HIZAAR
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

HIZAAR 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita contiene: Principi attivi: losartan potassico 50,00 mg (pari a losartan 45,76 mg e a potassio 4,24 mg o 0,108 mEq) e idroclorotiazide 12,50 mg. Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

HIZAAR � indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti per i quali � appropriata una terapia di associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio usuale di HIZAAR � una compressa al d�.
Nei pazienti che non rispondono in maniera adeguata al trattamento con HIZAAR, il dosaggio pu� essere aumentato a due compresse una volta al d�.
La somministrazione di pi� di due compresse/die non � raccomandata.
L'effetto antipertensivo massimo viene raggiunto nell'arco di tre settimane dall'inizio della terapia.
Il trattamento con HIZAAR non deve essere iniziato in pazienti ipovolemici (ad es., quelli trattati con alte dosi di diuretici). HIZAAR non � raccomandato in pazienti con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere sezione 4.4). In pazienti anziani non � necessario l'aggiustamento del dosaggio iniziale. HIZAAR pu� essere somministrato in associazione con altri agenti antipertensivi, in particolare calcio- antagonisti e bloccanti. HIZAAR pu� essere somministrato sia durante che fuori dai pasti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

HIZAAR � controindicato in:  pazienti ipersensibili ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  La presenza di idroclorotiazide rende il prodotto controindicato in pazienti con anuria o ipersensibilit� ad altri farmaci sulfamidico-derivati.  Gravidanza.
Allattamento (vedere sezione 4.6).
Et� pediatrica (vedere sezione 4.4). 0

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Losartan-idroclorotiazide Ipersensibilit�: angioedema (vedere sezione 4.8).
Compromissione della funzione epatica e renale HIZAAR non � raccomandato in pazienti con compromissione della funzione epatica o con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), (vedere sezione 4.2). Losartan Compromissione della funzione renale In individui sensibili, come conseguenza dell�inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l�insufficienza renale; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia. Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico.
Con il losartan sono stati riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia. Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti pu� verificarsi ipotensione sintomatica.
I pazienti devono essere esaminati per quanto concerne la presenza di segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico, per esempio deplezione volemica, iposodiemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipopotassiemia che si possono verificare in corso di diarrea o vomito intercorrenti.
Come in tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici, si devono eseguire controlli periodici degli elettroliti sierici a intervalli adeguati. Effetti metabolici ed endocrini La terapia tiazidica pu� alterare la tolleranza al glucosio.
Di conseguenza, pu� rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere sezione 4.5). I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e produrre aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico.
Un'ipercalcemia marcata pu� essere la prova di un iperparatiroidismo non diagnosticato. I tiazidi devono essere sospesi prima di effettuare esami per la funzione paratiroidea. Innalzamenti dei valori di colesterolo e dei trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica tiazidica. In alcuni pazienti la somministrazione di tiazidi pu� precipitare un'iperuricemia e/o gotta.
Poich� il losartan abbassa i livelli di acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dai diuretici. Altro Nei pazienti in trattamento con tiazidi, reazioni di ipersensibilit� possono manifestarsi con o senza storia di allergia o asma bronchiale.
Con l'uso dei tiazidi � stata osservata l'esacerbazione o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico. 1 Uso Pediatrico La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco � controindicato in et� pediatrica. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Losartan Negli studi di farmacocinetica clinica, non sono state identificate interazioni medicamentose di rilevanza clinica con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale (vedere di seguito: Idroclorotiazide, Alcool, barbiturici o narcotici) ketoconazolo ed eritromicina.
E� stata riferita una riduzione dei livelli di metabolita attivo con rifampicina e fluconazolo.
Non sono state valutate le conseguenze cliniche di tali interazioni. Come con altri farmaci che bloccano l�angiotensina II o i suoi effetti, l�uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale da cucina che contengono potassio possono comportare aumenti della potassiemia. Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e dei suoi effetti tossici sono stati riportati durante la somministrazione contemporanea di litio con ACE inibitori.
Sono stati riportati casi molto rari anche con gli antagonisti del recettore dell�angiotensina II.
La co-somministrazione di litio e losartan deve essere effettuata con cautela.
Se tale associazione fosse necessaria, � consigliabile controllare i livelli sierici di litio durante l�uso concomitante. Co-somministrazione con FANS: quando gli antagonisti dell�angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es.
inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico (>3g/die), e FANS non selettivi), si pu� verificare un�attenuazione dell�effetto anti-ipertensivo. Come con gli Ace-inibitori, l�uso concomitante di Antagonisti dell�angiotensina II e FANS pu� portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale.
La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all�inizio della terapia concomitante. Idroclorotiazide I seguenti farmaci, se somministrati in concomitanza, possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici o narcotici: pu� verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): pu� rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. Altri farmaci antipertensivi: possono verificarsi effetti additivi o potenziamento. Colestiramina e resine di colestipolo: l'assorbimento dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico.
Dosi singole di colestiramina o di colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino all'85% e al 43%, rispettivamente.
HIZAAR deve, pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina. 2 Corticosteroidi, ACTH: possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l'ipopotassiemia. Amine pressorie (es.
adrenalina): � possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne la somministrazione. Miorilassanti, non depolarizzanti (es.
tubocurarina): � possibile un potenziamento della responsivit� al miorilassante. Litio: non deve essere generalmente somministrato con i diuretici.
I diuretici riducono la clearance renale del litio, comportando di conseguenza un alto rischio di tossicit� da litio; leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di litio, prima di utilizzare tali preparazioni. Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo pu� diminuire l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici. Interazioni farmaco/esami di laboratorio: a causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con gli esami per la funzione paratiroidea (vedere sezione 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza HIZAAR � controindicato in gravidanza. I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto. Quando viene accertato lo stato di gravidanza, HIZAAR va sospeso al pi� presto possibile. Sebbene non esistano informazioni sull'uso di HIZAAR nelle donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina.
Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se HIZAAR viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. I tiazidici attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone ombelicale.
L'uso routinario di diuretici in donne in gravidanza altrimenti sane � controindicato in quanto espone sia la madre che il feto ad un inutile pericolo, che comprende ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e, forse, anche altre reazioni indesiderate che sono state osservate negli adulti.
I diuretici non impediscono l'insorgenza della tossiemia gravidica, e non � stata sufficientemente dimostrata la loro utilit� nel trattamento di questa condizione. Uso durante l�allattamento Non � noto se losartan viene escreto nel latte umano.
Nell'uomo, i tiazidi vengono escreti nel latte materno.
A causa dei potenziali effetti indesiderati nel lattante durante l�allattamento, si deve decidere se interrompere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza che il farmaco ha per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati che indicano che HIZAAR interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

3 Negli studi clinici condotti con losartan/idroclorotiazide non sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questo farmaco di associazione.
Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan e/o idroclorotiazide.
L'incidenza globale degli eventi indesiderati osservata con questa terapia di associazione � risultata sovrapponibile a quella del placebo. Il trattamento con losartan/idroclorotiazide � stato generalmente ben tollerato.
Nella maggior parte dei casi gli effetti indesiderati sono stati di natura lieve e transitoria e non � stato necessario interrompere la terapia. Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro � stato l�unico effetto indesiderato riportato come correlato al farmaco, che si � verificato con un'incidenza pi� elevata di quella osservata con placebo nell'1% o pi� dei pazienti trattati con losartan/idroclorotiazide. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con l�uso commerciale del farmaco: Ipersensibilit�: reazioni anafilattiche; raramente � stato riportato angioedema che comprende gonfiore del laringe e della glottide e causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti, l�angioedema si era gi� verificato con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori.
Con l�uso di losartan � stata raramente segnalata vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Sch�nlein. Gastrointestinali: l�epatite � stata riportata raramente nei pazienti trattati con il losartan; diarrea. Respiratori: con l�uso di losartan � stata riportata tosse. Cutanei: orticaria. Parametri di laboratorio Negli studi clinici controllati, variazioni clinicamente importanti dei parametri standard di laboratorio sono state raramente associate alla somministrazione di HIZAAR.
Iperkaliemia (potassio sierico >5,5 mEq/l) � stata osservata nello 0,7% dei pazienti, ma ci� non ha richiesto la sospensione del trattamento.
In casi rari � stato osservato un innalzamento dei livelli di SGPT, che si � generalmente risolto con la sospensione della terapia. In seguito alla somministrazione di losartan sono stati riportati casi di insufficienza renale (vedere sezione 4.4), alterazioni del gusto, mialgia, emicrania, orticaria, prurito. In seguito alla somministrazione di idroclorotiazide sono stati riportati i seguenti eventi indesiderati a carico di vari organi ed apparati: Cute: possono aversi alterazioni dermatologiche da ipersensibilit�, quali porpora, fotosensibilizzazione, esantema, orticaria e, in casi rarissimi, angioite necrotizzante e sindrome di Stevens-Johnson. Apparato gastrointestinale: sono state osservate perdita dell�appetito, moderata nausea, vomito, gastrospasmo, diarrea o possibile stitichezza, pancreatite. Fegato: raramente, colestasi intraepatica o ittero. Sistema nervoso centrale: possono verificarsi: cefalea, sensazione di ottundimento, vertigini.
Occasionalmente disturbi del sonno, insonnia, depressione, parestesie, xantopsia. Sangue: � possibile che si verifichi trombocitopenia.
In casi isolati: leucopenia, agranulocitosi, anemia, porpora e, molto raramente, inibizione dell�attivit� del midollo osseo. Disturbi dell�equilibrio idrosalino: ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesemia.
In casi isolati: alcalosi ipocloremica, ipercalcemia; in quest�ultima evenienza sono necessari ulteriori accertamenti diagnostici per evidenziare un possibile iperparatiroidismo. Disturbi metabolici: iperuricemia, iperglicemia, glicosuria o diminuzione della tolleranza ai glicidi; aumento del livello dei lipidi nel sangue in risposta a dosaggi elevati. 4 Apparato cardiovascolare: aritmie cardiache, ipotensione ortostatica, che pu� essere potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici o sedativi. Varie: altri effetti collaterali possono essere insufficienza renale, reazioni da idiosincrasia (edema polmonare); crampi muscolari, impotenza, astenia e raramente asma e reazioni anafilattoidi.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Losartan Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni pi� probabili in caso di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia. Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto come l�infusione endovenosa di soluzione fisiologica. N� il losartan n� il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi. Idroclorotiazide I segni e sintomi pi� comunemente osservati sono quelli prodotti dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un'eccessiva diuresi. In caso di trattamento concomitante con digitale, l'ipopotassiemia pu� aumentare il rischio di aritmie cardiache.
Non si sa ancora fino a che punto l'idroclorotiazide possa essere rimosso con emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Losartan In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si lega selettivamente al recettore AT1.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in molti tessuti (ad es., muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola importanti attivit� biologiche, tra le quali la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone.
L'angiotensina II stimola, inoltre, la proliferazione cellulare della muscolatura liscia. In vitro e in vivo sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174), inibiscono ogni attivit� fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall�origine e dal processo di sintesi. 5 Con la somministrazione di losartan, l'interruzione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attivit� reninica plasmatica, che causa un incremento dell�angiotensina II.
Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l'attivit� antipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore dell'angiotensina II. Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1 e non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare.
Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.
Di conseguenza, gli effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%), non sono associati al losartan. � stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all'angiotensina I e angiotensina II, senza interferire con la risposta alla bradichinina, un dato che concorda con la specificit� del meccanismo di azione del losartan.
Al contrario, � stato dimostrato che l�ACE-inibitore blocca la risposta all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla bradichinina, senza alterare la risposta all'angiotensina II.
Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori. Uno studio controllato della durata di 8 settimane � stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza della tosse nei pazienti ipertesi con anamnesi di tosse in corso di terapia con ACE-inibitori. In questo studio fra i pazienti trattati con losartan e fra quelli trattati con idroclorotiazide l'incidenza di tosse � stata simile ed � risultata significativamente inferiore a quella osservata fra i pazienti trattati nuovamente con un ACE-inibitore.
Inoltre, in un'analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco condotti su 4.131 pazienti, l'incidenza della tosse riferita spontaneamente dai pazienti trattati con losartan � risultata simile (3,1%) a quella dei pazienti cui era stato somministrato placebo (2,6%) o con idroclorotiazide (4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli ACE-inibitori l'incidenza � stata dell'8,8%. Nei pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan riduce in maniera significativa la proteinuria e la frazione di escrezione urinaria dell�albumina e delle IgG.
Il losartan conserva la velocit� di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione.
Generalmente, il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico (di solito <0,4 mg/dl), riduzione che persiste durante la terapia cronica. Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici n� un effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica. Nei pazienti affetti da insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan da 25 mg e 50 mg hanno prodotto effetti emodinamici e neurormonali favorevoli, caratterizzati da aumento dell'indice cardiaco, da diminuzioni della pressione di incuneamento capillare polmonare, delle resistenze vascolari sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina.
In questi pazienti affetti da insufficienza cardiaca, l'insorgenza di ipotensione � stata correlata alla dose. Losartan -idroclorotiazide Gli effetti antipertensivi di losartan e idroclorotiazide sono additivi.
Alcuni studi clinici hanno rivelato che dopo 12 settimane di terapia con losartan (50 mg) e idroclorotiazide (12,5 mg) la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in posizione seduta era diminuita in media di 13,2 mmHg.
Negli studi clinici, durati anche un anno, l'effetto antipertensivo si � mantenuto immutato per tutta la durata dello 6 studio.
Nonostante la riduzione della pressione arteriosa sia stata significativa, la somministrazione di HIZAAR non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. HIZAAR � efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di sesso maschile e femminile, di et� avanzata (>65 anni) e non (<65 anni) ed � efficace nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Losartan In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi.
La biodisponibilit� sistemica del losartan in compresse � di circa il 33%.
Il losartan ed il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3.4 ore, rispettivamente.
Non � stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco � stato somministrato dopo un pasto standard. Distribuzione Losartan Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche (>99%), principalmente all'albumina.
Il volume di distribuzione del losartan � di 34 litri.
Studi condotti sui ratti dimostrano che il passaggio di losartan attraverso la barriera ematoencefalica � scarso o nullo.
Idroclorotiazide L�idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica ed � escreto nel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene convertito nel metabolita attivo.
Dopo somministrazione endovenosa o orale di losartan marcato con 14C, la radioattivit� plasmatica viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo.
In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi � stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi. Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono pari a circa 600 ml/min e 50 ml/min.
Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 mL/min e 26 mL/min, rispettivamente.
Circa il 4% della dose orale di losartan viene escreto immodificato con le urine, e il 6% circa sotto forma di metabolita attivo.
Le cinetiche di losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare fino ad un dosaggio orale massimo di losartan 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6.9 ore, rispettivamente. 7 Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica un accumulo significativo nel plasma n� del losartan n� del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria.
Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattivit� viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. N� il losartan n� il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma � rapidamente eliminato per via renale.
Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si � osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6.14,8 ore.
Almeno il 61% della dose orale � eliminata immodificata entro 24 ore. Caratteristiche dei Pazienti Losartan-idroclorotiazide Negli ipertesi anziani, le concentrazioni plasmatiche del losartan e dei suoi metaboliti attivi e l�assorbimento dell�idroclorotiazide non sono significativamente diverse da quelle degli ipertesi giovani. Losartan Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica lieve/moderata, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo pari rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella osservata in un gruppo di volontari giovani di sesso maschile. Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min.
L'AUC del losartan in pazienti emodializzati � circa 2 volte maggiore di quella in pazienti con funzione renale normale.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con insufficienza renale o in emodializzati. N� il losartan n� il metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
Losartan/idroclorotiazide Nell'ambito di uno studio sull'interazione farmacocinetica � stato rilevato che l'idroclorotiazide in dose pari a 12,5 mg non interferisce con la farmacocinetica del losartan, 50 mg, e viceversa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Losartan Tossicit� acuta La DL50 orale di losartan � 2248 mg/kg (6744 mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Una significativa mortalit� � stata osservata su topi e ratti con un dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2), (500 e 1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di 50 kg). Tossicit� cronica La tossicit� potenziale di losartan � stata valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani).
Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici. 8 Carcinogenesi Losartan non � stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane.
I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg di losartan di circa 270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi). Mutagenesi I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan sono risultati negativi.
Inoltre non � stata evidenziata genotossicit� diretta in test in vitro di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico raccomandato.
Similmente non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500 mg/m2), (750 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo).
Anche il metabolita attivo non ha mostrato evidenza di genotossicit� in test di aberrazione cromosomica 'in vitro', di eluzione alcalina 'in vitro' e di mutagenesi microbica. Tossicit� su Sviluppo e Riproduzione In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilit� e la riproduzione.
I margini dell'esposizione sistemica per losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo con la massima dose giornaliera raccomandata di circa 150/125 volte (ratti maschi) e 300/170 volte (ratti femmine).
Il Losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto.
Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalit� e/o tossicit� renale.
Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento. Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica � stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicit� relativamente bassa.
In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena.
Nei ratti la DL50 acuta � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale.
Nei conigli la DL50 acuta endovena � 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg.
I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicit�.
Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto, utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane, non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco, n� alterazioni correlate al farmaco all'autopsia.
L'idroclorotiazide � stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo.
Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.
La prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturit� non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

9 Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E104 giallo chinolina su alluminio idrato, cera carnauba.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro: 3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.
HIZAAR 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite - 14 compresse rivestite HIZAAR 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite - 28 compresse rivestite

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 Roma Consociata della Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, U.S.A.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

HIZAAR 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite - 28 compresse rivestite 032079055

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Gennaio 1997

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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