HYCAMTIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] HYCAMTIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino da 4 mg contiene 4 mg di topotecan sotto forma di topotecan cloridrato.Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Topotecan � indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell�ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

L�uso di topotecan deve essere limitato a unita� specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell�uso della chemioterapia.Dose inizialeLa dose raccomandata di topotecan � di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di ciascun ciclo.
Se ben tollerato, il trattamento pu� continuare fino a progressione della malattia (vedere sezioni 4.8 Effetti indesiderati e 5.1 Propriet� farmacodinamiche).Per accedere al primo ciclo di trattamento con topotecan, i pazienti devono avere un valore iniziale di neutrofili � 1,5 x109/l, eun conteggio delle piastrine �100 x 109/l.Con topotecan non � richiesta alcuna pre-medicazione periodica per effetti indesiderati di natura non ematologica.Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima della somministrazione (vedere sezione 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione e per lo smaltimento).Dosi successiveTopotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non � �1 x 109/l, il conteggio delle piastrine non � �100 x 109/l e il tasso di emoglobina non � �9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).I pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109/l) per 7 giorni o pi�, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, devonoessere trattati come segue:oricevere una dose ridotta, es.
1,25 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die, se necessario)oppureper mantenere la dose iniziale di topotecan, ricevere G-CSF come profilassi per i cicli successivi , iniziando dal sesto giorno del ciclo (il giorno dopo il completamento della somministrazione di topotecan).
Se la neutropenia non e� adeguatamente controllata mediante somministrazione di G-CSF le dosi di topotecan devonoessere ridotte.Ridurre analogamente le dosi anche quando il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l.
Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan � stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m2 , si sarebbe richiesta una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.Dosaggio in pazienti con insufficienza renaleNon sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalit� di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min.
Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato.
Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose consigliata � di 0,75 mg/m2/die.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Topotecan � controindicato nei pazienti che abbiano precedenti di grave ipersensibilit� a topotecan o ad uno qualsiasi degli eccipienti siano in gravidanza o in allattamento (vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento) presentino gi� una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili <1,5 x 109/l e/o da un conteggio delle piastrine �100 x 109/l.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La tossicit� ematologica � correlata al dosaggio ed � necessario controllare periodicamente i valori emocromo-citometrici, incluse le piastrine.Come atteso, pazienti con �performance status� scarso presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre ed infezione.Non si dispone di esperienza clinica sull�uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalit� renale (clearance della creatinina <20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalit� epatica (bilirubina sierica �10 mg/dl) a causa di cirrosi.
L�uso di topotecan non � consigliato in questi gruppi di pazienti.In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), la dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane � risultata tollerata, anche se � stata osservata una leggera riduzione della clearance di topotecan.
I dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell�uomo.Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche).
In uno studio di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, quali paclitaxel o etoposide, � richiesta la riduzione delle dosi di ciascun farmaco al fine di migliorare la tollerabilit�.
Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan.
Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilit� deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che pu� essere somministrata se il composto a base di platino sia somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

GravidanzaTopotecan � controindicato in gravidanza.
Negli studi preclinici � risultato che topotecan causa letalit� embriofetale e malformazioni.
Si deve raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante la terapia con topotecan e di informare immediatamente il medico che tratta la paziente qualora questo dovesse accadere.AllattamentoTopotecan � controindicato durante l'allattamento.
Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all�inizio della terapia.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Introduzione Negli studi di dose-finding, il fenomeno limitante la dose è stata la tossicità ematologica.
La tossicità è risultata prevedibile e reversibile.
In un’analisi dei dati ottenuti da 523 pazienti affetti da carcinoma ovarico recidivante, di cui 152 hanno ricevuto più di 6 cicli di trattamento e 46 più di 10 cicli, non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione organo sistemica e la frequenza assoluta.
La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate.

Sangue e sistema linfatico
Molto comune: neutropenia*, trombocitopenia*, anemia*.
Sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità, angioedema, orticaria, rash.
del Metabolismo e nutrizione
Non comune: anoressia.
Apparato gastrointestinale
Molto comune: nausea*, vomito*, diarrea*, stipsi, mucosite*.
Comune: dolore addominale.
Sistema epatobiliare
Non comune: iperbilirubinemia.
Cute e annessi
Molto comune: alopecia*.
Comune: prurito.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Molto comune: astenia*, affaticamento*.
Non comune: malesseri.
Raro: stravaso ematico*.
* per i dettagli vedere la sezione seguente
Ematologici Neutropenia : grave (conteggio dei neutrofili <0,5 x 109/l) è stata osservata durante il primo ciclo nel 60% dei pazienti e con durata ³7giorni nel 20% dei pazienti, e, globalmente, nel 79% dei pazienti (42% dei cicli).
In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 21% dei pazienti (7% dei cicli).
Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di 9 giorni e la durata mediana di 7 giorni.
Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di 7 giorni nel 13% dei cicli.Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), il 13% (5% dei cicli) ha manifestato febbre e il 27% (10% dei cicli) ha contratto infezioni.
Inoltre, il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi.Trombocitopenia: grave (conteggio delle piastrine inferiore a 25 x 109/l) nel 23% dei pazienti (9% dei cicli); moderata (conteggio delle piastrine tra 25,0 e 49,9 x 109/l) nel 20% dei pazienti (13% dei cicli).Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 14°giorno e la durata mediana è risultata di 5 giorni.
La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4% dei cicli.
Sequele significative associate alla trombocitopenia si sono manifestate di rado.Anemia: Da moderata a grave (Hb £7,9 g/dl) nel 36% dei pazienti (15% dei cicli).
La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 54% dei pazienti (23% dei cicli).Non ematologiciNegli studi clinici condotti in 445 pazienti affetti da cancro ovarico, gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali, come nausea (68%), vomito (44%) e diarrea (26%), stipsi (14%) e mucosite (28,5%). L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 6%, 4%, 3%, e 2,5%.E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nell’ 8% dei pazienti.Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento in circa un terzo dei pazienti e di astenia in circa un quinto.
L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 4% e del 2%.Nel 42% dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 17% dei pazienti alopecia parziale.Altri effetti gravi indesiderati , che si sono manifestati in una quota di pazienti ³1%, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (1%), malessere (1%) e iperbilirubinemia (1%).Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti rash, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche.
Negli studi clinici, rash cutanei sono stati riportati nel 12,4 % dei pazienti e prurito nel 2,7% dei pazienti.Raramente si è verificata fuoriuscita del farmaco dal vaso sanguigno.
Le reazioni sono state di lieve entità e non hanno normalmente richiesto terapia specifica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non ci sono antidoti conosciuti per il sovradosaggio di topotecan.
Le principali complicazioni del sovradosaggio possono essere la depressione midollare e la mucosite.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico ed immunomodulante, codice ATC: L01X X17.L'attivit� antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, perch� allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento.
Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l�enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico.
A livello cellulare, l�effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan � l�induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95% CI) � stata del 20,5% (13,28) e del 14% (8,20) e il tempo mediano di progressione � stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7[0,6-1,0]), rispettivamente per topotecan e paclitaxel.
La sopravvivenza mediana globale � stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6-1,3]).La percentuale di risposta nell�intero programma sul carcinoma ovarico (n="3"92, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) � stata del 16%.
Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, � stato di 7,6�11,6 settimane.
In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n=186), la percentuale di risposta � stata del 10%.Questi dati dovrebbero essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilit� del farmaco, in particolare rispetto all�importante tossicit� ematologica (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante � stata condotta un�ulteriore analisi retrospettiva.
Nell�insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente.
Per i pazienti che hanno ricevuto pi� di 6 cicli di terapia, il 91% ha completato lo studio come pianificato o � stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3% � stato ritirato per eventi avversi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un�elevata clearance plasmatica di 62 l/h (d.s.
22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato.
Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, attorno a 132 l (d.s.
57), e un� emivita relativamente breve di 2-3 ore.
Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione.
L'area al di sotto della curva � aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose.
Il legame di topotecan con le proteine del plasma si � dimostrato basso (35%) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi et�, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).L�eliminazione di topotecan non � stata valutata completamente nell�uomo.
Una via importante di eliminazione di topotecan � risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto idrossiacido.
Datiin vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantit� di topotecan N-demetilato.
Nell�uomo, come nelle specie animali, una frazione significativa della dose (generalmente 20-60%) � stata escreta nelle urine come topotecan o in forma di anello aperto.
In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A e neppure gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10mg/dl) � scesa a circa il 67% del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo.
L�emivita di topotecan era aumentata di circa il 30% ma non si � osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione.
La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica � diminuita solamente del 10% circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) � scesa a circa il 67% rispetto ai pazienti di controllo.
Il volume di distribuzione � diminuito leggermente e pertanto l�emivita � aumentata solamente del 14%.
Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la clearance plasmatica di topotecan � risultata ridotta al 34% del valore osservato nei pazienti di controllo.
L�emivita media � aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan � genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani)in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topoin vivo.
� stato anche osservato che topotecan causa letalit� embriofetale quando � somministrato ai ratti e ai conigli.Il potenziale carcinogenico di topotecan non � stato studiato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido tartarico (E334)Mannitolo (E421)Acido cloridrico (E507)Sodio idrossido

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna nota.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Flaconcini3 anni.Soluzioni ricostituite e diluiteIl prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione poich� non contiene conservanti antibatterici.
Se la ricostituzione e la diluizione sono effettuate in condizioni di asepsi rigorosa (ad esempio sotto una cappa a flusso laminare), il prodotto deve essere usato (cio� l�infusione completata) entro 12 ore se a temperatura ambiente o entro 24 ore se � conservato a 2-8�C dopo la prima puntura del tappo del flaconcino.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Tenere il contenitore nell�imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

HYCAMTIN 4 mg � fornito in flaconcini di vetro flint di tipo I da 5 ml, con tappi grigi da 20 mm in gomma butile e sigilli in alluminio da 20 mm con chiusure a scatto in plastica.HYCAMTIN 4 mg � disponibile in astucci da 1 flaconcino e da 5 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

I flaconcini di HYCAMTIN 4mg devono essere ricostituiti con 4 ml di acqua per preparazioni inettabili.Le soluzioni ricostituite forniscono 1 mg di topotecan per ml.Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituitita deve essere ulteriormente diluito con sodio cloruro 0,9%p/v per infusione endovenosa o con glucosio 5%p/v per infusione endovenosa.Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei farmaci antitumorali, e precisamente:Il personale deve essere istruito sulle modalit� di ricostituzione del farmaco.Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attivit� che comportano l'uso del farmaco.Il personale che usa il farmaco durante la ricostituzione deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti.Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura.
I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantit� di acqua.In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare immediatamente con grandi quantit� di acqua.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road,Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom (Regno Unito).

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Flaconcini da 4 mg:5 flaconcini EU/1/96/027/001AIC N.
0333060101 flaconcino EU/1/96/027/003AIC N.
033306034

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di Rinnovo 12-11-2001 in conformit� con la Decisione della Commissione del 04-02-2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

30 Luglio 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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