Firazyr
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Firazyr 30 mg, soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni siringa pre-riempita di 3 ml contiene icatibant acetato equivalente a 30 mg di icatibant.
Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di icatibant. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.�

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile. La soluzione � un liquido limpido e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Firazyr � indicato per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti (con carenza di inibitore esterasi C1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose raccomandata di Firazyr � un�iniezione sottocutanea di 30 mg somministrata da un operatore sanitario, preferibilmente sull�addome, per il trattamento di un attacco di angioedema ereditario. Firazyr non � per auto-somministrazione. Firazyr � destinato a una somministrazione sottocutanea.
� unicamente monouso. I pazienti con attacchi laringei devono essere trattati con attenzione in una struttura medica appropriata dopo la somministrazione dell�iniezione, fino a quando un medico non ne ritenga sicura la dimissione. Dato il grosso volume da somministrare (3 ml), l�iniezione deve essere eseguita lentamente. Nella maggior parte dei casi una singola iniezione di Firazyr � sufficiente a trattare un attacco.
In caso di sollievo non sufficiente o di una recidiva della sintomatologia, dopo 6 ore � possibile somministrare una seconda dose di Firazyr.
Se la seconda iniezione non attenua i sintomi in modo sufficiente o se si osserva ancora una recidiva, dopo altre 6 ore � possibile somministrare una terza dose di Firazyr.
In un periodo di 24 ore non devono essere somministrate pi� di 3 dosi di Firazyr. Negli studi clinici non sono state somministrate pi� di 8 iniezioni di Firazyr al mese. Bambini e adolescenti: Il farmaco non � stato studiato nei bambini. Pazienti anziani Sono disponibili scarse informazioni per i pazienti con pi� di 65 anni. Nei pazienti anziani si � osservata una maggiore esposizione sistemica a icatibant.
L�importanza di questo dato per la sicurezza di Firazyr non � nota (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Nei pazienti epatopatici non � necessario un aggiustamento posologico. Insufficienza renale Nei pazienti nefropatici non � necessario un aggiustamento posologico.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Cardiopatia ischemica In teoria, in condizioni di ischemia, un farmaco antagonista del recettore di tipo 2 della bradichinina potrebbe causare un deterioramento della funzione cardiaca e una riduzione del flusso ematico coronarico.
Va quindi usata prudenza nella somministrazione di Firazyr a pazienti con cardiopatia ischemica o angina pectoris instabile ( vedere paragrafo 5.3). Ictus Anche se esistono dimostrazioni a sostegno di un effetto positivo del blocco del recettore B2 immediatamente dopo un ictus, sussiste la possibilit� teorica che icatibant possa attenuare gli effetti neuroprotettivi positivi in fase tardiva della bradichinina.
Per questo motivo, � necessaria prudenza nella somministrazione di icatibant a pazienti che abbiano subito un ictus da alcune settimane.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono attese interazioni farmacocinetiche che interessino il CYP450 (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione di Firazyr in associazione con ACE inibitori non � stata studiata.
Gli ACE inibitori sono controindicati nei pazienti con AEE a causa del possibile aumento dei livelli di bradichinina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a icatibant.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato effetti sull�impianto in utero e sul parto (vedere paragrafo 5.3), ma il potenziale rischio nell�uomo non � noto. Firazyr va utilizzato in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica i rischi potenziali per il feto (per esempio, in caso di trattamento di attacchi laringei pericolosi per la vita). Icatibant viene escreto nel latte di ratti in allattamento a concentrazioni simili a quelle presenti nel sangue materno.
Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale dei ratti neonati. Non � noto se icatibant venga escreto nel latte umano, ma durante l�allattamento si raccomanda alle donne che vogliono assumere Firazyr di non allattare per le 12 ore successive al trattamento. Negli animali immaturi l�utilizzo ripetuto di icatibant ha ritardato la maturazione sessuale in modo reversibile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Firazyr influisce in modo minimo o moderato sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Dopo l�assunzione di Firazyr sono stati osservati raramente affaticamento, stato di torpore, stanchezza, sonnolenza e capogiri.
Questi sintomi possono verificarsi in seguito ad attacchi di AEE.
Non si pu� tuttavia escludere un rapporto causale con l�utilizzo di Firazyr.
Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare n� utilizzare macchinari se avvertono stanchezza o capogiri.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo di sicurezza di icatibant � stata stabilita in 1 022 soggetti con varie indicazioni, trattati con dosaggi, schemi posologici e vie di somministrazione diversi durante gli studi di fase I-III.A 63 pazienti con AEE � stato somministrato icatibant in due studi di fase III per il trattamento di un attacco durante la fase controllata, mentre 118 soggetti sono stati trattati durante la fase in aperto.Quasi tutti i soggetti trattati con icatibant per via sottocutanea negli studi clinici hanno sviluppato reazioni nel sito di iniezione che comprendevano eritema, edema, sensazione di calore o bruciore, prurito e/o dolore cutaneo.
Queste reazioni erano solitamente di lieve gravit�, transitorie e si risolvevano senza ulteriori interventi.La frequenza delle reazioni avverse elencate nella tabella 1 � stata definita utilizzando la seguente convenzione:molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); rara (≥1/10 000,< 1/1 000); molto rara (< 1/10 000).Nota: a seguito del numero assai basso di pazienti, ciascuno degli eventi non comuni � stato riscontrato in un solo paziente.Tabella 1: reazioni avverse riferite per icatibant negli studi clinici di fase III. 

  Reazioni avverse
  Molto comuni Comuni Non comuni
Patologie congenite,familiari e genetiche   Angioedemaereditario*  
Patologiegastrointestinali   Nausea, doloreaddominale Vomito
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Eritema, gonfiore,sensazioni di calore, bruciori, pruriti, dolori cutanei Astenia Affaticamento, piressia
Infezioni edinfestazioni     Faringite
Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura     Contusioni
Esami diagnostici   Aumento dellacreatina-fosfochinasinel sangue, funzionalit� epatica Aumento di peso,prolungamento del tempo di protrombina
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione     Iperuricemia
Patologie del sistemanervoso   Capogiro, mal di testa  
Patologie renali eurinarie     Proteinuria
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche   Congestione nasale Asma, tosse
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo   Eruzione cutanea Prurito, eritema
Patologie vascolari     Vampate di calore

* Gli attacchi di AEE sono stati osservati come reazioni avverse; tuttavia, sulla base del tempo di manifestazione, nella maggior parte dei casi si tratta di attacchi ricorrenti, non associati al trattamento con Firazyr. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni cliniche in caso di sovradosaggio. Una dose di 3,2 mg/kg per via endovenosa (circa 8 volte la dose terapeutica) ha causato eritemi, prurito o ipotensioni transitori in soggetti sani.
Non � stato necessario alcun intervento terapeutico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: [da definire] Codice ATC: [non ancora assegnato]. L�AEE (una malattia autosomica dominante) � causato dall�assenza o dalla disfunzione del C1 esterasi-inibitore.
Gli attacchi di AEE si associano a un aumento del rilascio di bradichinina, che � il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica. L�AEE si manifesta con attacchi intermittenti di edema sottocutaneo e/o sottomucoso che interessano le alte vie respiratorie, la cute e il tratto gastroenterico.
Un attacco dura tipicamente da 2 a 5 giorni. Icatibant � un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 (B2) della bradichinina.
Si tratta di un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi non-proteinogenici.
Nell�AEE le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica. In soggetti giovani e sani, la somministrazione di icatibant a dosi di 0,8 mg/kg in 4 ore, 1,5 mg/kg/dieo 0,15 mg/kg/die per 3 giorni ha evitato la comparsa di ipotensione, vasodilatazione e tachicardia riflessa indotte dalla bradichinina.
� stato dimostrato che icatibant � un antagonista competitivo dopo aver aumentato di 4 volte l�esposizione alla bradichinina. I dati relativi all�efficacia sono stati ottenuti da un iniziale studio di fase II in aperto e da due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati e multicentrici (uno con acido tranexamico oralecome farmaco di confronto ed uno con un controllo placebo).
Gli studi pivotal di fase III avevano invece un disegno identico.
In totale 130 pazienti sono stati randomizzati a una dose di 30 mg diicatibant (63 pazienti) o del farmaco di confronto (acido tranexamico per 38 pazienti o placebo per 29pazienti).
Gli ulteriori episodi di AEE sono strati trattati in un�estensione in aperto dello studio.
I pazienti con sintomi di angioedema laringeo sono stati trattati con icatibant in aperto. Negli studi di fase III l�endpoint primario di efficacia era il tempo necessario per l�attenuazione dei sintomi con l�utilizzo di una scala analogica visiva (VAS).
In entrambi gli studi i pazienti trattati con icatibant dimostravano un tempo mediano di attenuazione dei sintomi pi� rapido (rispettivamente 2,0 e 2,5 ore) rispetto all�acido tranexamico (12,0 ore) e al placebo (4,6 ore).
L�effetto della terapia con icatibant � stato confermato dagli endpoint secondari di efficacia.La tabella che segue mostra i risultati dei due studi pivotal.
 

Studio clinico controllato di FIRAZYR rispetto ad acido tranexamico/placebo: risultati in termini di efficacia
STUDIO 1 STUDIO 2
   Icatibant Acido tranexamico    Icatibant  Placebo
paziente (ore)     paziente (ore)    
Tutti gli episodi(N = 74)  0,8  7,9 Tutti gli episodi(N = 56)  0,8  16,9
Tempo mediano per un miglioramento globale, per medico (ore)     Tempo mediano per un miglioramento globale, per medico (ore)    
Tutti gli episodi(N = 74)  1,5  6,9 Tutti gli episodi(N = 56)  1,0  5,7


Centodiciotto pazienti sono stati trattati nell�estensione in aperto (OLE) per un totale di 597 attacchi distinti.
I risultati relativi all�efficacia erano simili a quelli osservati durante la fase controllata degli studi.
La maggior parte degli attacchi (rispettivamente l�89,3% e il 90,9%) in entrambi gli studi ha richiesto soltanto una singola dose di icatibant. In totale sono stati trattati 36 pazienti per 61 attacchi complessivi di AEE a livello della laringe.
Irisultati erano ancora simili a quelli dei pazienti senza attacchi laringei di AEE con un tempo mediano di inizio della regressione dei sintomi di 0,6-1,0 ora (fase controllata). 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica dell�icatibant � stata definita a fondo negli studi con l�uso di somministrazioni endovenose e sottocutanee in pazienti e volontari sani.
Il profilo farmacocinetico di icatibant in pazienti con AEE � simile a quello dei volontari sani. Assorbimento Dopo una somministrazione sottocutanea la biodisponibilit� assoluta di icatibant � del 97%.
Il tempo per raggiungere la massima concentrazione � di 0,5 ore. Distribuzione Il volume di distribuzione dell�icatibant (Vss) � di circa 20-25 L.
Il legame con le proteine plasmatiche � del 44%. Eliminazione Icatibant viene eliminato principalmente tramite una via metabolica e solo una parte inferiore al 10% della dose viene eliminata immodificata nelle urine.
La clearance � di circa 15.20 l/h ed � indipendente dalla dose.
L'emivita terminale � di circa 1.2 ore. Metabolismo Icatibant � ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in gran parte eliminati nelle urine. Gli studi in vitro hanno confermato che icatibant non viene degradato tramite vie metaboliche ossidative, che non � un inibitore dei principali isoenzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e che non � un induttore dei citocromi CYP 1A2 e 3A4.
Popolazioni speciali Le informazioni suggeriscono un declino legato all�et� nell�eliminazione, il che comporta un�esposizione all�incirca superiore del 50-60% nelle persone pi� anziane (75.80 anni) rispetto a pazienti di 40 anni di et�.
I dati suggeriscono che il genere e il peso non hanno un influsso rilevante sulla farmacocinetica di icatibant Informazioni limitate suggeriscono che l�esposizione a icatibant non � influenzata da disfunzioni epatiche o renali.
Non � stata valutata l�influenza della etnia sulla farmacocinetica di icatibant.
Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In ratti e cani sono stati condotti studi con dosi ripetute e una durata fino a 3 mesi.
Le massime esposizione giornaliere (AUC) a dosi senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Levels) nello studio di 3 mesi sui ratti erano 3,6 volte e nello studio di 4 settimane sui cani 9,4 volte la AUC osservata nell�uomo dopo una dose sottocutanea di 30 mg. Finora non sono stati condotti studi a lungo termine per stabilire il potenziale cancerogeno di icatibant. In una batteria standard di test in vitro e in vivo icatibant non � risultato genotossico. Icatibant non si � dimostrato teratogeno se somministrato con un�iniezione sottocutanea durante le prime fasi di sviluppo embrionale e fetale nel ratto (dose massima 25 mg/kg/die) e nel coniglio (dose massima 10 mg/kg/die).
Icatibant � un potente antagonista della bradichinina e quindi, ad alte dosi, la terapia pu� avere effetti sul processo di impianto in utero e sulla successiva stabilit� uterina nelle prime fasi di gravidanza.
Questi effetti sull�utero si manifestano anche nelle fasi tardive della gravidanza, in cui icatibant esplica un effetto tocolitico che induce un ritardo nel parto del ratto, con aumento di distress fetale e morte perinatale ad alte dosi (10 mg/kg/die). Nei cani e nei ratti immaturi, l�utilizzo cronico di icatibant ha ritardato la maturazione sessuale in modo reversibile.
Gli effetti sono apparsi secondari ai cambiamenti indotti da icatibant nei livelli di gonadotropina e sono stati reversibili.
Simili effetti di icatibant sono stati riscontrati sulle gonadotropine anche in cani sessualmente maturi. Icatibant non ha avuto effetti sulla fertilit� di topi e ratti maschi. Icatibant non ha prodotto alcuna variazione della conduzione cardiaca in vitro (canali hERG) o in vivo nei cani normali o in vari modelli di cane (stimolazione ventricolare, esercizio fisico e legatura coronarica), n� sono state osservate alterazioni emodinamiche.
Icatibant ha dimostrato di aggravare l'ischemia cardiaca indotta in alcuni modelli non clinici, sebbene non sia stato osservato costantemente un effetto negativo nell�ischemia acuta.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro Acido acetico glaciale (per la correzione del pH) Idrossido di sodio (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperature superiori ai 25�C.
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Una siringa pre-riempita (vetro tipo I) con guarnizione del pistone (bromobutile rivestito di polimero al fluorocarbonio).
3 ml di soluzione contenuta in una siringa da 5 ml.
Nella confezione � incluso un ago ipodermico (25G; 16 mm).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La soluzione deve essere limpida, incolore e priva di particolato visibile.
Monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Jerini AG Invalidenstr.
130 D-10115 Berlin Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Internet dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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