Fludara iniettabile
torna all'INDICE farmaci


Google  CERCA FARMACI NEL SITO

  www.carloanibaldi.com

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

FLUDARA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene fludarabina fosfato (equivalente a fludarabina-5.diidrogeno fosfato) 50 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti con sufficiente riserva midollare.
Il trattamento di prima linea con Fludara deve essere iniziato solo in pazienti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o stadio RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o � evidente la progressione della malattia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Fludara deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico con esperienza nell'uso di farmaci antitumorali.
Si raccomanda fortemente di somministrare Fludara esclusivamente per via endovenosa.
Non sono mai stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali.
Tuttavia, la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata.
Adulti La dose consigliata di Fludara � di 25 mg di fludarabina fosfato per m2 di superficie corporea somministrata normalmente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni.
Ogni flacone deve essere ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
Ogni ml della soluzione preparata conterr� 25 mg di fludarabina fosfato (vedi paragrafo 6.6).
La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene raccolta con una siringa.
In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a base di cloruro di sodio 0,9%.
In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, pu� essere diluita in 100 ml di soluzione NaCl 0,9% e infusa in circa 30 minuti.
La durata ottimale del trattamento non � stata chiaramente stabilita.
La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilit� del farmaco.
Si raccomanda di somministrare Fludara sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli) e poi il trattamento dovrebbe essere sospeso.
Riduzione della funzionalit� epatica Non ci sono dati disponibili sull�uso di Fludara in pazienti con insufficienza epatica.
In tale gruppo di pazienti Fludara dovrebbe essere usato con cautela e somministrato solo se il beneficio atteso superi qualsiasi potenziale rischio.
Riduzione della funzionalit� renale La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2.F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina: questo � indice dell�importanza dell�escrezione renale per l�eliminazione del prodotto.
Pazienti con ridotta funzionalit� renale hanno dimostrato un�aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2.F-ara-A).
Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con ridotta funzionalit� renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min).
Perci� nel caso che le condizioni cliniche depongano per una compromissione renale, o in pazienti di et� superiore a70 anni, deve essere misurata la clearance della creatinina.
Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridottta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicit�.
Il trattamento con Fludara � controindicato se la clearance della creatinina � < 30 ml/min.
Bambini L'efficacia e la tollerabilit� di Fludara nei bambini non sono ancora state stabilite.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Fludara � controindicato nei pazienti che presentino ipersensibilit� al prodotto o ai suoi componenti, in pazienti con compromessa funzionalit� renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min ed in pazienti con anemia emolitica scompensata.
Fludara � controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara � stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecit�, coma e morte.
Questa grave tossicit� a livello del sistema nervoso centrale � stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m2/die per 5.7 giorni) di quelle consigliate per il trattamento della LLC.
In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC sono stati osservati episodi di grave tossicit� neurologica rari (coma, spasmi e agitazione) o non comuni (confusione).
I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici.
Non � conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale.
Comunque, nell�ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.
Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con precauzione e dopo un attenta valutazione del rischio/beneficio.
Ci� riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.
Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara.
In uno studio di fase I condotto su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir � stato di 13 giorni (intervallo 3.25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2.32) per le piastrine.
La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.
Pu� essere osservata mielosoppressione cumulativa.
Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia � spesso reversibile, la somministrazione di Fludara richiede un accurato monitoraggio ematologico.
Fludara � un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi.
I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicit� ematologica o non ematologica.
Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.
Come per altri citotossici, la fludarabina fosfato deve essere utilizzata con cautela quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara � stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l�ospite associata a trasfusione (reazione verso l�ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi).
L�esito di tale malattia � stato fatale in molti casi.
Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.
In alcuni pazienti � stato osservato un peggioramento o riacutizzazione reversibili di preesistenti lesioni tumorali della cute durante o successivamente alla terapia con Fludara.
La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Fludara si � manifestata in pazienti con grossa massa tumorale.
Poich� Fludara pu� indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione.
Indipendentemente dalla presenza nell�anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunit� (ad es.
anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali.
La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara.
Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.
Pazienti in trattamento con Fludara devono essere accuratamente monitorati per la comparsa di segni correlabili all�anemia emolitica autoimmune (riduzione dell�emoglobina associata ad emolisi e positivit� del test di Coombs).
In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara.
Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi paragrafo precedente) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti pi� comuni per l�anemia emolitica autoimmune.
Poich� i dati relativi all�uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di Fludara in questi pazienti.
Non vi sono dati disponibili in merito all�impiego di Fludara nei bambini, pertanto se ne sconsiglia l�uso in tali soggetti.
Non vi sono dati disponibili sull�uso di Fludara nei bambini.
Pertanto il trattamento con Fludara nei bambini � sconsigliato.
Le donne in et� fertile, cos� come gli uomini, dovranno adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l�interruzione dello stesso.
Durante e dopo trattamento con Fludara devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.
Il trattamento con clorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con Fludara � sconsigliato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a Fludara � risultata resistente anche al clorambucile.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

In uno studio clinico condotto con Fludara associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si � evidenziata un�inaccettabile alta incidenza di tossicit� polmonare con esito mortale.
Si sconsiglia qui ndi l'uso di Fludara associato a pentostatina.
L'efficacia terapeutica di Fludara pu� essere ridotta dall'uso di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell�adenosina.
E' stata osservata un�interazione farmacocinetica in pazienti con LLC e AML nel corso di terapia con fludarabina fosfato associata ad Ara-C.
Ricerche cliniche ed esperimenti in vitro su linee cellulari tumorali hanno dimostrato elevati livelli intracellulare di Ara-CTP nelle cellule leucemiche come concentrazioni di picco intracellulare, cos� come esposizione intracellulare (AUC) in associazione a Fludara e successivo trattamento con Ara-C.
Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara- C e la quota di eliminazione dell'Ara-C non sono state coinvolte.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Fludara non deve essere usato in gravidanza.
E' necessario raccomandare alle donne in et� fertile di evitare gravidanze e di informare immediatamente il medico curante se dovesse verificarsi una gravidanza.
Una esperienza limitatissima sull�uomo avvalora i dati di studi di embriotossicit� negli animali che hanno dimostrato un potenziale effetto embriotossico e/o teratogeno alle dosi terapeutiche.
Le esperienze precliniche nel ratto hanno dimostrato un passaggio della fludarabina fosfato e/o dei suoi metaboliti attraverso la barriera feto-placentare.
Allattamento: L�allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con Fludara.
Non � ancora accertato se il farmaco sia escreto nel latte materno.
Vi � comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non � stata valutata l'influenza del trattamento con Fludara sulla capacit� di guidare o di usare macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

I pi� comuni effetti collaterali comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, febbre, nausea, vomito e diarrea.
Altri effetti comunemente riportati sono: affaticamento, debolezza, stomatite, malessere generale, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi e rash cutanei.
Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara.
Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.
Gli effetti collaterali pi� frequentemente riportati e le reazioni pi� chiaramente correlate all'assunzione del farmaco vengono qui di seguito elencati suddivisi in base al distretto corporeo interessato, senza riferimento alla loro gravit�.
Le loro frequenze (comuni =1%, non comuni =0,1% e <1%) sono basate sui dati delle sperimentazioni cliniche indipendentemente dalla correlazione causale con Fludara.
Gli eventi rari (<01%) sono stati rilevati principalmente dall�esperienza successiva all�immissione in commercio.
Stato fisico generale Sono stati comunemente osservati infezioni, febbre, affaticamento, debolezza, malessere generale, brividi.
Sistema ematopoietico e linfatico Eventi ematologici (neutropenia, trombocitopenia e anemia) sono stati riscontrati nella maggior parte dei pazienti trattati con Fludara.
La mielosoppressione pu� essere grave e da accumulo.
L�effetto prolungato di Fludara sulla riduzione del numero dei linfociti T pu� condurre ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, comprese quelle dovute alla riattivazione virale latente, come ad esempio Herpes Zoster, virus di Epstein-Barr (EBV) o leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere paragrafo 4.4.
Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso).
E' stata riscontrata un'evoluzione dell�infezione EBV/riattivazione in malattie linfoproliferative EBV- associate in pazienti immunocompromessi.
In rari casi, � stata descritta in pazienti in trattamento con Fludara la comparsa di sindrome mielodisplasica (MDS).
La maggior parte di tali pazienti avevano ricevuto in precedenza, in concomitanza o successivamente, un trattamento con agenti alchilanti o di irraggiamento.
La monoterapia con Fludara non � stata associata con un aumentato rischio di sviluppo della MDS.
Fenomeni autoimmuni clinicamente significativi sono stati occasionalmente riscontrati in pazienti trattati con Fludara (Vedi paragrafo 4.4.).
Alterazione del metabolismo e della nutrizione La sindrome da lisi tumorale � stata osservata in modo non comune in pazienti trattati con Fludara.
Questa complicanza pu� includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosi metabolica, iperkaliemia, ematuria, formazione di cristalli di acido urico nelle urine e insufficienza renale.
L'insorgenza di questa sindrome pu� essere preannunciata da dolore al fianco ed ematuria.
Edema � stato riscontrato comunemente.
Possono riscontrarsi in modo non comune modificazioni dei livelli degli enzimi epatici e pancreatici.
Sistema nervoso Comunemente si osserva neuropatia periferica.
Lo stato confusionale � riscontrato in modo non comune.
Coma, agitazione e convulsioni compaiono raramente.
Organi di senso Disturbi visivi sono eventi comuni nei pazienti trattati con Fludara.
In casi rari sono comparse neurite ottica, neuropatia ottica e cecit�.
Sistema respiratorio In associazione con il trattamento con Fludara si manifesta comunemente polmonite.
Si sono inoltre osservate occasionalmente reazioni di ipersensibilit� polmonare verso Fludara (infiltrati polmonari/polmoniti interstiziali/fibrose) associate a dispnea e tosse.
Apparato digerente Disturbi gastrointestinali come nausea e vomito, diarrea, stomatite e anoressia sono eventi comuni.
Emorragia gastrointestinale, principalmente correlata alla trombocitopenia, � stata riscontrata in modo non comune in pazienti trattati con Fludara.
Sistema cardiovascolare In pazienti trattati con Fludara sono stati osservati rari casi di insufficienza cardiaca e aritmia.
Sistema urogenitale Rari casi di cistite emorragica sono stati riferiti in pazienti trattati con Fludara.
Cute e annessi Rash cutanei sono stati riportati comunemente in pazienti trattati con Fludara.
In rari casi pu� svilupparsi sindrome di Steven-Johnson o necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Elevate dosi di Fludara sono state associate a tossicit� irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecit� ritardata, coma e morte.
Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione.
Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Fludara.
In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di sostegno.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici Codice ATC: L01BB05 Fludara contiene fludarabina fosfato, nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell'agente antivirale vidarabina, 9.b-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), che � relativamente resistente alla deaminazione operata dall'adenosindeaminasi.
Fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all'interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidin-kinasi nella forma attiva trifosfato, 2.F-ara-ATP.
Questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi a/d ed e, la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo cos� la sintesi del DNA.
Inoltre, inibisce parzialmente la RNA polimerasi II con conseguente riduzione della sintesi proteica.
Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d'azione della 2.F-ara-ATP non siano ancora stati chiariti, si pu� ritenere che le azioni sul DNA, RNA e sulla sintesi proteica complessivamente contribuiscano all'inibizione della crescita cellulare, essendo l'inibizione della sintesi del DNA il fattore dominante.
Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l�esposizione di linfociti di pazienti con LLC alla 2F- ara-A scatena un estesa frammentazione del DNA e morte cellulare caratteristica dell�apoptosi.
Uno studio di fase III in pazienti affetti da B-LLC non precedentemente trattati, che confrontava il trattamento con Fludara verso clorambucile (40 mg/m2 per 4 settimane) rispettivamente su 195 e 199 pazienti, ha evidenziato i seguenti risultati: percentuali di risposte globali e risposte complete pi� elevate nel gruppo di pazienti trattati che hanno ricevuto come 1a linea di trattamento Fludara rispetto a clorambucile (differenza statisticamente significativa: 61,1% vs 37,6% e 14,9% vs.
3.4%); una differenza statisticamente significativa � stata evidenziata anche per la durata della risposta (19 vs 12,2 mesi) e il tempo alla progressione (17 vs 13,2 mesi), pi� protratte nei pazienti trattati con Fludara.
La mediana della sopravvivenza nei due gruppi di pazienti � stata di 56,1 mesi per Fludara e di 55,1 mesi per il clorambucile; � risultata non significativa anche la differenza del performance status.
La percentuale di pazienti che ha evidenziato manifestazioni tossiche era paragonabile nel gruppo di pazienti trattati con Fludara (89,7%) e quelli trattati con clorambucile (89,9%).
Mentre la differenza di incidenza globale di tossicit� ematologica tra i due gruppi di trattamento non � stata significativa, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con Fludara ha evidenziato tossicit� sui leucociti (p=0,0054) e linfociti (p=0,0240) rispetto a quelli trattati con clorambucile.
La percentuale di pazienti che ha manifestato nausea, vomito e diarrea � stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Fludara (rispettivamente p< 0,0001, p< 0,0001 e p=0,0489) in confronto a quello trattato con clorambucile.
Tossicit� a livello epatico sono state anche riportate per percentuali di pazienti significativamente inferiori (p=0,0487) nel gruppo Fludara rispetto a quello clorambucile.
I pazienti che inizialmente hanno risposto al trattamento con Fludara hanno una una buona probabilit� di rispondere ad un ritrattamento con Fludara in monoterapia.
Uno studio randomizzato su Fludara vs.
ciclofosfamide, adriamicina e prednisone (CAP) su 208 pazienti con LLC, stadio B o C secondo Binet, ha rilevato i seguenti risultati nel sottogruppo di 103 pazienti trattati precedentemente: la percentuale di risposta complessiva e di risposta completa era superiore con Fludara rispetto al CAP (rispettivamente del 45% contro il 26% e del 13% contro il 6%); la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva erano simili con Fludara e CAP.
Entro il periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi era di 9 (Fludara) contro 4 (CAP).
L�analisi �post-hoc� usando solo i dati a 6 mesi dall�inizio del trattamento ha rilevato una differenza tra le curve di sopravvivenza di Fludara e CAP in favore del CAP nel sottogruppo dei pazienti pretrattati allo stadio C secondo Binet.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Farmacocinetica plasmatica ed urinaria di fludarabina (2F-ara-A) La farmacocinetica di fludarabina (2F-ara-A) � stata studiata dopo somministrazione endovenosa attraverso l�iniezione rapida di un bolo e infusione di breve durata cos� come a seguito di infusione continua di fludarabina fosfato (Fludara, 2F-ara-AMP).
La 2F-ara-AMP � un profarmaco idrosolubile che nell�organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A).
Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m2 di 2F-ara-AMP protratta per 30 minuti in pazienti oncologici la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5 - 3,7 micromoli al termine dell'infusione.
I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo con livelli massimi medi di 4,4 - 4,8 micromoli al termine dell�infusione.
Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici sono aumentati di un fattore 2.
Un accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento pu� essere escluso.
Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con una emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1.2 ore e terminale di circa 20 ore.
Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 � 40 ml/min/m2 (2,2 � 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 � 55 l/m2 (2,4 � 1,6 l/kg).
I dati hanno evidenziato un�elevata variabilit� interindividuale.
I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando un comportamento lineare con la dose.
L�evenienza di neutropenia e variazioni dell�ematocrito indicano che la citotossicit� della fludarabina fosfato si manifesta come depressione dell�ematopoiesi in modo dose-dipendente.
La 2F-ara-A � in gran parte escreta per via renale.
Dopo somministrazione endovenosa il 40 - 60% della dose � escreta nelle urine.
In studi di bilancio della massa su animali da laboratorio condotti con 3H-2F-ara-AMP le sostanze radiomarcate sono state totalmente ritrovate nelle urine.
Un altro metabolita, la 2F-ara-ipoxantina, che nel cane rappresenta il metabolita principale, non � stato osservato nell�uomo.
Soggetti con compromessa funzionalit� renale presentano una ridotta clearance totale, ci� indica la necessit� di diminuire la dose di farmaco in tali pazienti.
Sperimentazioni in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno evidenziatoalcuna tendenza rilevante al legame proteico per la 2F-ara-A.
Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove � rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato.
Il trifosfato 2F-ara-ATP � il maggior metabolita intracellulare ed il solo metabolita del quale sia nota l'attivit� citotossica.
I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 micromoli.
I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente pi� elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ci� indica un accumulo a livello dei siti bersaglio.
L�incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l�esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell�incubazione) e l�arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP.
L�eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori di emivita mediana di 15 e 23 ore.
Non � stata trovata una chiara correlazione tra la farmacocinetica della 2F-ara-A e l�efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicit� acuta, singole dosi di fludarabina fosfato hanno causato gravi sintomi di intossicazione o morte, a dosaggi circa cento volte superiori alla dose terapeutica.
In conformit� con la natura citotossica del farmaco sono stati influenzati il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, il rene e le gonadi maschili.
Sono stati osservati nei pazienti gravi effetti collaterali a dosi pi� vicine alla dose terapeutica (fattore 3.4) e hanno compreso grave neurotossicit� a volte con esito letale (vedi punto 4.9).
Studi di tossicit� sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia.
La gravit� delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili.
Per lo pi�, l'esperienza acquisita dall'uso terapeutico di Fludara depone per un profilo tossicologico comparabile nell'uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti indesiderati come ad es.
la neurotossicit� (vedi punto 4.8).
I risultati degli studi di embriotossicit� animale hanno indicato per fludarabina fosfato una potenziale teratogenicit�.
In considerazione dell'esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell'uomo, cos� come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l'uso terapeutico di Fludara � associato nell'uomo con un rischio teratogeno rilevante (vedi punto 4.6).
La fludarabina fosfato induce aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e aumenta la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi.
Pertanto, il potenziale mutageno � stato dimostrato nelle cellule somatiche ma non � stato osservato nelle cellule germinali.
Un sospetto di potenziale effetto neoplastico pu� derivare dalla nota attivit� della fludarabina fosfato a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenicit�.
Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilit� di Fludara di indurre tumori negli animali poich� solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina.
Sulla base dei risultati sperimentali nell�animale in seguito a somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa, non � prevedibile la comparsa di irritazioni locali degne di nota nel sito di iniezione.
Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa, endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml, non � stata osservata irritazione locale rilevante.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Ogni flacone di Fludara contiene 50 mg di mannitolo.
Per portare il pH a 7,7 � presente idrossido di sodio.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non miscelare con altri farmaci.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

La stabilit� di Fludara nel suo confezionamento intatto � di 36 mesi.
Una volta ricostituita la soluzione, Fludara deve essere utilizzato entro 8 ore.
Fludara non contiene conservanti antimicrobici: pertanto devono essere adottate tutte le precauzioni necessarie per assicurare la sterilit� delle soluzioni preparate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non � richiesta alcuna particolare condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fludara viene fornito in flaconcini monodose in vetro chiaro contenenti ciascuno 50 mg di fludarabina fosfato.
Ogni scatola contiene 5 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Fludara deve essere preparato per l'uso parenterale, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni di sterilit�.
Una volta ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili la polvere si dissolver� completamente entro 15 secondi.
Ogni ml della soluzione preparata conterr� 25 mg di fludarabina fosfato, 25mg di mannitolo e idrossido di sodio per portare il pH a 7,7.
Il valore di pH del prodotto finale � di 7,2 - 8,2.
Negli studi clinici il prodotto � stato diluito in 100 ml o 125 ml di destrosio al 5% o di soluzione di cloruro di sodio 0,9%.
Manipolazione ed eliminazione: Fludara non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.
Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e eliminazione, in accordo alle linee guida usate per i farmaci citotossici.
Qualunque residuo di prodotto o materiale di scarto venuto a contatto con Fludara deve essere distrutto mediante incenerimento.
Si raccomanda comunque cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di Fludara.
E' consigliato l'uso di guanti di lattice e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flacone o di schizzi accidentali.
In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone.
In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua.
Evitare l'esposizione per inalazione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Schering S.p.A., Via Mancinelli 11, 20131 MILANO rappresentante in Italia della Schering AG, D-13342 Berlino, Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
029552015/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - -----

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

10/05/2005

 

home

 


Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
carloanibaldi.com - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]