Glivec
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

GLIVEC 50 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula contiene 50 mg di imatinib (come mesilato).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide Polvere di colore da bianco a giallo in una capsula opaca di colore da giallo chiaro a giallo-arancione, con la scritta "NVR SH".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Glivec � indicato per il trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non � considerato come trattamento di prima linea.
Glivec � anche indicato per il trattamento di pazienti con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. L�effetto di Glivec sull�esito del trapianto di midollo osseo non � stato determinato. Glivec � anche indicato per il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro- intestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici, positivi al Kit (CD 117). Nei pazienti adulti, l'efficacia di Glivec si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, e su valori di risposta obiettiva nei GIST .
L�esperienza con Glivec nei bambini affetti da LMC � molto limitata (vedere paragrafo 5.1).
Non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per entrambe le patologie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC o GIST. La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, in un'unica somministrazione giornaliera durante un pasto e con un abbondante bicchiere d�acqua.
Per i pazienti (bambini) che non riescono ad ingoiare le capsule, il contenuto pu� essere diluito in un bicchiere di acqua non gassata o succo dimela.
Poich� gli studi negli animali hanno evidenziato segni di tossicit� riproduttiva e il rischio potenziale per il feto umano non � noto, le donne in et� fertile che aprono le capsule devono maneggiare il contenuto con cautela ed evitare il contatto con gli occhi o l�inalazione (vedere paragrafo 4-6).
Le mani devono essere lavate immediatamente dopo aver toccato le capsule aperte. Posologia per la LMCPer i pazienti con LMC in fase cronica il dosaggio raccomandato di Glivec � di 400 mg/die.
La LMCsi definisce in fase cronica quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti nel sangue e nel midollo osseo <15%, basofili nel sangue periferico <20%, piastrine >100 x 109/l. 2Per i pazienti in fase accelerata il dosaggio raccomandato di Glivec � di 600 mg/die.
La fase accelerata� definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori: blasti nel sangue o nel midollo osseo 15% ma <30%, blasti pi� promielociti nel sangue o nel midollo osseo  30 % (purch� i blasti siano<30%), basofili nel sangue periferico  20 %, piastrine non correlate alla terapia <100 x 109/l. Per i pazienti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di Glivec � di 600 mg/die.
La crisi blastica � definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo  30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia. Durata del trattamento: Negli studi clinici, il trattamento con Glivec � continuato fino alla progressione della malattia.
Non � stato studiato l'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa. E� possibile aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg nei pazienti con malattia in fase cronica o da600 mg ad un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti con malattia in fase accelerata o crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni: progressionedella malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; perdita di una risposta ematologica precedentemente ottenuta.
I pazienti devono essere strettamente monitorati a seguito dell'aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza degli eventi avversi a dosaggi superiori. Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m2).A bambini con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la somministrazione rispettivamente di dosi giornaliere di 260 mg/m2  e 340 mg/m2- La dose giornaliera totale nei bambini non deve comunque superare la dose equivalente somministrata negli adulti, rispettivamente 400 e600  mg.
La dose totale giornaliera pu� essere assunta in un�unica somministrazione o suddivisa indue somministrazioni, una al mattino e una alla sera.
Le raccomandazioni per il dosaggio si basano al momento su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5-1 e 5-2).
Non ci sono dati nel trattamento dei bambini di et� inferiore ai 3 anni. Posologia per i GISTPer i pazienti con GIST maligni non operabili e/o metastatici il dosaggio raccomandato di Glivec � di400 mg/die. Esistono dati limitati sull'effetto degli aumenti della dose da 400 mg a 600 mg nei pazienti che progrediscono con il trattamento con la dose pi� bassa (vedere paragrafo 5-1). Non vi sono attualmente dati disponibili che supportino specifiche raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti con GIST sulla base della precedente resezione gastrointestinale.
La maggior parte deipazienti (98%) nello studio clinico (vedere paragrafo 5-2) aveva subito una precedente resezione.
Pertutti i pazienti dello studio, vi era almeno un intervallo di due settimane tra la resezione e la prima dose somministrata di Glivec; tuttavia, sulla base di questo studio non si possono formulare ulteriori raccomandazioni. Durata del trattamento: Negli studi clinici nei pazienti con GIST, il trattamento con Glivec era continuato fino alla progressione della malattia.
Al momento dell'analisi, la durata del trattamento erain media di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi).
Non � stato studiato l'effetto dell'interruzione deltrattamento dopo il raggiungimento della risposta. Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse in pazienti con LMC e GISTReazioni avverse non ematologicheSe dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l'uso di Glivec, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell�evento.
In seguito il trattamento pu� essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravit� iniziale dell�evento.  3Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte i normali limiti massimi istituzionali ("Institutional upper limit of normal" IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte i limiti IULN, Glivec deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina sianotornati a valori inferiori a  1,5 volte i limiti IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte i limitiIULN.
Il trattamento con Glivec pu� essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto.
Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg e nei bambini da 260 a200 mg/m2/die o da 340 a 260 mg/m2/die. Reazioni avverse ematologicheSi raccomanda una riduzione della dose o l�interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente. Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia 

LMC in fase cronica eGIST (dose iniziale400 mg1) ANC < 1,0 x109/l e/opiastrine < 50 x109/l 1-       Sospendere Glivec fino a ANC 1,5 x109/l e piastrine  75 x109/l.2.      Riprendere il trattamento con Glivec alla dose di 400 mg1-3.      In caso si ripresenti ANC < 1,0 x109/l e/o piastrine < 50 x109/l, ripetere lafase 1 e la somministrazione di Glivec ad un dosaggio ridotto di 300 mg2-
LMC in fase accelerata e crisi blastica (dose iniziale 600 mg3) 4ANC < 0,5 x109/l e/opiastrine < 10 x109/l 1-       Controllare se la citopenia � correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo).2.      Se la citopenia non � correlata allaleucemia, ridurre la dose di Glivec a400 mg1-3.      Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg2-4.      Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Glivec finch�ANC  1 x109/l e le piastrine 20 x109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg2-
ANC = conta assoluta dei neutrofili1  o 260 mg/m2  nei bambini2  o 200 mg/m2  nei bambini3  o 340 mg/m2  nei bambini4 che subentri dopo almeno 1 mese di trattamento

 Uso pediatrico: Non ci sono dati nel trattamento dei bambini di et� inferiore ai 3 anni.
L�esperienzacon Glivec nella popolazione pediatrica affetta da LMC � limitata a 14 pazienti con LMC in fase cronica e a 4 pazienti con LMC in crisi blastica. Insufficienza epatica: Poich� non sono stati condotti studi clinici con Glivec in pazienti con diminuita funzionalit� epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni riguardo l'adeguamentodel dosaggio.
Poich� imatinib � principalmente metabolizzato attraverso il fegato, si pu� prevedere che l'esposizione a Glivec aumenti se la funzionalit� epatica � compromessa e Glivec deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4-4 e 4-8). Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi clinici con Glivec in pazienti con diminuita funzionalit� renale (gli studi escludevano pazienti con concentrazioni di creatinina sierica di pi� di2 volte superiori il limite massimo del range di normalit�).
Imatinib ed i suoi metaboliti non sono significativamente escreti attraverso i reni.
Poich� la clearance renale di imatinib � trascurabile, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale.4Comunque, si raccomanda cautela nei pazienti affetti da grave insufficienza renale. Pazienti anziani: La farmacocinetica di imatinib negli anziani non � stata specificamente studiata.
Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmacocinetiche correlate all'et� neglistudi clinici che comprendevano pi� del 20% dei pazienti di 65 anni o di et� superiore.
Non � necessaria una specifica raccomandazione della dose nei pazienti anziani. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Quando Glivec � somministrato insieme ad altri farmaci, sono possibili interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5). L�uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es.
desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) pu� ridurre significativamente l�esposizione a Glivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico.
Pertanto l�uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5) Glivec deve essere somministrato durante i pasti e con un abbondante bicchiere d�acqua per ridurre al minimo il rischio di irritazioni gastrointestinali. Il metabolismo di Glivec � principalmente epatico, e solo il 13% dell'escrezione avviene attraverso i reni.
Non vi sono attualmente studi clinici con Glivec in pazienti con insufficienza epatica o renale.
In pazienti con grave insufficienza epatica Glivec deve essere usato solo dopo una dettagliata valutazione del rapporto rischio/beneficio.
In questi casi, l'esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati.
(Vedere paragrafo 4.2 e 4.8).
E' stato rilevato che i pazienti con GIST possono avere metastasi epatiche che potrebbero causare compromissione epatica. Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite) approssimativamente nell�1.2% dei pazienti trattati con Glivec.
Pertanto � altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti.
Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche.
Negli studi clinici, vi � un aumento dell'incidenza di questi eventi in pazienti anziani e in quelli con storia pregressa di malattie cardiache.
Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca. Nello studio clinico sui GIST, sono state riportate emorragie sia gastrointestinali sia intra-tumorali (vedere paragrafo 4.8).
Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori predisponenti (esempio dimensione del tumore, localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che pongono i pazienti con GIST ad un rischio maggiore verso entrambe i tipi di emorragie.
Poich� l'aumentata vascolarizzazione e la propensione al sanguinamento sono parte della natura e del decorso clinico dei GIST, per tutti i pazienti si devono adottare le comuni pratiche mediche e procedure per il monitoraggio ed il trattamento delle emorragie. Analisi di laboratorio Durante la terapia con Glivec effettuare regolarmente un conteggio ematico completo.
Il trattamento con Glivec di pazienti affetti da LMC � stato associato a neutropenia o trombocitopenia.
Tuttavia il verificarsi di queste citopenie � probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed � risultato pi� frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica.
Il trattamento con Glivec pu� essere interrotto o la dose pu� essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Nei pazienti trattati con Glivec la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve 5 essere monitorata regolarmente. Glivec e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni (13%).
E� noto che la clearance della creatinina diminuisce con l�et� e che l�et� non influisce significativamente sulla cinetica di Glivec.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Medicinali che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di imatinib Medicinali che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che inibiscono l�attivit� dell�isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es.
ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib.
E� stato riscontrato un significativo aumento dell�esposizione a imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4).
E' necessaria cautela nella somministrazione di Glivec con la famiglia di inibitori CYP3A4.
Medicinali che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che stimolano l�attivit� del CYP3A4 potrebbero aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib.
La somministrazione contemporanea con farmaci che stimolano il CYP3A4 (es.
desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) pu� ridurre significativamente l�esposizione a Glivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico.
Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di Glivec, ha determinato una diminuzione di Cmax, e di AUC (0-∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampina.
L�uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Medicinali la cui concentrazione plasmatica pu� essere alterata da Glivec Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un'inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib.
Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Glivec con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es.
ciclosporina e pimozide).
Glivec potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (es.
triazolo-benzodiazepina, didiropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, i.e.
statine etc.). Poich� la warfarina � metabolizzata dal CYP2C9, i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare. In vitro Glivec inibisce l�attivit� dell�isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull�attivit� del CYP3A4.
L�esposizione sistemica a substrati del CYP2D6 viene quindi potenzialmente aumentata in caso di somministrazione contemporanea con Glivec.
Comunque non sono stati condotti studi specifici e si raccomanda cautela.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull�uso di imatinib nelle donne in gravidanza.
Comunque gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) ed il rischio potenziale per il feto � sconosciuto.
Glivec non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto.
Alle donne in et� fertile deve essere segnalata la necessit� di utilizzare una efficace contraccezione durante il trattamento. Allattamento Non � noto se imatinib sia escreto nel latte materno.
Negli animali, imatinib e/o i suoi metaboliti sono 6 ampiamente escreti nel latte.
Pertanto le donne che stanno assumendo Glivec non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sebbene non siano state riportate specifiche segnalazioni, i pazienti devono essere avvisati che potrebbero comparire effetti indesiderati come capogiri o offuscamento della vista durante il trattamento con imatinib.
Perci� si raccomanda attenzione durante la guida di veicoli e durante l'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 I pazienti con stadi avanzati di LMC o GIST maligni potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa degli eventi avversi data la variet� disintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali. Negli studi clinici la sospensione del farmaco per eventi avversi associati al farmaco stesso � stata osservata soltanto nell�1% dei pazienti nella fase cronica, nel 2% dei pazienti nella fase accelerata e nel 5% dei pazienti con crisi blastica.
Negli studi sui GIST la somministrazione del farmaco � stata interrotta nel 3% dei pazienti a causa di eventi avversi correlati al farmaco. Gli eventi avversi erano simili nei pazienti con LMC e GIST, con due eccezioni.
Vi � stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente � dovuta alla malattia di base.
Nello studio clinico sui GIST, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intra-tumorali (3 pazienti) o entrambi(1 paziente).
La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI(vedere paragrafo 4-4).
Il sanguinamento GI ed il sanguinamento tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali.
Gli eventi avversi associati al farmaco segnalati pi� comunemente ( 10%) in entrambe le patologie sono stati nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari  ed eruzioni cutanee.
In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali  o agli arti inferiori.
Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di Glivec. Vari eventi avversi come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritti collettivamente come �ritenzione di fluidi�.
Questi eventi possono essere gestiti generalmente sospendendo temporaneamente  iltrattamento con Glivec e/o con diuretici e/o altre misure terapeutiche di supporto adeguate.
Alcuni diquesti eventi, tuttavia, possono essere gravi o rischiosi per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale.
Nessun particolare aspetto di safety � emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici. Reazioni avverseLe reazioni avverse riportate in pi� di un caso isolato sono elencate di seguito, attraverso la classe degli organi e la loro frequenza, le frequenze sono classificate: molto comune (> 1/10), comune(> 1/100,  1/10), non comune (> 1/1000,  1/100), raro ( 1/1000). 

  Molto Comune Comune Non comune Raro
Infezioni einfestazioni     Sepsi, polmonite, herpes simplex, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite  

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Disturbi delsangue e sistemalinfatico Neutropenia, trombocitopenia, anemia Neutropenia febbrile Pancitopenia, depressione del midollo osseo  
Disturbi delmetabolismo edella nutrizione   Anoressia Disidratazione, iperuricemia, ipocaliemia, aumento dell�appetito, diminuzione dell�appetito, gotta, ipofosfatemia Ipercaliemia, iponatremia
Disturbipsichiatrici     Depressione, ansia, diminuzione della libido Confusione
Disturbi delsistema nervoso Cefalea Vertigini, disturbi del gusto, parestesia, insonnia Emorragia cerebrale, sincope, neuropatia periferica, ipoestesia, sonnolenza, emicrania, disturbi della memoria Edema cerebrale, aumento della pressione endocranica, convulsioni
Disturbi oculari   Congiuntivite, aumento della lacrimazione, visione offuscata Irritazione oculare, emorragia congiuntivale, secchezza oculare, edema orbitale Edema maculare, papilledema, emorragia della retina.
Emorragia del vitreo, glaucoma
Disturbidell�apparatouditivo evestibolare     Vertigini, tinnito  
Disturbicardiaci     Insufficienza cardiaca, edema polmonare, tachicardia Effusione pericardica, pericardite
Disturbi delsistemavascolare     Ematoma, ipertensione, ipotensione, rossore, raffreddamento delle estremit� Trombosi, embolia
Disturbirespiratori, deltorace e delmediastino   Epistassi, dispnea Effusione pleurica, tosse, dolore faringolaringeo Fibrosi polmonare, polmonite interstiziale
Disturbidell'apparatogastrointestinale Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolori addominali Distensione addominale, flatulenza, costipazione, riflusso gastro- esofageo, ulcerazione della bocca Emorragia gastrointestinale, melena, ascite, ulcera gastrica, gastrite, eruttazione, xerostomia Colite occlusione intestinale acuta, intasamento intestinale, pancreatite
Disturbi delsistemaepatobiliare   Aumento degli enzimi epatici Ittero, epatite, iperbilirubinemia Insufficienza epatica
Disturbi dellacute e annessicutanei Edema periorbitale, dermatite/eczema/e ruzione cutanea Edema facciale, edema palpebrale, prurito, eritema, Petecchia, contusione, aumento della sudorazione, Angioedema, rash vescicolare, sindrome di

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    secchezzacutanea, alopecia, sudorazioni notturne orticaria, onicoclasia, reazioni di fotosensibilit�, porpora, ipotricosi, cheilite, iperpigmentazione della pelle, ipopigmentazione della pelle, psoriasi, dermatite esfoliativa ed eruzioni bollose Stevens-Johnson
Disturbidell'apparatomuscolo-scheletrico,tessutoconnettivo etessuto osseo Spasmi e crampi muscolari, dolore muscolo- scheletrico incluso artralgia Gonfiore delle articolazioni Sciatica, rigidit� articolare e muscolare  
Disturbi delsistema urinario     Insufficienza renale, dolore ai reni, pollachiuria, ematuria  
Disturbi delsistemariproduttivo edella mammella     Ginecomastia, aumento del volume mammario, edema scrotale, dolore al capezzolo, menorragia, disfunzioni sessuali  
Disordinigenerali ealterazioni delsito disomministrazione Ritenzione dei fluidi ed edema, fatica Piressia, debolezza, brividi Malessere, emorragia Anasarca, emorragia tumorale, necrosi tumorale
Ricerche   Aumentato peso corporeo Aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatinina ematica, perdita di peso corporeo, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica  

  Anomalie nelle analisi di laboratorio:EmatologiaNella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l�indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi  750 mg (studiofase I).
Tuttavia la comparsa di citopenia � risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia (ANC < 1,0 x109/l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine< 50 x109/l) di grado 3 o 4 � risultata di 4 e 6 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase 9accelerata (58-62% e 42-58% rispettivamente per la neutropenia e la trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica (14% neutropenia e 7% trombocitopenia).
Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica, la neutropenia (ANC < 0,5 x109/l) e la trombocitopenia(conteggio delle piastrine < 10 x109/l) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nel 2% e inmeno dell�1% dei pazienti.
La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane.
Questi eventi possono essere gestiti generalmente sia con una riduzione della dose sia con l'interruzione del trattamento con Glivec.
Tuttavia in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento. Nei pazienti con GIST, � stata riportata anemia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 3,4% e nello 0,7%dei pazienti, che potrebbe essere correlata al sanguinamento gastrointestinale o intra-tumorale almenoin alcuni di questi pazienti.
E' stata osservata neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 4,1% e nel3,4% dei pazienti, e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7% dei pazienti.
Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4- La diminuzione dei leucociti (WBC) e della conta dei neutrofili si � verificata per lo pi� durante le prime sei settimane di terapia, con valori che si sono mantenuti relativamente stabili successivamente. BiochimicaUn grave aumento delle transaminasi o della bilirubina � risultato non comune (< 4% dei pazienti) e generalmente � stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi � stata approssimativamente di una settimana).
Il trattamento � statosospeso permanentemente in meno dello 0,5% dei pazienti a causa di anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio.
Ci sono stati casi di citolisi, di epatite colestatica e di insufficienza renale; alcuni dei quali l�esito � stato fatale, incluso un paziente in trattamento con dosi elevate di paracetamolo. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

L'esperienza con dosi superiori a 800 mg � limitata.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere somministrato un appropriato trattamento di supporto. Un paziente con crisi blastica mieloide ha assunto inavvertitamente 1200 mg di Glivec per 6 giorni e ha manifestato aumenti di creatinina sierica di Grado 1, asciti di Grado 2 e aumento dei livelli di transaminasi epatiche, e aumenti di bilirubina di Grado 3.
Il trattamento � stato temporaneamente interrotto e vi � stata una completa regressione di tutte le anormalit� entro una settimana.
Il trattamento � stato ripreso alla dose di 400 mg senza la ricomparsa dei problemi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: inibitore della protein-tirosin chinasi, codice ATC: L01XX28 Imatinib � un inibitore della protein-tirosin chinasi che inibisce potentemente la tirosin-chinasi Bcr-Abl ai livelli in vitro, a livello cellulare e in vivo.
Il composto inibisce selettivamente la proliferazionee induce l'apoptosi nelle linee cellulari positive Bcr-Abl e nelle cellule leucemiche fresche prelevate da pazienti affetti da LMC positiva al cromosoma Philadelphia e da leucemia linfoblastica acuta (ALL). In vivo il composto evidenzia una attivit� antitumorale come agente singolo nei modelli animali con cellule tumorali positive a Bcr-Abl. Imatinib � anche un inibitore del recettore delle tirosin chinasi per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), PDGF-R, e per il fattore della cellula staminale (SCF), c-Kit, e inibisce gli eventi cellulari mediati da PDGF e SCF.
In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e induce apoptosi nelle cellule dei tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST), che esprimono una mutazione attiva di kit.  10Studi clinici nella leucemia mieloide cronicaL'efficacia di Glivec si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica.
Non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrino un beneficio clinico, come miglioramento dei sintomi correlati alla malattia o un aumento della sopravvivenza. Sono stati condotti tre grandi studi internazionali fase II, aperti, non controllati, in pazienti con LMCpositiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) con la malattia in fase avanzata, accelerata o in crisi blastica, altre leucemie Ph+ o con la LMC in fase cronica, ma che non hanno tratto beneficio da unaprecedente terapia con interferone-alfa (IFN).
E� stato condotto un grande studio internazionale di fase III, randomizzato e in aperto in pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi.
Inoltre, in due studi di fase I sono stati trattati pazienti pediatrici. In tutti gli studi clinici il 38-40% dei pazienti era di et�  60 anni e il 10�12% dei pazienti era di et� 70 anni. Fase cronica, nuova diagnosi: Questo studio di fase III ha messo a confronto il trattamento con il solo Glivec e la combinazione di interferone-alfa (IFN) e citarabina (Ara-C).
Ai pazienti che non hanno risposto (assenza di risposta ematologica completa (REC) a 6 mesi, aumento del numero dei globuli bianchi (WBC), nessuna risposta citogenetica maggiore (MCR) a 24 mesi, che hanno manifestato una perdita della risposta (perdita della REC e della MCR -o una grave intolleranza al trattamento, � stato consentito di passare al trattamento alternativo.
Nel braccio in trattamento con Glivec, i pazienti sono stati trattati con dosi giornaliere di 400 mg.
Nel braccio in trattamento con IFN, ai pazienti sono state somministrate per via sottocutanea dosi di IFN di 5 MIU/m2/die in associazione a Ara-C alla dose di20 mg/m2/die, per 10 giorni al mese. Sono stati randomizzati complessivamente 1106 pazienti, 553 per ogni braccio..
Le caratteristiche basali dei due gruppi erano simili.
L�et� mediana era 51 anni (range 18-70 anni), con il 21,9% dei pazienti di et� ≥ 60 anni.
Il 59% erano maschi e il 41% femmine; l�89,9% era di razza caucasica e il4,7% di razza nera.
Il follow-up mediano per tutti i pazienti era di 14 e 13 mesi rispettivamente per ipazienti trattati con Glivec e per quelli trattati con IFN.
L�obiettivo principale dello studio in termini di efficacia � la sopravvivenza libera da progressione.
La progressione � stata definita come uno deiseguenti eventi: progressione verso una fase accelerata o una crisi blastica, morte, perdita dellarisposta ematologica completa (REC) o della risposta citogenica maggiore (MCR) o, nei pazienti che non raggiungono una REC, un aumento del numero dei globuli bianchi malgrado una appropriata gestione terapeutica.
I principali obiettivi secondari sono la risposta citogenetica maggiore, la risposta ematologica, il tempo alla fase accelerata ed alla crisi blastica e la sopravvivenza.
I risultati sonoriportati nella tabella 1- Con il follow-up attualmente disponibile, la frequenza stimata di pazienti liberida progressione verso una fase accelerata o una crisi blastica a 12 mesi � stata significativamente pi� alta nel braccio Glivec rispetto al braccio IFN (98-5% verso 93-1%, p<0.001).
La frequenza stimata disopravvivenza libera da progressione a 12 mesi � del  97-2% nel braccio Glivec e dell�80.3% nel braccio di controllo.
Ci sono stati 11 e 20 casi di morte riportati rispettivamente nel braccio Glivec e IFN (differenza non significativa). Tabella 1- Risposta nello studio LMC di  nuova diagnosi 

  Glivec IFN+Ara-C
(Migliori percentuali di risposta ) n="5"53 n="5"53
Risposta ematologica    
REC  n (%) 522 (94-4%)* 302 (54-6%)*

[95% CI]     [92-1%, 96-2%]     [50.4%, 58-8%] Risposta citogeneticaRisposta maggiore n (%)   457 (82-6%)*       112 (20.3%)*

[95% CI] [79-2%, 85-7%] [17-0%, 23-8%]
CR completa  n (%) 375 (67-8%)* 41 (7-4%)*

CR parziale n (%)  82 (14-8%)  71 (12-8%)  11* p<0.001, Fischer�s exact testCriteri della risposta ematologica (tutte le risposte devono essere confermate dopo almeno4 settimane):WBC<10 x109/l, piastrine <450 x109/l, mielociti+metamielociti <5% nel sangue, assenza di blasti e di promielociti nel sangue, basofili <20%, nessun coinvolgimento extramidollareCriteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+), parziale (1�35%), minore (36�65%) o minima (66�95%).
La risposta maggiore (0�35%) combina sia le risposte complete che parziali. Fase cronica, fallimento della terapia con interferone: 532 pazienti sono stati trattati con una doseiniziale di 400 mg.
I pazienti erano distribuiti in tre categorie principali: insufficienza ematologica(29%), insufficienza citogenetica (35%) o intolleranza all�interferone (36%).
I pazienti erano stati precedentemente sottoposti mediamente ad una terapia di 14 mesi con IFN a dosi 25 x106  IU/settimana e si trovavano tutti in fase cronica avanzata, con un tempo medio di 32 mesi dalla diagnosi.
La variabile primaria di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogeneticamaggiore (risposta completa pi� parziale, metafasi Ph+ dallo 0 al 35% a livello del midollo osseo). In questo studio il 60% dei pazienti ha raggiunto una risposta citogenetica maggiore che � risultata completa nel 42% dei pazienti (confermata per il 30%) (Tabella 2).
Una risposta ematologica completa� stata ottenuta nell�93% dei pazienti. Fase accelerata: sono stati arruolati nello studio 235 pazienti con la malattia in fase accelerata.
I primi77 pazienti hanno cominciato il trattamento a 400 mg, in seguito il protocollo � stato corretto per permettere dosi maggiori ed i restanti 158 pazienti hanno cominciato il trattamento a 600 mg. La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato come rispostaematologica completa, nessuna evidenza di leucemia (vale a dire clearance dei blasti dal midollo e dal sangue ma senza un pieno recupero ematico periferico come si ha invece per le risposte complete),oppure ritorno alla LMC in fase cronica.
Una risposta ematologica confermata � stata ottenuta nel 70%dei pazienti (Tabella 2).
Fatto importante, nel 25% dei pazienti � stata raggiunta anche una rilevante risposta citogenetica, che � risultata completa nel 18% dei pazienti (confermata per il 13%).
Per i pazienti trattati a 600 mg, la stima su 12 mesi del tasso di sopravvivenza senza progressione e sopravvivenza globale � rispettivamente del 67% e del79%. Crisi blastica mieloide: Sono stati arruolati 260 pazienti con crisi blastica mieloide.
95 (37%) erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per il trattamento della malattia in fase accelerata ocrisi blastica (�pazienti pretrattati�), mentre 165 (63%) non era stato trattato (�pazienti non trattati�).
Iprimi 37 pazienti hanno iniziato il trattamento con 400 mg, in seguito il protocollo � stato corretto per permettere dosi superiori ed i restanti 223 pazienti hanno iniziato il trattamento con 600 mg. La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla LMC in fase cronica, utilizzandogli stessi criteri dello studio per la fase accelerata.
In questo studio il 31% dei pazienti ha raggiuntouna risposta ematologica (36% nei pazienti precedentemente non trattati e 22% nei pazienti precedentemente trattati).
Il tasso di risposta � risultato quindi pi� elevato nei pazienti trattati con600 mg (33%) rispetto ai pazienti trattati con 400 mg (16%, p=0,0220).
La stima della sopravvivenzamedia dei pazienti precedentemente non trattati e di quelli trattati era rispettivamente di 7-7 e 4-7 mesi. Crisi blastica linfoide: un numero limitato di pazienti sono stati arruolati negli studi di fasi I (n= 10).
Il valore della risposta ematologica era del 70%, con una durata di 2-3 mesi. Tabella 2   Risposta in studi su LMC 

  Studio 0110Fase cronica, fallimento terapia Studio 0109Fase accelerata(n="2"35) Studio 0102Crisi blastica mieloide

12
 

  IFN(n="5"32)   (n="2"60)
  % di pazienti (CI95%)
Risposta ematologica1Risposta ematologica completa (REC)Nessuna evidenza di leucemia(NEL)Ritorno alla fase cronica(RFC) 93% (91-95-4)93% Non pertinente Non pertinente 70% (63-5-75-1)39% 12% 20% 31% (25-2-36-8)7% 5% 18%
Risposta citogenetica maggiore2 Completa(Confermato3) [95% CI]Parziale 60% (55-8-64-3) 42%(30%) [26-34]19% 25% (19-7-31-2) 18%(4%) [2,1-7,7]7% 15% (11-2-20.4) 7%(1-5%) [0,4-3,9]8%
1Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte devono essere confermate dopo  4settimane):REC: Studio 0110 [WBC < 10 x109/l, piastrine < 450 x109/l, mielociti+metamielociti < 5% nel sangue, assenza di blasti e di promielociti nel sangue, basofili < 20%, nessun coinvolgimento extramidollare] e negli studi 0102 e 0109 [ANC  1,5 x109/l, piastrine  100 x109/l, assenzadi blasti nel sangue, blasti midollari < 5% e nessuna malattia extramidollare]NEL   Stessi criteri di REC ma ANC  1 x109/l e piastrine  20 x109/l (solo 0102 e 0109)RFC   < 15% blasti nel MO e nel SP, < 30% blasti+promielociti nel MO e nel SP, < 20% basofili nel SP, nessuna malattia extramidollare se non milza e fegato (solo per il 0102 e 0109).MO = midollo osseo, SP = sangue periferico2Criteri della risposta citogenetica:Una risposta rilevante combina sia le risposte complete che parziali: completa (0% P metafasi Ph+), parziale (1�35%).3  Risposta citogenetica completa confermata da un secondo esame citogenetico del midollo osseoeseguito almeno una volta al mese dopo l'indagine iniziale del midollo osseo.

  Pazienti pediatrici: Un totale di 26 pazienti pediatrici di et� <18 anni sia con LMC in fase cronica(n=11) o con LMC in fase blastica o con leucemia acuta Ph+ (n=15) sono stati arruolati in uno studiodi fase I ad incremento di dose.
Questi pazienti erano stati pesantemente pretrattati, poich� il 46% avevano subito in precedenza il trapianto di midollo osseo e il 73% una precedente polichemioterapia.
L�et� media era 12 anni (intervallo da 3 a 17).
Tra i pazienti con LMC in fase cronica, il 27% aveva tra3.12 anni e il 60% dei pazienti in fase acuta aveva tra 3 - 12- I pazienti erano trattati alle dosi di Glivecdi 260 mg/m2/die (n="5"), 340 mg/ m2/die (n=9), 440 mg/m2/die (n=7) e 570 mg/m2/die (n="5").
Tra i9 pazienti con LMC in fase cronica per i quali erano disponibili i dati citogenetici, 4 (44%) e 3 (33%) avevano raggiunto rispettivamente una risposta citogenetica completa e parziale, per una frequenza di risposta citogenetica maggiore (MCR) del 77%.
In un altro studio di fase I sono stati trattati altri otto bambini (3 con LMC, 4 con leucemia acuta e 1 con crisi blastica linfoide).
Tre bambini avevanoricevuto una dose da 173 a 200 mg/ m2/die, quattro una dose di circa 260 mg/ m2/die e uno avevaricevuto una dose di 360 mg/ m2/die.
Due dei tre pazienti con LMC in fase cronica avevano raggiunto una risposta citogenetica completa.
Sul totale di 34 pazienti, non ci sono stati particolari risultati intermini di sicurezza rispetto allo studio condotto con i pazienti adulti. Studi clinici nei GISTE' stato condotto uno studio internazionale, randomizzato, non controllato, di fase II, in aperto, in pazienti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili o metastatici.
Inquesto studio sono stati arruolati e randomizzati 147 pazienti che hanno ricevuto, per via orale, 400 mgo 600 mg al giorno fino a 24 mesi.
Questi pazienti avevano et� compresa tra 18 e 83 anni ed avevano una diagnosi patologica dei GIST maligni non operabili e/o metastatici positivi per kit.
Sono stati periodicamente condotti test immunoistochimici con anticorpo Kit (A-4502, antisiero di coniglio policlonato, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) in accordo all'analisi con il metodo del complesso avidina-biotina-perossidasi dopo recupero dell'antigene. 13L'evidenzia primaria di efficacia era basata su valori di risposta obiettiva.
Era necessario che i tumori fossero misurabili almeno in un punto della malattia, e la caratterizzazione della risposta era basata sui criteri del Southwestern Oncology Group (SWOG).
I risultati sono riportati in Tabella 3- Tabella 3   Migliore risposta al tumore nello studio STIB2222 (GIST) Tutte le dosi (n=147)400 mg (n=73)600 mg (n=74)  Migliore risposta          n (%) Risposta completa  0Risposta parziale   59 (40,1) Malattia stabile         61 (41,5)Progressione  di malattia  18 (12,2)Non valutabile       7 (4,8)  Sconosciuta         2 (1,4)          Non vi erano differenze nella percentuale di risposta tra i due gruppi di trattamento.
Un numerosignificativo di pazienti ha avuto una stabilizzazione della malattia al momento dell'analisi ad interim.
Ulteriori analisi su 61 pazienti con malattia stabile hanno mostrato che 19 pazienti hanno avuto una riduzione > del 25% (ma < del 50%) nella lesione misurabile e 28 pazienti hanno avuto una risposta parziale non ancora confermata al momento della chiusura dei dati.
Sulla base di un follow-up medio a7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi), emerge che non vi � stata alcuna progressione della malattia neipazienti che avevano risposto.
Tra i 12 pazienti che non avevano raggiunto una risposta e per i quali la dose era stata aumentata da 400 a 600 mg per la progressione della malattia, due pazienti hanno raggiunto successivamente la stabilizzazione della malattia. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Farmacocinetica di Glivec La farmacocinetica di Glivec � stata valutata in un range di dosaggio da 25 a 1000 mg.
I profili farmacocinetici plasmatici sono stati analizzati il giorno 1 e il giorno 7 o il giorno 28, entro i quali le concentrazioni plasmatiche avevano raggiunto lo steady state. Assorbimento La biodisponibilit� media assoluta per la formulazione in capsule � del 98%.
Vi � un'elevata variabilit� tra i pazienti nei livelli plasmatici di AUC di imatinib dopo una dose orale.
Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grassi, il tasso dell�assorbimento di imatinib era ridotto in modo minimo (riduzione del 11% di Cmax e prolungamento di tmax di 1,5 h), con una lieve diminuzione dell�AUC (7,4%) in rapporto alle condizioni di digiuno.
Non � stato studiato l'effetto di un precedente intervento chirurgico sull'assorbimento del farmaco. Distribuzione Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di imatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, era approssimativamente del 95%, principalmente all'albumina e alle glicoproteine alfa-acide, con un minimo legame alle lipoproteine. Metabolismo Il principale metabolita circolante nell'uomo � il derivato N-demetilato della piperazina che mostra in vitro un'attivit� simile alla molecola da cui deriva.
E' emerso che l'AUC plasmatica di questo metabolita � soltanto il 16% dell�AUC di imatinib. Imatinib e il metabolita N-demetilato erano insieme responsabili circa del 65% della radioattivit� in circolo (AUC(0-48h)).
Il resto della radioattivit� in circolo era da ricondurre ad un numero di metaboliti minori. 14 I risultati in vitro mostravano che il CYP3A4 era il maggiore enzima umano P450 che catalizza la biotrasformazione di imatinib.
Di tutto un gruppo di potenziali comedicazioni (paracetamolo, aciclovir, allopurinolo, amfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solamente eritromicina (IC50 50 �M) e fluconazolo (IC50 118 �M) hanno mostrato un�inibizione del metabolismo di imatinib che poteva essere clinicamente rilevante. Imatinib in vitro si � rivelato un inibitore competitivo dei substrati marcati per il CYP2C9, il CYP2D6 ed il CYP3A4/5.
I valori Ki nei microsomi epatici umani erano rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 �mol/l.
Le concentrazioni plasmatiche massime di imatinib nei pazienti sono di 2 � 4 �mol/L, ed � dunque possibile un�inibizione metabolica mediata dal CYP2D6 e/o dal CYP3A4/5 dei farmaci somministrati in associazione.
Imatinib non interferiva nella biotrasformazione del 5.fluorouracile ma inibiva il metabolismo del paclitaxel, come conseguenza dell�inibizione competitiva del CYP2C8 (Ki = 34,7 �M).
Questo valore Ki � ben pi� elevato dei livelli plasmatici di imatinib attesi nei pazienti e non ci si attende quindi alcuna interazione con la somministrazione in associazione di 5.fluorouracile o del paclitaxel e di imatinib. Eliminazione In base al recupero del/dei composto/i dopo una dose orale di imatinib marcata con 14C, approssimativamente l�81% della dose era recuperata entro 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nelle urine (13% della dose).
Il 25% della dose era costituito da imatinib invariato (5% urina, 20% feci), il resto era rappresentato da metaboliti. Farmacocinetica plasmatica A seguito di somministrazione orale in volontari sani, il t� era approssimativamente di 18 ore, suggerendo che la dose giornaliera unica � appropriata.
L�aumento dell�AUC medio in seguito all�aumento della dose era lineare e proporzionale alla dose nel range di 25�1000 mg di imatinib dopo la somministrazione orale.
La cinetica dell�imatinib non ha subito variazioni in caso di dosaggio ripetuto e l�accumulo � stato di 1,5�2,5 volte quello che si verifica allo steady-state dopo una dose unica giornaliera. Farmacocinetica nei pazienti con GIST Nei pazienti con GIST l'esposizione allo steady-state era 1,5 volte superiore rispetto a quella osservata per i pazienti con LMC con lo stesso dosaggio (400 mg al giorno).
Sulla base delle analisi preliminari della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con GIST, erano tre le variabili (albumina, WBC e bilirubina) che hanno mostrato di possedere una correlazione statisticamente significativa con la farmacocinetica di imatinib.
Una diminuzione dei valori di albumina ha causato una riduzione della clearance (CL/f); e maggiori livelli di WBC hanno portato ad una riduzione della CL/f.
Tuttavia, queste correlazioni non sono sufficientemente marcate da giustificare un adattamento della dose.
In questa popolazione di pazienti, la presenza di metastasi epatiche potrebbe potenzialmente portare ad un'insufficienza epatica e ad un ridotto metabolismo. Farmacocinetica di popolazione Dall�analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con LMC � emerso un limitato effetto dell�et� sul volume di distribuzione (aumento del 12% in pazienti di et� > 65 anni).
Questa variazione non � ritenuta clinicamente significativa.
L�effetto del peso corporeo sulla clearance dell�imatinib � tale che, per un paziente di 50 kg di peso, la clearance media prevista � 8,5 l/h, mentre per un paziente di 100 kg di peso, la clearance aumenter� fino a 11,8 l/h.
Queste variazioni non sono considerate sufficienti per permettere un aggiustamento della dose in base ai chilogrammi di peso corporeo.
Il sesso non ha alcun effetto sulla cinetica dell�imatinib. Farmacocinetica nei bambini Come nei pazienti adulti, in uno studio di fase I imatinib � stato rapidamente assorbito in pazienti pediatrici dopo somministrazione orale.
Somministrando a bambini dosi di 260 e di 340 mg/ m2/die si � raggiunta una esposizione simile a quella ottenuta negli adulti trattati rispettivamente con dosi di 400 mg e di 600 mg.
Il confronto di AUC(0-24) sui livelli del giorno 8 e del giorno 1 alla dose di 340 mg/m2 /die ha evidenziato un accumulo del farmaco di 1.7 volte rispetto a quello che si verifica dopo somministrazione ripetuta della dose unica giornaliera. 15 Compromissione della funzione degli organi Imatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni.
E� prevedibile un aumento dell�esposizione a imatinib in presenza di una funzione epatica compromessa.
Glivec deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il profilo preclinico di sicurezza di imatinib � stato valutato nei topi, nei cani, nelle scimmie e nei conigli. Gli studi sulla tossicit� con dosi multiple hanno rivelato variazioni ematologiche da lievi a moderate nei topi, nei cani e nelle scimmie, accompagnate da variazioni a livello del midollo osseo nei topi e nei cani. Il fegato era un organo bersaglio nei topi e nei cani.
In entrambe le specie sono stati osservati aumenti da lievi a moderati nei livelli delle transaminasi e leggere diminuzioni nei livelli di colesterolo, dei trigliceridi, delle proteine totali e dell�albumina.
Non � stata rilevata alcuna variazione epatica istopatologica nei topi.
� stato osservato un grave livello di tossicit� epatica nei cani sottoposti a terapia per 2 settimane, con elevati valori degli enzimi epatici, necrosi epatocellulare, necrosi ed iperplasia dei dotti biliari. Sono stati riscontrati fenomeni di tossicit� renale nelle scimmie sottoposte a terapia per 2 settimane, con mineralizzazione focale e dilatazione dei tubuli renali e nefropatia tubolare.
In numerosi di questi animali � stato osservato un aumento dei livelli di azoto dell'urea ematica (BUN) e della creatinina. Nei topi � stata riscontrata un�iperplasia dell�epitelio di transizione nella papilla renale e nella vescica urinaria a dosaggi ≥ 6 mg/kg in uno studio di 13 settimane, senza riportare alcun cambiamento nei parametri del siero e dell�urina.
Con il trattamento cronico di imatinib, � osservato un aumento del tasso d�infezioni opportunistiche. In uno studio di 39 settimane condotto sulle scimmie, non � stato stabilito alcun NOAEL (livello senza osservazione di effetto avverso) alla dose minima di 15 mg/kg, che corrisponde approssimativamente ad un terzo della dose umana massima di 800 mg.
calcolata in base alla superficie corporea.
La terapia condotta su questi animali ha comportato un peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse. Imatinib non � stato considerato genotossico quando testato con un�analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames), con un�analisi delle cellule di mammiferi in vitro (linfoma del topo) e con un test del micronucleo del topo in vivo.
Si sono ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib in un�analisi delle cellule di mammifero in vitro (ovaia di criceto cinese) per la clastogenicit� (aberrazione cromosomica) in presenza di attivazione metabolica.
Due composti intermedi del processo di preparazione, che sono presenti anche nel prodotto finale, si sono dimostrati positivi alla mutagenesi nel test di Ames ed uno di questi � risultato inoltre positivo all�analisi del linfoma di topo. In uno studio sulla fertilit� condotto su topi maschi, con dosi corrispondenti approssimativamente alla dose clinica massima giornaliera di 800 mg, determinata in base alla superficie corporea, somministrate per 70 giorni prima dell�accoppiamento, il peso dei testicoli, quello dell�epididimo e la percentuale di sperma mobile sono scesi a 60 mg/kg.
Tale fenomeno non � stato rilevato a dosaggi ≤ 20 mg/kg.
Una riduzione da lieve a moderata della spermatogenesi � stata inoltre osservata nel cane con somministrazione orale di dosi ≥ 30 mg/kg.
Quando � stato somministrato il dosaggio a topi femmina per 14 giorni, prima dell�accoppiamento e fino al sesto giorno di gestazione, non si � manifestato alcun effetto sull�accoppiamento o sul numero delle gravidanze.
Con dosi di 60 mg/kg, i topi femmina hanno presentato una perdita del feto successiva all�impianto significativa ed un minor numero di feti vivi.
Questo non � stato riscontrato a dosaggi ≤ 20 mg/kg. In uno studio di interferenza sullo sviluppo pre e postnatale condotto nel ratto, con somministrazione orale, � stata osservata una perdita vaginale di colore rosso nel gruppo trattato con 45 mg/kg/die, al 16 giorno 14 o al giorno15 della gestazione.
Alla stessa dose, aumentava il numero dei feti nati morti e dei soggetti che morivano tra i giorni 0 e 4 dopo il parto.
Allo stesso livello di dose, nella prole F1 diminuiva il peso medio corporeo dalla nascita fino al sacrificio terminale e si riduceva di poco il numero dei soggetti che raggiungevano i criteri di separazione del prepuzio.
La fertilit� della generazione F1 non veniva influenzata mentre � stato notato alla dose di 45 mg/kg/die un aumento del numero dei riassorbimenti e una diminuzione del numero dei feti vitali.
Sia per le madri che per la generazione F1, il livello senza osservazione di effetto (NOEL) era 15 mg/Kg/die (un quarto della dose massima di 800 mg somministrata all�uomo). Imatinib si � rivelato teratogenico nei topi quando somministrato durante l�organogenesi a dosaggi ≥ 100 mg/kg, che equivalgono approssimativamente alla dose clinica massima di 800 mg/die, determinata in relazione alla superficie corporea.
Gli effetti teratogenici includevano exencefalia o encefalocele, assenza/riduzione delle ossa frontali ed assenza delle ossa parietali.
Tali effetti non sono stati osservati a dosaggi ≤ 30 mg/kg. I risultati relativi al tratto urogenitale ricavati da uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni in ratti trattati con dosi di 15, 30 e 60 mg/kg/die di imatinib hanno mostrato adenomi/carcinomi del rene, papillomi della vescica urinaria e papillomi/carcinomi delle ghiandole prepuziali e clitoridee.
La valutazione degli altri organi nel ratto � ancora in corso. I papillomi/carcinomi delle ghiandole prepuziali e clitoridee sono stati osservati a dosi di 30 e 60 mg/kg/die che rappresentano da 0,5 a 4 o da 0,3 a 2,4 volte circa l�esposizione giornaliera nell�uomo rispettivamente a 400 mg/die o a 800 mg/die (sulla base dell�AUC), e da 0,4 a 3,0 volte l�esposizione giornaliera nei bambini a 340 mg/m2 (sulla base dell�AUC).
Gli adenomi/carcinomi renali ed i papillomi della vescica urinaria sono stati osservati solo a 60 mg/kg/die.
I livelli senza osservazione di effetto (NOEL) per i diversi organi bersaglio o con lesioni neoplastiche sono stati di 15 mg/kg/die per le ghiandole prepuziali e clitoridee e di 30 mg/kg/die per il rene e la vescica urinaria. Per l�uomo il meccanismo e la rilevanza di questi risultati emersi nello studio di carcinogenesi condotto nel ratto non sono ancora chiariti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina Crospovidone Magnesio stearato Silice colloidale, anidra Involucro della capsula: Gelatina Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171) Inchiostro di stampa: Ferro ossido rosso (E172) Gommalacca Lecitina di soia

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni 17

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

ND

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC/alluminio Confezioni da 30 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non vi sono speciali richieste.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB REGNO UNITO

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/198/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

07.11.2001

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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