FERRIPROX
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Ferriprox 500 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 500 mg di deferiprone. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, bianche o biancastre e a forma di capsula.
Su di un lato della compressa, diviso in parti uguali, sono impressi �APO� e �500�, mentre l�altro lato � uniforme.
La compressa � dotata di solco di divisione.
La compressa pu� essere divisa in due met� uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ferriprox � indicato nel trattamento dell�accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando la terapia con deferossamina � controindicata o non adeguata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Per uso orale. La terapia con deferiprone deve essere iniziata e mantenuta da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici. Deferiprone viene comunemente somministrato per via orale a dosi pari a 25 mg/kg di peso corporeo,tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo.
La posologia per chilogrammo di peso corporeo va calcolata arrotondando alla mezza compressa.
Consultare la tabella sotto riportata per la posologia raccomandata in base al peso corporeo, a incrementi di 10 kg. Non si consigliano dosi superiori a 100 mg/kg/die a causa del potenziale aumentato rischio di reazioni avverse; la somministrazione cronica di dosi pari a 2,5 volte la dose massima raccomandata � stata associata a disturbi neurologici (vedere paragrafi 4-4, 4-8 e 4-9). I dati a disposizione sull�uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d�et� sono limitati e non sono disponibili dati sull�uso del deferiprone nei bambini di et� inferiore ai 6 anni. Data la natura grave dell�agranulocitosi che pu� insorgere con l�uso di deferiprone, tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Prestare attenzione quando la conta assoluta dei neutrofili (ANC) � bassa, nonch� quando si trattano pazienti con insufficienza renale o disfunzione epatica (vedere paragrafo 4-4). Tabella posologica Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il numero di compresse consigliate nella seguente tabella in base al peso corporeo del paziente.
La tabella elenca pesi corporei ad incrementi di 10 kg.
 

Peso corporeo(kg) Dose giornaliera totale(mg) Dose(mg, tre volte/die) Numero di compresse(tre volte/die)
20 1500 500 1,0
30 2250 750 1,5
40 3000 1000 2,0
50 3750 1250 2,5
60 4500 1500 3,0
70 5250 1750 3,5
80 6000 2000 4,0
90 6750 2250 4,5

  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di episodi ricorrenti di neutropenia. Precedenti di agranulocitosi. Gravidanza o allattamento (vedere paragrafo 4.6). A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Neutropenia/AgranulocitosiE� stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l�agranulocitosi.
La conta dei neutrofili del paziente deve essere controllata ogni settimana. Negli studi clinici, il monitoraggio settimanale della conta dei neutrofili si � dimostrato efficace nell�individuare casi di neutropenia ed agranulocitosi.
La neutropenia e l�agranulocitosi si sono risolte con l�interruzione del trattamento.
Se un paziente sviluppa un�infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia e monitorare la conta dei neutrofili pi� frequentemente.
Aipazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all�influenza.  Di seguito si illustra il trattamento suggerito per i casi di neutropenia.
Si raccomanda di creare unprotocollo di gestione simile prima di iniziare a trattare un paziente con deferiprone. Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici.
Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia � superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) � inferiore a1,5x109/l. Nel caso di neutropeniaDare istruzioni al paziente affinch� interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro prodotto medicinale che possa causare neutropenia.
Si deve consigliare al paziente di limitare ilcontatto con altri individui per ridurre il rischio di infezione.
Ottenere una conta ematica completa, unaconta dei globuli bianchi, corretta per la presenza di globuli rossi nucleati, una conta dei neutrofili ed una delle piastrine, immediatamente non appena l�evento viene diagnosticato, quindi ripeterequotidianamente.
Dopo il ripristino della conta dei granulociti neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine,per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente.
Se insorgesse qualsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e procedure diagnostiche del caso ed iniziare il regime terapeutico appropriato.Nel caso di neutropenia grave o agranulocitosiSeguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l�evento;somministrare quotidianamente finch� non si risolve la condizione.
Provvedere all�isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale. Le informazioni disponibili sulla risomministrazione sono limitate.
Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non risomministrare il prodotto.
La risomministrazione � controindicata nel caso di agranulocitosi. Cancerogenicit�/mutagenicit�/effetti sulla fertilit�Visti i risultati della genotossicit�, non si pu� escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone(vedere paragrafo 5-3).
Non sono stati riportati studi animali per valutare gli effetti potenziali del deferiprone sulla fertilit�. Concentrazione sierica di ferritina/concentrazione plasmatica di Zn2+Si consiglia di controllare le concentrazioni sieriche di ferritina, o di altri indicatori del carico di ferro dell�organismo, ogni due o tre mesi per valutare l�efficacia a lungo termine della terapia chelante nelcontrollare il carico di ferro.
Considerare l�interruzione del trattamento con deferiprone se i livellisierici di ferritina scendono al di sotto di 500 mg/l. Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn2+, e in caso di carenza assicurare l�apporto supplementare. Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunocompromessiNon sono disponibili dati sull�uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o in altri pazienti immunocompromessi.
Dato che deferiprone pu� essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, nonsi deve iniziare la terapia in pazienti immunocompromessi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi. Insufficienza renale o epatica e fibrosi epaticaNon vi sono dati disponibili sull�uso di deferiprone in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di unaumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa.
Allo stesso modo, poich� ildeferiprone � metabolizzato nel fegato, si deve esercitare cautela nei pazienti con disfunzione epatica.
Monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone.
Deve essere presa in considerazione l�interruzione della terapia con deferiprone nel casodi un aumento persistente dell�alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Nei pazienti talassemici, esiste un�associazione tra la fibrosi epatica ed il sovraccarico di ferro e/o l�epatite C.
Prestare attenzione particolare per accertare che la chelazione del ferro nei pazienti con epatite C sia ottimale.
Si consiglia di monitorare attentamente l�istologia epatica in questi pazienti. Colorazione dell�urinaInformare i pazienti che l�urina pu� subire una colorazione rossastro/marrone dovuta all�escrezione del complesso ferro-deferiprone. Sovradosaggio cronico e disturbi neurologiciSono stati osservati disturbi neurologici in bambini trattati per diversi anni con dosi pari a 2,5 - 3 voltela dose raccomandata.
Si ricorda ai medici prescrittori l�impiego di dosi superiori a 100 mg/kg/die non� raccomandato (vedere paragrafi 4-2, 4-8 e 4-9). Non sono state riferite interazioni tra deferiprone ed altri medicinali.
Tuttavia, visto che deferiprone si lega ai cationi metallici, esiste il rischio di interazioni tra deferiprone e prodotti medicinali contenenti composti cationici trivalenti, quali gli antiacidi a base di alluminio.
Pertanto, si sconsiglia l�assunzione concomitante di antiacidi a base di alluminio e deferiprone.La sicurezza dell�uso concomitante di deferiprone e vitamina C non � stata studiata formalmente.
Basandosi sulla interazione avversa riportata che pu� insorgere tra deferossamina e la vitamina C, si deve essere cauti quando si somministrano contemporaneamente deferiprone e vitamina C. A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi(vedere paragrafo 4-3).4.6       Gravidanza ed allattamento GravidanzaNon sono disponibili informazioni adeguate sull�uso del deferiprone nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5-3).Ilrischio potenziale nell�uomo non � noto. Le donne in et� fertile devono essere informate della necessit� di evitare una gravidanza a causa delle propriet� clastogene e teratogene del medicinale.
A queste donne devono essere suggerite misure contraccettive e l�immediata sospensione del trattamento con deferiprone se rimangono incinte o se pianificano una gravidanza (vedere paragrafo 4-3). AllattamentoNon si sa se deferiprone viene escreto nel latte materno.
Non sono stati eseguiti studi riproduttivi prenatali e postnatali negli animali.
Le madri che allattano al seno non devono assumere deferiprone.Se il trattamento non pu� essere evitato, deve essere interrotto l�allattamento al seno.4.7       Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.4.8       Effetti indesiderati La reazione avversa pi� grave riferita negli studi clinici su deferiprone � l�agranulocitosi (neutrofili<0,5x109/l), con un�incidenza dello 1,1% (0,6 casi su 100 pazienti-anni di trattamento) (vedereparagrafo 4-4).
L�incidenza osservata della forma meno severa di neutropenia (neutrofili <1,5x109/l) �4,9% (2,5 casi su 100 pazienti-anni).
Questa percentuale va considerata nel contesto della elevata incidenza di base della neutropenia nei pazienti talassemici, specialmente in quelli con ipersplenismo. Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati condeferiprone.
Gli effetti gastrointestinali sono pi� frequenti all�inizio della terapia e nella maggior partedei pazienti si risolvono entro qualche settimana senza sospendere il trattamento.
In alcuni pazienti pu� essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla gradualmente fino a raggiungere la dose originale.
Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o pi� articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilit� significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone.
Le artropatie lievi sono generalmente transitorie. Sono stati riferiti livelli sierici aumentati di enzimi epatici nei pazienti che assumono deferiprone.Nella maggior parte di questi casi, l�aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (vedere paragrafo4.4). Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata ad un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C. In una minoranza di pazienti, l�assunzione di deferiprone � stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco.
I livelli si sono normalizzati con l�assunzione orale di zinco.Sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disturbi neurologici sono regrediti progressivamente dopo l�interruzione del deferiprone (vedere paragrafi 4-2, 4-4 e 4-9). Frequenza degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune(≥1/1-000, <1/100). 

CLASSIFICAZIONEPER SISTEMI E ORGANI MOLTO COMUNE(≥1/10) COMUNE (≥1/100,<1/10) NON COMUNE(≥1/1-000, <1/100)
Esami diagnostici   Aumento degli enzimiepatici  
Patologie del sistemaemolinfopoietico   NeutropeniaAgranulocitosi  
Patologie del sistemanervoso   Mal di testa  
Patologiegastrointestinali NauseaDolore addominaleVomito Diarrea  
Patologie renali eurinarie Cromaturia    
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo   Artralgia  
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione   Aumento di appetito  
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione   Affaticamento  

4.9       Sovradosaggio Non e� stato riportato alcun caso di sovradosaggio acuto.
Sono stati tuttavia osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta perdiversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l�interruzione del deferiprone. In caso di sovradosaggio, e� necessaria una stretta supervisione medica del paziente.5.         PROPRIET� FARMACOLOGICHE5.1       Propriet� farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Chelanti del ferro, codice ATC: V03AC02 Il principio attivo � deferiprone (3-idrossi-1,2-dimetilpiridina-4-one), un legante bidentato che si legaal ferro in una proporzione molare di 3:1- Gli studi clinici hanno dimostrato che deferiprone � efficace nel promuovere l�escrezione del ferro e che una dose di 25 mg/kg tre volte al d� pu� prevenire la progressione dell�accumulo del ferro, comedeterminato mediante ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendente.
Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro. Il deferiprone � stato studiato in 247 pazienti in due studi clinici di fase III e in un programma per uso compassionevole.
Negli studi � stata scelta la ferritina sierica come criterio primario di efficacia.
Inuno studio di due anni di durata deferiprone � stato confrontato alla deferossamina.
I livelli sierici di ferritina non sono risultati significativamente differenti nei due gruppi, ma la concentrazione media di ferro nel fegato nei pazienti trattati con deferiprone sembra aumentare di pi� rispetto a quella deipazienti trattati con deferossamina.
Pertanto il deferiprone al dosaggio consigliato potrebbe essere meno efficace della deferossamina. L�altro era uno studio di supporto, in aperto non controllato.
In questo studio i pazienti hanno mantenuto i valori di ferritina sierica ai livelli precedenti allo studio.
End-point primario � stata la incidenza di agranulocitosi, che si manifesta ad una frequenza di 1,2%.5.2       Propriet� farmacocinetiche AssorbimentoDeferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale.
La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo l�assunzione di una singola dose inpazienti a digiuno.
Questo pu� prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno. In seguito ad una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco plasmatiche pi�basse nei pazienti non a digiuno (85 mmol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 mmol/l), bench� non si sia notata una riduzione della quantit� di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo. BiotrasformazioneDeferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato.
Questo metabolita non dispone della capacit� di legarsi al ferro dovuto alla disattivazione del gruppo 3-idrossi di deferiprone.Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazionedi deferiprone. EliminazioneNell�uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale; dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell�urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, il metabolitaglucuronide ed il complesso ferro-deferiprone.
La quantit� eliminata nelle feci � risultata variabile.
L�emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti � da 2 a 3 ore.5.3       Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi non clinici su specie animali, tra cui topi, ratti, conigli, cani e scimmie. I risultati pi� comuni negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi di 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularit� del midollo osseo e conte ridotte di globuli bianchi, globuli rossi e/o piastrine nel sangue periferico. A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, ed ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro. Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicit� con deferiprone.
Il potenziale genotossicodi deferiprone � stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo.
Il deferiprone non ha mostrato propriet� mutageniche dirette, ma ha mostrato caratteristiche clastogeniche in test in vitro ed in vivo effettuati su animali. In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si � dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di solo 25 mg/kg/die.
Non sono stati eseguiti studi animali di tossicit� riproduttiva prenatale e postnatale.6.         INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1       Elenco degli eccipienti Nucleo delle compresse Cellulosa microcristallina Magnesio stearatoSilice colloidale Rivestimento Ipromellosa Macrogol Titanio biossido6.2       Incompatibilit� Non pertinente.6.3       Periodo di validit� 5 anni6.4       Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30�C6.5       Natura e contenuto del contenitore Flaconi in polietilene ad alta densit� (HDPE) contenenti e provvisti di chiusura a prova di bambino.
Ciascuna confezione contiene un flacone di 100 compresse.6.6       Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.7.         TITOLARE DELL�AUTORIZZAZIONE ALL�IMMISSIONE IN COMMERCIO Apotex Europe B.V.
Darwinweg 202333 CR LeidenPaesi Bassi8.         NUMERO DELL�AUTORIZZAZIONE ALL�IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/99/108/0019.         DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL�AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 25/08/1999Data dell�ultimo rinnovo: 25/08/200410.       DATA DI REVISIONE DEL TESTO1.         DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Ferriprox 100 mg/ml soluzione orale 2.         COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di soluzione orale contiene 100 mg di deferiprone.
Eccipiente:Ogni ml di soluzione orale contiene 0,4 mg di Giallo Sunset (E110).Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3.         FORMA FARMACEUTICA Soluzione orale. Liquido limpido, di colore arancio-rossastro.4.         INFORMAZIONI CLINICHE4.1       Indicazioni terapeutiche Ferriprox � indicato nel trattamento dell�accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando la terapia con deferossamina � controindicata o non adeguata.4.2       Posologia e modo di somministrazione Per uso orale. La terapia con deferiprone deve essere iniziata e mantenuta da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici. Deferiprone viene comunemente somministrato per via orale a dosi pari a 25 mg/kg di peso corporeo,tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo.
La posologia per chilogrammo di peso corporeo va calcolata arrotondandola ai 2,5 ml pi� vicini.
Consultare la tabella sotto riportata per la posologia raccomandata in base al peso corporeo, a incrementi di 10 kg. Non si consigliano dosi superiori a 100 mg/kg/die a causa del potenziale aumentato rischio di reazioni avverse; la somministrazione cronica di dosi pari a 2,5 volte la dose massima raccomandata � stata associata a disturbi neurologici (vedere paragrafi 4-4, 4-8 e 4-9). I dati a disposizione sull�uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d�et� sono limitati e non sono disponibili dati sull�uso del deferiprone nei bambini di et� inferiore ai 6 anni. Data la natura grave dell�agranulocitosi che pu� insorgere con l�uso di deferiprone, tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Prestare attenzione quando la conta assoluta dei neutrofili (ANC) � bassa, nonch� quando si trattano pazienti con insufficienza renale o disfunzione epatica (vedere paragrafo 4-4). Tabella posologica Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il volume di soluzione orale consigliato nellaseguente tabella, in base al peso corporeo del paziente.
La tabella elenca pesi corporei ad incrementi di10 kg.
 

Peso corporeo(kg) Dose giornaliera totale(mg) Dose(mg, tre volte/die) ml di soluzione orale(tre volte/die)
20 1500 500 5,0
30 2250 750 7,5
40 3000 1000 10,0
50 3750 1250 12,5
60 4500 1500 15,0
70 5250 1750 17,5
80 6000 2000 20,0
90 6750 2250 22,5

 4.3        Controindicazioni Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di episodi ricorrenti di neutropenia.Precedenti di agranulocitosi. Gravidanza o allattamento (vedere paragrafo 4-6). A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi(vedere paragrafo 4-5).4.4       Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Neutropenia/AgranulocitosiE� stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l�agranulocitosi.
La conta dei neutrofili del paziente deve essere controllata ogni settimana. Negli studi clinici, il monitoraggio settimanale della conta dei neutrofili si � dimostrato efficace nell�individuare casi di neutropenia ed agranulocitosi.
La neutropenia e l�agranulocitosi si sono risolte con l�interruzione del trattamento.
Se un paziente sviluppa un�infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia e monitorare la conta dei neutrofili pi� frequentemente.
Aipazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all�influenza.  Di seguito si illustra il trattamento suggerito per i casi di neutropenia.
Si raccomanda di creare unprotocollo di gestione simile prima di iniziare a trattare un paziente con deferiprone. Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici.
Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia � superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) � inferiore a1,5x109/l. Nel caso di neutropenia:Dare istruzioni al paziente affinch� interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro prodotto medicinale che possa causare neutropenia.
Si deve consigliare al paziente di limitare ilcontatto con altri individui per ridurre il rischio di infezione.
Ottenere una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, corretta per la presenza di globuli rossi nucleati, una conta dei neutrofili eduna delle piastrine, immediatamente non appena l�evento viene diagnosticato, quindi ripetere quotidianamente.
Dopo il ripristino della conta dei granulociti neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine,per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente.
Se insorgessequalsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e procedure diagnostiche del caso ed iniziare il regime terapeutico appropriato. Nel caso di neutropenia grave o agranulocitosi:Seguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l�evento; somministrare quotidianamente finch� non si risolve la condizione.
Provvedere all�isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale. Le informazioni disponibili sulla risomministrazione sono limitate.
Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non risomministrare il prodotto.
La risomministrazione � controindicata nel caso di agranulocitosi. Cancerogenicit�/mutagenicit�/effetti sulla fertilit�Visti i risultati della genotossicit�, non si pu� escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone (vedere paragrafo 5-3).
Non sono stati riportati studi animali per valutare gli effetti potenziali del deferiprone sulla fertilit�. Concentrazione sierica di ferritina/concentrazione plasmatica di Zn2+Si consiglia di controllare le concentrazioni sieriche di ferritina, o di altri indicatori del carico di ferro dell�organismo, ogni due o tre mesi per valutare l�efficacia a lungo termine della terapia chelante nel controllare il carico di ferro.
Considerare l�interruzione del trattamento con deferiprone se i livellisierici di ferritina scendono al di sotto di 500 mg/l. Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn2+, e in caso di carenza assicurare l�apporto supplementare. Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunocompromessiNon sono disponibili dati sull�uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o in altri pazienti immunocompromessi.
Dato che deferiprone pu� essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, nonsi deve iniziare la terapia in pazienti immunocompromessi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi. Insufficienza renale o epatica e fibrosi epaticaNon vi sono dati disponibili sull�uso di deferiprone in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di unaumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa.
Allo stesso modo, poich� il deferiprone � metabolizzato nel fegato, si deve esercitare cautela nei pazienti con disfunzione epatica.
Monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone.
Deve essere presa in considerazione l�interruzione della terapia con deferiprone nel casodi un aumento persistente dell�alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Nei pazienti talassemici, esiste un�associazione tra la fibrosi epatica ed il sovraccarico di ferro e/o l�epatite C.
Prestare attenzione particolare per accertare che la chelazione del ferro nei pazienti con epatite C sia ottimale.
Si consiglia di monitorare attentamente l�istologia epatica in questi pazienti. Colorazione dell�urinaInformare i pazienti che l�urina pu� subire una colorazione rossastro/marrone dovuta all�escrezione del complesso ferro-deferiprone. Sovradosaggio cronico e disturbi neurologiciSono stati osservati disturbi neurologici in bambini trattati per diversi anni con dosi pari a 2,5 - 3 voltela dose raccomandata.
Si ricorda ai medici prescrittori l�impiego di dosi superiori a 100 mg/kg/die non� raccomandato (vedere paragrafi 4-2, 4-8 e 4-9).EccipientiFerriprox soluzione orale contiene il colorante Giallo Sunset (E110), che pu� causare reazioni allergiche. 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono state riferite interazioni tra deferiprone ed altri medicinali.
Tuttavia, visto che deferiprone si lega ai cationi metallici, esiste il rischio di interazioni tra deferiprone e prodotti medicinali contenenti composti cationici trivalenti, quali gli antiacidi a base di alluminio.
Pertanto, si sconsiglia l�assunzione concomitante di antiacidi a base di alluminio e deferiprone. La sicurezza dell�uso concomitante di deferiprone e vitamina C non � stata studiata formalmente.
Basandosi sulla interazione avversa riportata che pu� insorgere tra deferossamina e la vitamina C, si deve essere cauti quando si somministrano contemporaneamente deferiprone e vitamina C. A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull�uso del deferiprone nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Il rischio potenziale nell�uomo non � noto. Le donne in et� fertile devono essere informate della necessit� di evitare una gravidanza a causa delle propriet� clastogene e teratogene del medicinale.
A queste donne devono essere suggerite misure contraccettive e l�immediata sospensione del trattamento con deferiprone se rimangono incinte o se pianificano una gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non si sa se deferiprone viene escreto nel latte materno.
Non sono stati eseguiti studi riproduttivi prenatali e postnatali negli animali.
Le madri che allattano al seno non devono assumere deferiprone. Se il trattamento non pu� essere evitato, deve essere interrotto l�allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La reazione avversa pi� grave riferita negli studi clinici su deferiprone � l�agranulocitosi (neutrofili<0,5x109/l), con un�incidenza dello 1,1% (0,6 casi su 100 pazienti-anni di trattamento) (vedereparagrafo 4-4).
L�incidenza osservata della forma meno severa di neutropenia (neutrofili <1,5x109/l) �4,9% (2,5 casi su 100 pazienti-anni).
Questa percentuale va considerata nel contesto della elevata incidenza di base della neutropenia nei pazienti talassemici, specialmente in quelli con ipersplenismo. Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati condeferiprone.
Gli effetti gastrointestinali sono pi� frequenti all�inizio della terapia e nella maggior partedei pazienti si risolvono entro qualche settimana senza sospendere il trattamento.
In alcuni pazienti pu� essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla gradualmente fino a raggiungere la dose originale.
Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o pi� articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilit� significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone.
Le artropatie lievi sono generalmente transitorie.Sono stati riferiti livelli sierici aumentati di enzimi epatici nei pazienti che assumono deferiprone.Nella maggior parte di questi casi, l�aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (vedere paragrafo4.4). Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata ad un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C. In una minoranza di pazienti, l�assunzione di deferiprone � stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco.
I livelli si sono normalizzati con l�assunzione orale di zinco. Sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disturbi neurologici sono regrediti progressivamente dopo l�interruzione del deferiprone (vedere paragrafi 4-2, 4-4 e 4-9). Frequenza degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune(≥1/1-000, <1/100). 

CLASSIFICAZIONEPER SISTEMI E ORGANI MOLTO COMUNE(≥1/10) COMUNE (≥1/100,<1/10) NON COMUNE(≥1/1-000, <1/100)
Esami diagnostici   Aumento degli enzimiepatici  
Patologie del sistemaemolinfopoietico   NeutropeniaAgranulocitosi  
Patologie del sistemanervoso   Mal di testa  
Patologiegastrointestinali NauseaDolore addominaleVomito Diarrea  
Patologie renali eurinarie Cromaturia    
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo   Artralgia  
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione   Aumento di appetito  
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione   Affaticamento  

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non e� stato riportato alcun caso di sovradosaggio acuto.
Sono stati tuttavia osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l�interruzione del deferiprone. In caso di sovradosaggio, e� necessaria una stretta supervisione medica del paziente.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Chelanti del ferro, codice ATC: V03AC02 Il principio attivo � deferiprone (3.idrossi-1,2.dimetilpiridina-4.one), un legante bidentato che si lega al ferro in una proporzione molare di 3: 1.
Gli studi clinici hanno dimostrato che deferiprone � efficace nel promuovere l�escrezione del ferro e che una dose di 25 mg/kg tre volte al d� pu� prevenire la progressione dell�accumulo del ferro, come determinato mediante ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendente.
Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro. Il deferiprone � stato studiato in 247 pazienti in due studi clinici di fase III e in un programma per uso compassionevole.
Negli studi � stata scelta la ferritina sierica come criterio primario di efficacia.
In uno studio di due anni di durata deferiprone � stato confrontato alla deferossamina.
I livelli sierici di ferritina non sono risultati significativamente differenti nei due gruppi, ma la concentrazione media di ferro nel fegato nei pazienti trattati con deferiprone sembra aumentare di pi� rispetto a quella dei pazienti trattati con deferossamina.
Pertanto il deferiprone al dosaggio consigliato potrebbe essere meno efficace della deferossamina. L�altro era uno studio di supporto, in aperto non controllato.
In questo studio i pazienti hanno mantenuto i valori di ferritina sierica ai livelli precedenti allo studio.
End-point primario � stata la incidenza di agranulocitosi, che si manifesta ad una frequenza di 1,2%.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Deferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale.
La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo l�assunzione di una singola dose in pazienti a digiuno.
Questo pu� prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno. In seguito ad una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco plasmatiche pi� basse nei pazienti non a digiuno (85 mol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 mol/l), bench� non si sia notata una riduzione della quantit� di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo. Biotrasformazione Deferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato.
Questo metabolita non dispone della capacit� di legarsi al ferro dovuto alla disattivazione del gruppo 3.idrossi di deferiprone. Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazione di deferiprone. Eliminazione Nell�uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale; dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell�urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, il metabolita glucuronide ed il complesso ferro-deferiprone.
La quantit� eliminata nelle feci � risultata variabile.
L�emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti � da 2 a 3 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Sono stati condotti studi non clinici su specie animali, tra cui topi, ratti, conigli, cani e scimmie. I risultati pi� comuni negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi di 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularit� del midollo osseo e conte ridotte di globuli bianchi, globuli rossi e/o piastrine nel sangue periferico. A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, ed ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro. Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicit� con deferiprone.
Il potenziale genotossico di deferiprone � stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo.
Il deferiprone non ha mostrato propriet� mutageniche dirette, ma ha mostrato caratteristiche clastogeniche in test in vitro ed in vivo effettuati su animali. In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si � dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di solo 25 mg/kg/die.
Non sono stati eseguiti studi animali di tossicit� riproduttiva prenatale e postnatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua purificata Idrossietilcellulosa Glicerolo Acido cloridrico, concentrato Aroma artificiale di ciliegia Olio di menta piperita Giallo Sunset (E110) Sucralosio (E955)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni Dopo la prima apertura della confezione, usare entro 35 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30�C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi in polietilene tereftalato (PET) provvisti di chiusura a prova di bambino (polipropilene) e misurino graduato (polipropilene). Ciascuna confezione contiene un flacone di 250 ml o 500 ml di soluzione orale. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/108/002 EU/1/99/108/003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 25/08/1999 Data dell�ultimo rinnovo: 25/08/2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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