Humalog Mix25
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Humalog  Mix25 100 U/ml sospensione iniettabile in flaconcino

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Un ml contiene 100 U (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 10 ml equivalenti a 1000 U di insulina lispro.

Humalog Mix25 è costituito da un 25% di soluzione di insulina lispro e da un 75% di sospensione di insulina lispro protamina.

Per l' elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Sospensione iniettabile.

Humalog Mix25 è una sospensione bianca sterile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Humalog Mix25 è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell' omeostasi normale del glucosio.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog Mix25 può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog Mix25 può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog Mix25 deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

L' iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell' addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all' incirca una volta al mese.

Nell' effettuare l' iniezione di Humalog Mix25 per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l' ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l' iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d' iniezione appropriate.

Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di Humalog. Questo fa sì che Humalog Mix25 possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione della sospensione insulina lispro protamina (BASAL), costituente di Humalog Mix25, è simile a quella dell' insulina isofano.

La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d' azione di Humalog Mix25 dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità all' insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell' insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all' insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell' ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l' intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l' uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell' evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l' insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L' impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell' insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all' insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell' insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L' esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l' assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall' impiego di insulina regolare.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (come ad esempio l' acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell' enzima di conversione dell' angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell' angiotensina II, i beta-bloccanti, l' octreotide o l' alcool.

La miscelazione di Humalog Mix25 con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog Mix25

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell' insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell' ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l' opportunità di porsi alla guida.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

L' ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L' ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l' ipoglicemia, poichè l' ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l' attività fisica del paziente.

L' allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell' iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall' insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell' iniezione. L' allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all' insulina. Essa può causare un' eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l' iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Per l' insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L' ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell' attività insulinica in relazione all' apporto alimentare e al dispendio energetico.

L' ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell' ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall' assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone dovranno ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poich├ę l' ipoglicemia può ripresentarsi dopo un' apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC: A10AD04.

Humalog Mix25 è una sospensione premiscelata costituita da insulina lispro (analogo dell' insulina umana ad azione rapida) e da una sospensione di insulina lispro protamina (analogo dell' insulina umana ad azione intermedia).

La principale attività dell' insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre, l' insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l' uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l' output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un' azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all' insulina regolare che deve essere somministrata 30-45 minuti prima del pasto. Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di insulina lispro. Dopo un periodo di circa 15 ore, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell' insulina isofano.

Studi clinici con Humalog Mix25 in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all' uso di Humulin 30/70. In un solo studio clinico ci fu un lieve aumento (0,38 mmol/l) dei livelli di glucosio nel sangue di notte (alle ore 3).

I profili farmacodinamici di Humalog Mix25 e BASAL sono illustrati nella figura qui sotto.

 

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perchè in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell' effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

La risposta glucodinamica all' insulina lispro non è influenzata da un' insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l' insulina lispro e l' insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un' ampia variazione della funzionalità renale.

´┐Żˆ stato dimostrato che in base alla molarità l' insulina lispro è equipotente all' insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

In due studi clinici crossover in aperto della durata di 8 mesi, pazienti affetti da diabete di tipo 2, mai trattati con insulina o già in trattamento giornalmente con una o due iniezioni di insulina, sono stati sottoposti per 4 mesi a trattamento con Humalog Mix25 (due volte al giorno associato a metformina) e insulina glargine (una volta al giorno associata a metformina) in una sequenza randomizzata. La tabella sottostante riporta le informazioni in dettaglio. 

 
Pazienti non pretrattati
con insulina
n = 78

Pazienti pretrattati
con insulina
n = 97

Dose totale media giornaliera di
insulina all' endpoint
0,63 U/kg
0,42 U/kg
Riduzione dell' emoglobina A1c1
1,30%
(valore basale medio = 8,7%)
1,00%
(valore basale medio = 8,5%)
Riduzione della media delle
glicemie combinate a
due ore dal pasto della mattina e della sera
3,46 Mm
2,48 mM
Riduzione della glicemia media a digiuno1
0,55 mM
0,65 mM
Incidenza dell' ipoglicemia all' endpoint
25%
25%
Incremento del peso corporeo2
2,33 kg
0,96 kg

1 dall' inizio al termine del trattamento con Humalog Mix25
2 in pazienti che sono stati randomizzati a ricevere Humalog Mix25 durante il primo periodo di crossover

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l' iniezione sottocutanea. I profili farmacocinetici della sospensione insulina lispro protamina sono consistenti con quelli di un' insulina ad azione intermedia come la I. I profili farmacocinetici di Humalog Mix25 sono rappresentativi delle singole proprietà farmacocinetiche dei due componenti. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l' insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all' insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un' ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l' insulina lispro e l' insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l' insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all' insulina umana solubile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell' insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell' insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell' insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Protamina solfato

m-cresolo (1,76 mg/ml)

Fenolo (0,80 mg/ml)

Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O

Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

La miscelazione di Humalog Mix25 con le altre insuline non è stata studiata. In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Flaconcini integri

2 anni.

Dopo il primo uso

28 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Flaconcini integri

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Dopo il primo uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C) o a temperatura inferiore a 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

La sospensione è contenuta in flaconcini di vetro flint tipo I, sigillati con tappi in alobutile e chiusi saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il tappo del flaconcino.

1 flaconcino di Humalog Mix25 da 10 ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l' impiego e la manipolazione

Il flaconcino deve essere utilizzato insieme ad una apposita siringa (graduazione 100 U).

a) Istruzioni per la preparazione di una dose

Prima dell' uso, i flaconcini contenenti Humalog Mix25 devono essere ruotati tra i palmi delle mani per riportare l' insulina in sospensione fino a che essa appare uniformemente torbida o lattescente. Non agitare con forza, poichè tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose. I flaconcini devono essere esaminati frequentemente e non devono essere utilizzati se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti del flaconcino, che conferiscono ad esso un aspetto ghiacciato.

Humalog Mix25

  1. Lavarsi le mani.
  2. Se si usa un flaconcino nuovo, togliere la capsula di plastica di protezione, ma non togliere il tappo.
  3. Aspirare nella siringa una quantità d' aria equivalente alla dose prescritta di Humalog Mix25 Passare un batuffolo di cotone imbevuto d' alcool sulla parte superiore del flaconcino. Inserire l' ago attraverso la parte superiore di gomma del flaconcino di Humalog Mix25 e iniettare l' aria nel flaconcino.
  4. Capovolgere il flaconcino e la siringa. Tenere saldamente il flaconcino e la siringa con una mano.
  5. Essendosi assicurati che la punta dell' ago sia immersa, aspirare la dose corretta di Humalog Mix25 nella siringa.
  6. Prima di togliere l' ago dal flaconcino, controllare se sono presenti nella siringa delle bolle d' aria che riducono il contenuto di Humalog Mix25 nella siringa stessa. In caso positivo, tenere la siringa verticale con la punta rivolta verso l' alto e picchiettarla lateralmente finchè le bolle d' aria non saliranno in superficie. Spingerle fuori con lo stantuffo ed aspirare la dose corretta.
  7. Togliere l' ago dal flaconcino e poggiare la siringa in modo tale che l' ago non venga a contatto con alcuna superficie.

b) Istruzioni per l' iniezione di una dose

  1. Scegliere la sede cutanea ove praticare l' iniezione.
  2. Disinfettare la cute seguendo le istruzioni ricevute.
  3. Stabilizzare la cute spianandola o sollevando con un pizzico un' ampia superficie cutanea. Inserire l' ago ed iniettare seguendo le istruzioni ricevute.
  4. Estrarre l' ago dalla cute e praticare sul punto di iniezione una leggera pressione per alcuni secondi. Non strofinare l' area.
  5. Gettare via la siringa e l' ago in un luogo sicuro.
  6. La sede di iniezione deve essere ruotata in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/96/007/005

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell' ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Luglio 2009