolare era essenzialmente completo entro 4 ore.
Non � stato osservato accumulo di cilastatina dopo somministrazione 2 volte al giorno di IMIPEM intramuscolare 500 mg.
Il recupero urinario totale di cilastatina corrispondeva a circa il 75% della dose intramuscolare di IMIPEM.  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicologia animale Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicit� prodotta dall'imipenem come entit� singola, era limitata al rene.
La nefrotossicit� (caratterizzata da necrosi tubulare prossimale) � stata osservata nei conigli e nelle scimmie riceventi alte dosi di Imipenem.
Il coniglio � pi� sensibile della scimmia all'effetto nefrotossico dell'imipenem. Nei ratti non � stato osservato alcun effetto avverso dopo 6 mesi di somministrazione di imipenem a livelli di dosaggio fino a 180 mg/kg/die, o nelle scimmie cui venivano somministrati fino a 120 mg/kg/die. Non si sono notate reazioni avverse dopo somministrazione endovenosa di Cilastatina a ratti e a scimmie a dosaggi sino a 500 mg/kg/die per 14 e 5 settimane rispettivamente.
Studi acuti con Cilastatina supportano la conclusione che questo farmaco � relativamente non tossico. Nei ratti cui sono stati somministrati per via sottocutanea 1.250 mg/kg/die o dosi superiori � stata osservata una degenerazione tubulare prossimale renale da molto lieve a lieve.
Dopo 5 settimane con questi dosaggi non � stata riscontrata necrosi tubulare e non c'� stata nessuna variazione in nessun altro tessuto. La funzione renale � rimasta normale. La contemporanea somministrazione di Cilastatina con Imipenem nel rapporto di 1: 1 ha prevenuto nei conigli e nelle scimmie gli effetti nefrotossici dell'Imipenem, perfino quando il dosaggio di Imipenem � stato di 360 mg/kg/die o di 180 mg/kg/die, rispettivamente (livelli di dosaggio nefrotossici quando somministrati senza Cilastatina). Questo effetto protettivo � stato riscontrato nella scimmia per tutti i 6 mesi di somministrazione contemporanea. I dati disponibili suggeriscono che la Cilastatina previene la nefrotossicit� dell'imipenem negli animali, prevenendo l'entrata dell'Imipenem nelle cellule tubulari. La DL50 per via endovenosa dell'imipenem � maggiore di 2.000 mg/kg nel ratto e circa 1.500 mg/kg nel topo. La DL50 per via endovenosa della Cilastatina sodica � di circa 5.000 mg/kg nel ratto e circa 8.700 mg/kg nel topo. La DL50 per via endovenosa di IMIPEM � di circa 1.000 mg/kg/die nel ratto e circa 1.100 mg/kg/die nel topo. Studi di genotossicit� sono stati effettuati in un'ampia gamma di testin vivo ed in vitro su batteri e su mammiferi.
I test sono stati: prova V79 di mutazione di cellula di mammifero (Imipenem, IMIPEM), il test di Ames (Cilastatina), saggio non determinato di sintesi del DNA (IMIPEM) ed il test di citogenicit� del topoin vivo (IMIPEM).
Nessuno di questi test ha fornito prove di danno genetico. Tossicit� su Sviluppo e Riproduzione Con IMIPEM sono stati eseguiti test di riproduzione su ratti maschi e femmine con dosi fino a 320 mg/kg/die.
A questo elevato livello di dosaggio sono state osservate lievi diminuzioni del peso corporeo del feto vivo.
Nessun altro effetto indesiderato � stato osservato a carico della fertilit�, della performance riproduttiva, della vitalit� fetale, della crescita o dello sviluppo postnatale dei piccoli.
Analogamente non � stato osservato alcun effetto indesiderato sul feto e sulla lattazione quando IMIPEM era somministrato a ratti nell'ultimo periodo di gestazione.
Studi di teratogenicit� con la Cilastatina sodica su conigli e ratti a dosi 10 e 23 volte maggiori di quelle di solito impiegate sull'uomo non hanno messo in evidenza nessun segno di effetto avverso sul feto.
Nessuna prova di teratogenicit� o di effetto avverso sulla crescita postnatale o sul comportamento � stata osservata in ratti a cui veniva somministrato Imipenem a dosaggi fino a 30 volte l'abituale dose impiegata nell'uomo.
Analogamente nessun segno di effetto avverso sul feto � stato osservato in studi teratologici su conigli con Imipenem a dosaggi uguali alla abituale dose impiegata nell'uomo. Studi teratologici con IMIPEM a dosi fino a 11 volte la dose media impiegata nell'uomo in femmine gravide di topo e ratto, durante il periodo di maggior organogenesi, non hanno rivelato nessuna prova di teratogenicit�.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Formulazione endovenosa Ogni flacone di polvere sterile contiene: sodio bicarbonato. Ogni flacone/sacca di solvente contiene: soluzione isotonica di cloruro di sodio.
Formulazione intramuscolare Ogni fiala di solvente contiene: lidocaina cloridrato, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

IMIPEM ev.
� chimicamente incompatibile con il lattato e non deve essere ricostituito con diluenti contenenti lattato.
IMIPEM ev.
pu� essere somministrato, tuttavia, in un sistema per infusione attraverso cui sia stata somministrata una soluzione di lattato. IMIPEM non deve essere mescolato o aggiunto ad altri antibiotici.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

 IMIPEM ev.  A confezionamento integro: 2 anni. Soluzioni ricostituite di IMIPEM ev.: la sottostante tabella mostra il periodo di stabilit� di IMIPEM ev.
quando ricostituito con distinte soluzioni per infusione e mantenuto a temperatura ambiente o sotto refrigerazione. IMIPEM ev.
non deve essere mescolato o aggiunto (fisicamente) ad altri antibiotici.
STABILITA' DI IMIPEM e.v.
RICOSTITUITO Solvente      Periodo di stabilit� Temperatura ambiente
 Periodo di stabilit� Refrigerazione (4 
 

 Cloruro di sodio  10 ore  48 ore
 5% destrosio in acqua  4 ore  24 ore
 10% destrosio in acqua  4 ore  24 ore
 5% destrosio e 0,02% NaHCO3  4 ore  24 ore
 5% destrosio e 0,9% NaCl  4 ore  24 ore
 5% destrosio e 0,45% NaCl  4 ore  24 ore
 5% destrosio e 0,225% NaCl  4 ore  24 ore
 5% destrosio e 0,15% KCl  4 ore  24 ore
 Mannitolo 2,5%, 5% e10%  4 ore  24 ore

   IMIPEM im.  A confezionamento integro: 2 anni. La sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un'ora.  

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura ambiente.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezioni per somministrazione endovenosa La polvere � contenuta in flacone da 60 o 120 ml con tappo di gomma atossica rispondente ai requisiti E.P.
e sigillato con capsula di alluminio.
Flacone 250 mg + 250 mg Flacone 500 mg + 500 mg Flacone 500 mg + 500 mg con flacone di solvente (soluz.
isotonica di cloruro di sodio 100 ml) e doppio ago di raccordo sterile apirogeno da usare una sola volta Flacone Monovial 500 mg + 500 mg con sacca solvente (soluz.
isotonica di cloruro di sodio 100 ml) Confezione per somministrazione intramuscolare I principi attivi sono contenuti in flaconi da 13 ml in vetro borosilicico tipo I E.P.
Essi sono chiusi con tappo forabile in gomma atossica e sigillati con capsula in alluminio. Il solvente � contenuto in fiale incolori da 3 ml in vetro borosilicico I - E.P.. Flacone 500 mg + 500 mg con fiala solvente (sodio cloruro 14 mg; lidocaina cloridrato 20 mg; acqua per preparazioni iniettabili 2 ml)

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NEOPHARMED S.p.A. Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 Roma

NEOPHARMED S.p.A.Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

- Confezioni per somministrazione endovenosa IMIPEM 250 mg + 250 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa AIC n.026462010 IMIPEM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa AIC n.026462022 IMIPEM 500 mg + 500 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa AIC n.026462034 IMIPEM 500 mg + 500 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa in MONOVIAL AIC n.026462059 - Confezione per somministrazione intramuscolare IMIPEM 500 mg + 500 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso I.M.
AIC n.026462046

Confezioni per somministrazione endovenosaFlacone 250/250 mg AIC n.
026462010Flacone 500/500 mg AIC n.
026462022Flacone 500/500 mg con flacone di solvente AIC n.
026462034Flacone Monovial 500/500 mg con sacca di solvente AIC n.
026462059- Confezione per somministrazione intramuscolareFlacone 500/500 mg con fiala solvente AIC n.
026462046�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Giugno 2000

Giugno 2000�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Settembre 2001

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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