Fluconazolo Sandoz
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

FLUCONAZOLO SANDOZ® 50 mg capsule rigide FLUCONAZOLO SANDOZ® 100 mg capsule rigide FLUCONAZOLO SANDOZ® 150 mg capsule rigide FLUCONAZOLO SANDOZ® 200 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Fluconazolo Sandoz 50 mg capsule rigide contiene: 50 mg di fluconazolo per capsula Fluconazolo Sandoz 100 mg capsule rigide contiene: 100 mg di fluconazolo per capsula Fluconazolo Sandoz 150 mg capsule rigide contiene: 150 mg di fluconazolo per capsula Fluconazolo Sandoz 200 mg capsule rigide contiene: 200 mg di fluconazolo per capsula Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide.
Fluconazolo Sandoz 50 mg capsule rigide: capsula n.
4 di colore bianco/azzurro opaco Fluconazolo Sandoz 100 mg capsule rigide : capsula n.
2 di colore bianco/blu opaco Fluconazolo Sandoz 150 mg capsule rigide: capsula n.
1 di colore bianco opaco Fluconazolo Sandoz 200 mg capsule rigide: capsula n.
0 di colore azzurro/blu opaco

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Fluconazolo Sandoz è indicato per: - Trattamento della candidosi vaginale acuta o ricorrente; - Candidosi delle mucose (per es.
candidosi orofaringea e candidosi esofagea), anche in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a malattie maligne o a Sindrome da Immunodeficienza Acquisita; - Trattamento della candidosi sistemica; - Profilassi della candidosi orofaringea in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia; - Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo; - Prevenzione delle recidive della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS; - Trattamento della meningite criptococcica.
(I dati indicano che in una parte dei pazienti affetti da meningite criptococcica la risposta micologica alla terapia con fluconazolo è più lenta che alla terapia con amfotericina B in combinazione con flucitosina.
Questo fatto deve essere tenuto in considerazione per il trattamento dei pazienti affetti da meningite criptococcica grave.); - Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva di meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS.
A seconda della gravità della malattia e della condizione clinica dei pazienti potrebbe essere richiesta la somministrazione endovenosa.
Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 1/13 Non è necessario modificare la dose giornaliera nel passaggio dalla via di somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa.
Si consiglia di attenersi a linee guida ufficiali, per es.
le raccomandazioni nazionali per l’utilizzo e la prescrizione appropriata di antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose giornaliera di fluconazolo deve essere basata sulla natura e gravità dell’infezione micotica.
La maggior parte dei casi di candidosi vaginale risponde alla terapia con dose singola.
La terapia per le infezioni che richiedono un trattamento con dosi multiple deve proseguire fino a quando i parametri clinici o i test di laboratorio non indicano che l’infezione micotica attiva è risolta.
Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell’infezione attiva.
I pazienti affetti da AIDS e da meningite criptococcica o candidosi orofaringea ricorrente usualmente richiedono una terapia di mantenimento per prevenire le recidive.
Adulti  Trattamento della candidosi vaginale: 150 mg di fluconazolo in somministrazione unica;  Nel trattamento della candidosi orofaringea, anche nei pazienti immunodepressi, la dose usuale è 50 mg una volta al giorno per 7.14 giorni; in alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 100 mg.
In pazienti gravemente immunodepressi, se necessario, il trattamento può essere proseguito per periodi più lunghi.
 Nel trattamento della candidosi esofagea la dose usuale è 50 mg al giorno; in alcuni casi può essere necessaria una dose maggiore, fino a 200 mg;  Nel trattamento della candidosi sistemica profonda la dose usuale è 400 mg il primo giorno, seguita da 200 mg al giorno.
A seconda della risposta clinica del paziente si può aumentare la dose fino a 400 mg al giorno.
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica;  Nella profilassi della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS e in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia la dose è 50 mg al giorno, ma in pazienti considerati a rischio di gravi infezioni recidivanti può essere somministrata una dose giornaliera maggiore, pari a 100 mg;  Nella profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo la dose è 400 mg al giorno;  Per la meningite criptococcica la dose usuale è 400 mg il primo giorno, seguita da 200-400 mg una volta al giorno.
La durata della terapia per la meningite criptococcica dipende dalla risposta clinica e micologica, ma generalmente dura almeno 6.8 settimane;  Nella prevenzione di recidive di meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento completo con dosi piene, può essere somministrata una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo a tempo indeterminato.
Bambini dai 6 anni di età L’utilizzo di Fluconazolo Sandoz capsule è limitato ai bambini dai 6 anni di età; per i bambini di età inferiore le forme farmaceutiche solide per via orale sono meno adatte e con il più basso dosaggio disponibile non è sempre possibile somministrare la dose consigliata.Come per le infezioni simili negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica.
Il fluconazolo è somministrato una volta al giorno.
1.
per il trattamento della candidosi vaginale: 6 mg/kg/die di fluconazolo in dose singola.
2.
la dose consigliata per la candidosi orofaringea, anche nei pazienti con disturbi della funzione immunitaria, è 3 mg/kg/die per 7.14 giorni.
Il primo giorno può essere Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 2/13 somministrata una dose iniziale di 6 mg/kg al fine di raggiungere più rapidamente i livelli allo stato stazionario.
Per il trattamento della candidosi esofagea la dose usuale è 3 mg/kg/die; talvolta può essere necessaria una dose maggiore fino a 6 mg/kg/die; 3.
per il trattamento della candidosi sistemica profonda in pazienti immunodepressi la dose deve essere 6.12 mg/kg/die a seconda della risposta clinica e micologica.
Anche la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica; 4.
per la profilassi della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS e in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia la dose è 3 mg/kg/die, ma in pazienti considerati a rischio di gravi infezioni recidivanti può essere somministrata una dose maggiore di 6 mg/kg/die; 5.
per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo la dose è 12 mg/kg/die; 6.
per la meningite criptococcica la dose consigliata è 6.12 mg/kg/die a seconda della gravità dell’infezione.
La duratadella terapia dipende dalla risposta clinica e micologica, ma generalmente dura almeno 6.8 settimane. Per la prevenzione di recidive di meningite criptococcica in bambini affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento completo con dosi piene, il fluconazolo può essere somministrato, a tempo indeterminato, in una dose di 6 mg/kg/die.
Bambini con compromissione della funzionalità renale: vedere Pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Anziani Deve essere somministrata la dose normalmente consigliata se non ci sono evidenze di compromissione della funzionalità renale.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale Il fluconazolo viene eliminato prevalentemente nell’urina come farmaco immodificato.
Nella terapia con unica somministrazione non sono necessari aggiustamenti posologici.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (anche nei bambini) che ricevono dosi ripetute, può essere somministrata la normale dose iniziale da 50 a 400 mg.
Dopo questa somministrazione, la dose giornaliera (a seconda dell’indicazione) si basa sulla seguente tabella: Clearance della creatinina (ml/min) Percentuale di dose consigliata > 50 100% 11.50 (nessuna dialisi) 50% Dialisi regolare 100% dopo ogni dialisi

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Il fluconazolo non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici e a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
Non somministrare Fluconazolo Sandoz in associazione a farmaci per i quali è noto l’effetto di prolungare l’intervallo QT e metabolizzati mediante il CYP3A4, quali cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina (vedere anche 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 3/13 Il fluconazolo è stato raramente associato a casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto in pazienti con gravi patologie sottostanti.
Non è stata osservata alcuna chiara relazione tra epatotossicità e dose giornaliera, durata del trattamento, sesso o età.
È necessario monitorare strettamente i pazienti che nel corso del trattamento sviluppano valori anormali dei test epatici ovvero incrementi significativi di livelli originariamente anormali.
È necessario valutare i benefici del trattamento rispetto ai rischi di sviluppare grave danno epatico se si continuasse la terapia nei pazienti con aumento dei valori degli enzimi epatici nel corso del trattamento con fluconazolo.
Nella maggior parte dei casi, la tossicità epatica è regredita con l’interruzione del trattamento.
Alcuni azoli sono stati associati a prolungamento dell’intervallo QT.
Durante il trattamento con fluconazolo sono stati riportati rari casi di torsioni di punta.
Sebbene l’associazione tra fluconazolo e il prolungamento dell’intervallo QT non sia stata formalmente stabilita, il fluconazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con condizioni potenzialmente pro-aritmiche, quali:  prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato;  cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca;  bradicardia sinusale;  presenza di aritmie sintomatiche;  trattamento concomitante con un farmaco non metabolizzato dal CYP3A4, ma noto per prolungare l’intervallo QT (vedere 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
Disturbi elettrolitici quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con fluconazolo.
Alla dose terapeutica raccomandata, l’alofantrina, substrato del CYP3A4, ha dimostrato di prolungare il QTc.
L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è raccomandato.
Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
I pazienti affetti da AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare gravi reazioni cutanee a molti farmaci.
Se un paziente trattato per un’infezione fungina superficiale sviluppa una eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, è necessario interrompere la terapia.
I pazienti con infezioni invasive/sistemiche che sviluppano reazioni cutanee devono essere attentamente monitorati ; la terapia con fluconazolo deve essere interrotta se si sviluppano lesioni bollose o eritema multiforme.
Raramente sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere 4.8 “Effetti indesiderati”).
Non somministrare il prodotto a pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.
Ridurre la dose di fluconazolo se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (vedere 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
Qualora fosse indicato un trattamento a lungo termine nelle donne in età fertile, prendere in considerazione le idonee misure contraccettive (vedere 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 4/13 Il fluconazolo è un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 ed un moderato inibitore del CYP3A4.
I pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo ed un medicinale con stretto indice terapeutico (per esempio warfarin e fenitoina) e metabolizzato da CYP2C9 o CYP3A4 devono essere attentamente monitorati (vedere 4.3 “Controindicazioni” e 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Le seguenti associazioni sono controindicate: Cisapride (substrato del CYP3A4): sono stati riportati effetti cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride.
Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato.
Terfenadina (con dosi di 400 mg di fluconazolo o più elevate; substrato del CYP3A4): a causa della comparsa di gravi aritmie cardiache secondarie a prolungamento dell’intervallo QTc, sono stati condotti studi di interazione in pazienti sottoposti a trattamento con azoli e terfenadina.
Uno studio condotto con una somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc.
Un altro studio sulla somministrazione di 400 mg e 800 mg di fluconazolo al giorno ha dimostrato che la dose di 400 mg o più di fluconazolo aumenta in modo significativo i livelli plasmatici di terfenadina, qualora i due prodotto vengano assunti contemporaneamente.
È controindicato il trattamento concomitante con terfenadina e dosi di fluconazolo di 400 mg o più.
Nella somministrazione di dosi di fluconazolo inferiori a 400 mg, monitorare il paziente con attenzione.
Astemizolo (substrato del CYP3A4): sovradosaggi di astemizolo hanno provocato un prolungamento dell’intervallo QT e grave aritmia ventricolare , torsioni di punta e arresto cardiaco.
Il trattamento concomitante con fluconazolo e astemizolo è controindicato a causa dei potenziali effetti cardiaci gravi, anche fatali.
Medicinali che influiscono sul metabolismo del fluconazolo: Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani sottoposti a trattamento concomitante con fluconazolo e dosi ripetute di idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo sono aumentate del 40%.
Un effetto di tale entità non dovrebbe richiedere una modificazione del regime posologico di fluconazolo nei pazienti trattati anche con diuretici, sebbene il medico debba considerare tale eventualità.
Rifampicina (induttore del CYP450): l’assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha provocato una riduzione del 25% dell’AUCed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo.
Nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina deve essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.
Effetto del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali: Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 nonché un moderato inibitore del CYP3A4.
Oltre alle interazioni documentate, elencate di seguito, sussiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP3A4 (ad esempio alcaloidi della segale cornuta, chinidina) se somministrati contemporaneamente al fluconazolo.
Quindi, occorre prestare sempre cautela nella somministrazione di queste associazioni e monitorare i pazienti con attenzione.
L’effetto di inibizione enzimatica del fluconazolo può persistere 4.5 giorni dopo la fine del trattamento con fluconazolo, a causa del della lunga emivita di quest’ultimo.
Alfentanil (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante endovenosa di 400 mg di fluconazolo e 20 microgrammi/kg di alfentanil in volontari sani ha aumentato l’AUC IO Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 5/13 dell’alfentanil di circa il doppio e ha ridotto la clearance del 55%, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4.
Con la somministrazione di queste associazioni può essere necessario un aggiustamento della dose.
Amitriptilina: diversi case report hanno descritto l’incremento di concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici con la somministrazione concomitante di amitriptilina e fluconazolo.
La somministrazione concomitante di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, è risultata in un aumento dei livelli della nortriptilina.
A causa del rischio di tossicità da amitriptilina, va presa in considerazione l’ipotesi di monitorare i livelli di amitriptilina e provvedere ad un aggiustamento della dose, ove necessario.
Anticoagulanti (substrato del CYP2C9): l’assunzione concomitante di fluconazolo nel corso del trattamento con warfarin ha dimostrato di prolungare fino al doppio il tempo di protrombina.
Ciò è probabilmente dovuto a una inibizione del metabolismo del warfarin da parte del CYP2C9.
Il tempo di protrombina deve essere strettamente monitorato nei pazienti trattati con derivati cumarinici.
Benzodiazepine (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di 7,5 mg di midazolam per via orale ha incrementato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte, rispettivamente.
Il fluconazolo 100 mg/die somministrato insieme a triazolam 0,25 mg per via orale ha incrementato l’AUC e l’emivita del triazolam di 2,5 e 1,8 volte, rispettivamente.
Nel corso del trattamento concomitante con fluconazolo, sono stati osservati effetti potenziati e prolungati del triazolam.
Qualora fosse necessario trattare i pazienti con una benzodiazepina in associazione a fluconazolo, prendere in considerazione la riduzione della dose della benzodiazepina e monitorare strettamente il paziente.
Calcioantagonisti (substrati del CYP3A4): alcuni calcioantagonisti diidropiridinici, tra cui nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina, sono stati metabolizzati attraverso il CYP3A4.
Segnalazioni della letteratura hanno documentato edema periferico sostanziale e/o elevate concentrazioni del calcioantagonista nel siero nel corso della somministrazione concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina.
Potrebbe aversi una interazione anche con il fluconazolo.
Celecoxib (substrato del CYP2C9): in uno studio clinico, il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg al giorno e celecoxib 200 mg ha portato a un aumento del 68% e del 134%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC del celecoxib.
Si ritiene che l’interazione sia dovuta all’inibizione del metabolismo del celecoxib mediante il citocromo P450 2C9.
Nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con fluconazolo si raccomanda di dimezzare la dose di celecoxib.
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): con dosi di fluconazolo di 200 mg e più sono state osservate interazioni clinicamente significative con la ciclosporina.
In uno studio di farmacocinetica su pazienti sottoposti a trapianto renale in trattamento con 200 mg di fluconazolo al giorno e con 2,7 mg/kg di ciclosporina al giorno, si è avuto un aumento pari a 1,8 volte dell’AUC della ciclosporina e una riduzione della clearance pari al 55%.
Si raccomanda di controllare le concentrazioni di ciclosporina nel plasma nei pazienti in trattamento con fluconazolo.
Didanosina: la somministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura e ha uno scarso effetto sulla farmacocinetica o l’efficacia della didanosina.
Tuttavia, è Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 6/13 importante monitorare la risposta del fluconazolo.
Può essere vantaggioso suddividere le somministrazioni di fluconazolo entro un certo tempo prima della somministrazione di didanosina.
Alofantrina (substrato del CYP3A4): i farmaci inibitori del CYP3A4 provocano una inibizione del metabolismo dell’alofantrina.
Inibitori della HMG-C0A riduttasi (substrati del CYP2C9 o del CYP3A4): il rischio di miopatia aumenta con la somministrazione concomitante di fluconazolo ed inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina, o dal CYP2C9, come la fluvastatina.
Come risultato dell’interazione tra fluvastatina e fluconazolo, si possono riscontrare aumenti individuali fino al 200% nell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina.
Procedere con cautela se si ritiene necessaria la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA riduttasi.
L’associazione può richiedere una riduzione della dose degli inibitori della HMG-CoA riduttasi.
È necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di miopatia o rabdomiolisi e livelli di creatinin-chinasi (CK).
Interrompere la terapia con HMG-CoA in caso di marcato aumento dei livelli di CK o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia o rabdomiolisi.
Losartan (substrato del CYP2C9): il fluconazolo inibisce la conversione di losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), responsabile di una gran parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II che avviene nella terapia con losartan.
Il trattamento concomitante con fluconazolo può provocare aumenti nelle concentrazioni di losartan e riduzioni nelle concentrazioni del metabolita attivo.
Si raccomanda di monitorare i pazienti sottoposti al trattamento concomitante per assicurare il controllo continuo dell’ipertensione.
Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi di farmacocinetica con l’associazione tra contraccettivi orali e somministrazioni ripetute di fluconazolo.
La somministrazione di 50 mg di fluconazolo non ha influito sulle concentrazioni ormonali, ma dosi giornaliere di 200 mg del farmaco hanno provocato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel del 40 e del 24%, rispettivamente.
Quindi è improbabile che la somministrazione ripetuta di fluconazolo a queste dosi possa influire sull’effetto del contraccettivo orale somministrato contemporaneamente.
Fenitoina (substrato del CYP2C9): l’assunzionedi 200 mg di fluconazolo insieme a 250 mg di fenitoina per via endovenosa ha aumentato l’AUC della fenitoina del 75% e la sua C min del 128%.
Qualora fosse necessario somministrare entrambe le sostanze contemporaneamente, bisogna controllare la concentrazione di fenitoina e aggiustare la dose di fenitoina al fine di evitare concentrazioni tossiche.
Prednisone (substrato del CYP3A4): un paziente sottoposto a trapianto di fegato in trattamento con prednisone ha avuto una crisi di Addison al momento dell’interruzione di un ciclo di trattamento con fluconazolo della durata di tre mesi.
L’interruzione del trattamento con fluconazolo ha probabilmente provocato un aumento dell’attività del CYP3A4, con aumento della degradazione di prednisone.
I pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per riscontrare segni di insufficienza corticosurrenalica alla interruzione del fluconazolo.
Rifabutina (substrato del CYP3A4): con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono state riportate interazioni che hanno indotto aumento nei livelli sierici di Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 7/13 rifabutina.
Sono stati riferiti casi di uveite nei pazienti trattati con l’associazione fluconazolo-rifabutina.
È necessario monitorare strettamente i pazienti sottoposti a trattamento concomitante con rifabutina e fluconazolo.
Sulfaniluree (substrato del CYP2C9): è stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita plasmatica delle sulfaniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) somministrate contemporaneamente in volontari sani.
Fluconazolo e sulfaniluree orali possono essere somministrati insieme nei diabetici, ma è necessario considerare la possibilità dello sviluppo di un’ipoglicemia e monitorare strettamente i livelli di glucosio nel sangue.
Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): l’assunzione concomitante di fluconazolo e tacrolimus 0,15 mg/kg b.i.d.
ha aumentato la Cmin del tacrolimus di 1,4 e 3,1 volte con dosi di fluconazolo pari rispettivamente a 100 mg e 200 mg.
In pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e tacrolimus, è stata riportata tossicità renale.
.
Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con fluconazolo e sirolimus, è prevedibile un’interazione simile a quella osservata con tacrolimus.
I livelli plasmatici e la tossicità dell’associazione tacrolimus/sirolimus devono essere attentamente monitorati nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con tacrolimus o sirolimus e fluconazolo.
Teofillina: l’assunzione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha provocato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina.
I pazienti in trattamento con alte dosi di teofillina o per altri motivi ad elevato rischio di tossicità da teofillina devono essere attentamente controllati nel corso della terapia con fluconazolo e la dose di teofillina deve essere aggiustata ove necessario.
Trimetrexato: il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, provocando elevate concentrazioni plasmatiche di trimetrexato.
Se non è possibile evitare l’associazione, bisogna monitorare strettamente i livelli sierici e la tossicità del trimetrexato.
Zidovudina: studi sulle interazioni hanno dimostrato incrementi dell’AUC pari a circa il 20% e 70% di zidovudina assunta contemporaneamente a dosi giornaliere rispettivamente di 200 mg e 400 mg di fluconazolo; tali incrementi sono probabilmente dovuti a inibizione della coniugazione con acido glucuronico.
I pazienti sottoposti a trattamento con questa associazione devono essere controllati per la comparsa di effetti collaterali associati alla zidovudina.
Interazioni farmacodinamiche Farmaci che prolungano l’intervallo QT: case report indicano che il fluconazolo può avere il potenziale di indurre un prolungamento del QT, provocando grave aritmia cardiaca.
È necessario monitorare attentamente i pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e farmaci che prolungano l’intervallo QT, in quanto non è possibile escludere un effetto aggiuntivo.
Amfotericina B: studi sugli animali in vitro e in vivo hanno riscontrato un antagonismo tra l’amfotericina B e i derivati azolici.
Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibizione della sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari fungine.
L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e modificando la permeabilità della membrana.
Gli effetti clinici di questo antagonismo sono ad oggi sconosciuti e un simile effetto può svilupparsi con il complesso amfotericina B colesteril solfato.
Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 8/13 Studi di interazione hanno dimostrato l’assenza di alterazioni clinicamente significative nell’assorbimento di fluconazoloassunto per via orale unitamente al cibo, alla cimetidina, ad antiacidi o dopo radioterapia total-body in connessione a trapianto di midollo osseo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Dati raccolti in diverse centinaia di donne gravide trattate con dosi standard (inferiori a 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato in dose singola o ripetuta nel corso del primo trimestre di gravidanza, non evidenziano effetti indesiderati sul feto.
Sono stati riportati casi di anomalie congenite multiple (tra cui brachicefalia, displasia dell’orecchio, fontanella anteriore gigante, femore varo e sinostosi radio-omerale) nei neonati alle cui madri sono state somministrate per 3 mesi o più con dosi elevate (400-800 mg/die) di fluconazolo per micosi coccidioidale.
Il rapporto tra questi effetti e fluconazolo non è chiaro.
Studi sugli animali hanno evidenziato effetti teratogeni (vedere 5.3 “Studi preclinici di sicurezza”).
Non somministrare dosi standard di fluconazolo a trattamento a breve termine in gravidanza se non evidentemente necessario.
Nel corso della gravidanza, non devono essere somministrati elevate dosi di fluconazolo e/o trattamenti prolungati, tranne in caso di infezioni pericolose per la vita.
Il fluconazolo viene escreto nel latte materno ove raggiunge concentrazioni inferiori a quelle del plasma.
Dopo un’unica somministrazione di dose standard di fluconazolo da 200 mg o meno, l’allattamento può proseguire.
L’allattamento al seno non è consigliato dopo l’uso ripetuto o dopo la somministrazione di elevate dosi di fluconazolo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il fluconazolo non ha effetti ovvero influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia, nel guidare veicoli o usare macchinari, tenere in considerazione la possibilità di comparsa di capogiri o convulsioni.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

I seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento sono stati riportati in 4048 pazienti sottoposti a trattamento con fluconazolo per 7 o più giorni nel corso di studi clinici: Sistemi di Molto Comuni Non comuni Rari Molto rari organi comuni >1/100, <1/10 >1/1.000, >1/10.000, <1/10.000 >1/10 <1/100 <1/1.000 Disturbi generali Affaticamento, malessere, astenia, febbre Sistema nervoso Cefalea Convulsioni, centrale e capogiri, periferico parestesia, tremore, vertigine Cute e annessi Eruzione Prurito Esfoliazione cutanea cutanea (sindrome di Stevens-Johnson) Gastrointestinale Nausea e Anoressia, Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 9/13 vomito, dolore stipsi, addominale, dispepsia, diarrea flatulenza Sistema Mialgia muscolo-scheletrico Sistema nervoso Secchezza autonomo delle fauci, aumento della sudorazione Disturbi Insonnia, Psichiatrici sonnolenza Disturbi Aumento Colestasi, Necrosi epatica epatobiliari clinicamente danno significativo di epatocellulare, AST, ALT e ittero, fosfatasi aumento alcalina clinicamente significativo di bilirubina totale Organi di senso Alterazioni del gusto Sistema Anemia emopoietico e linfatico Sistema Anafilassi immunitario Eventi clinici avversi sono stati riportati con maggiore frequenza in pazienti affetti da HIV (21%) che in pazienti non affetti da HIV (13%).
Tuttavia, il tipo degli eventi avversi nei pazienti affetti e non affetti da HIV è stato simile.
I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati osservati in circostanze nelle quali non è stata confermata una chiara relazione con il trattamento (ad esempio studi in aperto dopo l’ottenimento dell’autorizzazione all’immissionein commercio): angioedema, edema facciale, alopecia, necrolisi epidermica tossica, leucopenia incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia, insufficienza epatica, epatite, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il trattamento in caso di sovradosaggio è sintomatico con misure di sostegno e lavanda gastrica, se necessario.
Il fluconazolo viene principalmente secreto nelle urine.
La diuresi forzata potrebbe aumentare la velocità di eliminazione.
L’emodialisi di 3 ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02AC01 Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 10/13 Il fluconazolo è un derivato triazolico con effetto fungistatico che inibisce in modo specifico la sintesi dell’ergosterolo dei funghi, che si ritiene indurre difetti nelle membrane cellulari.
Il fluconazolo è altamente specifico per gli enzimi fungini del citocromo P450.
Dosi giornaliere di fluconazolo da 50 mg per 28 giorni non hanno dimostrato influire sui livelli sierici di testosterone nell’uomo o sulla concentrazione di steroidi nelle donne in età fertile.
Lo spettro di applicazione include una serie di patogeni, tra cui le specie Candida albicans e non Candida albicans, Cryptococcus spp e dermatofiti.
Candida krusei è resistente al fluconazolo.
Il 40% di Candida glabrata è primariamente resistente al fluconazolo.
Le infezioni causate da Aspergillus spp non devono essere trattate con fluconazolo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili con la somministrazione sia endovenosa sia orale.
Dopo somministrazione orale il fluconazolo è ben assorbito, i livelli plasmatici (e la biodisponibilità) sono superiori al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione endovenosa.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche si raggiunge tra le 0,5 e le 1,5 ore dopo una dose somministrata a digiuno.
Dopo dosi ripetute di 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg i picchi di concentrazione plasmatica ottenuti sono rispettivamente 2,2 g/ml, 4,8 g/ml, 10,1 g/ml, 16,0 g/ml e 18,9 g/ml.
L’assorbimento orale non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo.
Distribuzione L’emivita media di eliminazione plasmatia è circa 30 ore.
Dall’inizio della somministrazione unica giornaliera ripetuta i livelli plasmatici raggiungono il 90% dei livelli plasmatici allo stato stazionario entro 4.5 giorni di somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose.
Il volume di distribuzione si avvicina all’acqua corporea totale.
Il legame alle proteine plasmatiche è basso (12%).
La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere il 90% dei livelli stabili il 2° giorno.
Il fluconazolo ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati.
I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’escreato sono simili ai livelli plasmatici.
Nei pazienti affetti da meningite criptococcica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale si avvicinano all’80% dei corrispondenti livelli plasmatici.
Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori ai livelli sierici, si raggiungono nello strato corneo della pelle, nell’epidermide-derma e nelle ghiandole sudoripare.
Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.
A seguito dell’impiego di una dose di 50 mg/die dopo 12 giorni si è rilevata una concentrazione di fluconazolo pari a 73 g/g e 7 giorni dopo l’interruzione della terapia la concentrazione era ancora di 5,8 g/g.
In seguito a somministrazione di una dose settimanale di 150 mg, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno era di 23,4 g/g e 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose era ancora di 7,1 g/g.
Metabolismo Il fluconazolo viene scarsamente metabolizzato.
Solo l’11% di una dose radioattiva viene secreta nelle urine sotto forma di metaboliti.
Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 11/13 Eliminazione La via principale di eliminazione è quella renale.
Circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine.
La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina.
La lunga emivita di eliminazione plasmatica offre la base per la terapia con dose singola per la candidosi vaginale e con una somministrazione al giorno per tutte le altre indicazioni.
Farmacocinetica nei bambini L’emivita di eliminazione plasmatica nei bambini(dopo la fase neonatale) è di circa 20 ore, e il volume di distribuzione è di circa 1 l/kg.
All’inizio dell’adolescenza questi valori sono simili a quelli degli adulti.
Al contrario, i bambini prematuri presentano un’emivita di eliminazione plasmaticapiù lunga (circa 70 ore) ed un maggiore volume di distribuzione (1,2 – 2,3 l/kg) rispetto ai bambini nati a termine.
Nelle prime settimane dopo la nascita e durante il periodo neonatale, la clearance plasmatica del fluconazolo aumenta (e l’emivita di eliminazione plasmatici diminuisce).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici ottenuti in studi convenzionali sulla tossicità dopo dose ripetuta/generale, sulla genotossicità e sulla carcinogenicità non indicano nessun altro particolare rischio per l’uomo se non quelli già considerati in altre sezioni dell’RCP.
Negli studi sulla genotossicità nella riproduzione nei ratti sono state riportate una maggiore incidenza di idronefrosi e di estensione della pelvis renale nonché un aumento della mortalità embrionale.
È stato osservato un aumento delle variazioni anatomiche ed una ritardata ossificazione nonché un allungamento del parto e distocia.
Negli studi sulla tossicità nella riproduzione nei conigli sono stati riportati degli aborti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Il nucleo della capsula in gelatina rigida è costituito dai seguenti eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato e sodio laurilsolfato.
La capsula di gelatina rigida è costituita da: titanio diossido (E 171) e (solo per Fluconazolo Sandoz 50, 100 e 200 mg) blu brillante FCF (E 133).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna incompatibilità nota.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC/PVDC-alluminio.
Confezioni: Versione: 2007.03.007511.Fluconazolo Sandoz.doc 12/13 Fluconazolo Sandoz 50, 100 e 200 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 e 100 capsule.
Fluconazolo Sandoz 150 mg: 1, 2, 4, 6 e 12 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione speciale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Sandoz S.p.A.
– Largo U.
Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

50 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380019/M 50 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380021/M 50 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380033/M 50 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380045/M 50 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380058/M 50 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380060/M 50 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380072/M 50 mg capsule rigide 60 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380084/M 50 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380096/M 100 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380108/M 100 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380110/M 100 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380122/M 100 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380134/M 100 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380146/M 100 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380159/M 100 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380161/M 100 mg capsule rigide 60 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380173/M 100 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380185/M 150 mg capsule rigide 1 capsula in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380286/M 150 mg capsule rigide 2 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380298/M 150 mg capsule rigide 4 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380300/M 150 mg capsule rigide 6 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380312/M 150 mg capsule rigide 12 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380324/M 200 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380197/M 200 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380209/M 200 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380211/M 200 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380223/M 200 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380235/M 200 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380247/M 200 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380250/M 200 mg capsule rigide 60 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380262/M 200 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n.
037380274/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11 maggio 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2007 V

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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