ETOPOSIDE TEVA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ETOPOSIDE TEVA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Etoposide Teva 20 mg/ml, concentrato, soluzione per infusione, contiene Etoposide 20 mg/ml.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per infusione

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

L�Etoposide � un farmaco antineoplastico da utilizzare da solo o in associazione ad altri farmaci antineoplastici. Secondo i dati attualmente disponibili, l�etoposide � indicato nella terapia dei carcinomi polmonari a piccole cellule e dei carcinomi del testicolo non seminomatosi resistenti. Uso pediatrico: nei bambini la sicurezza e l�efficacia del farmaco non sono state accertate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Preparato per somministrazione endovenosa. Per tutte le indicazioni, � consigliata la dose di 60-120 mg/m2/die di etoposide concentrato per infusione endovenosa, per cinque giorni consecutivi.
La dose massima per ciclo � di 650 mg/m2.
Poich� l�etoposide ha un effetto mielosoppressivo, deve intercorrere un intervallo di 21 giorni tra i cicli successivi.
In ogni caso la somministrazione di cicli successivi d�etoposide non deve essere effettuata fino a quando il quadro ematico non sia soddisfacente rispetto all�eventuale presenza di mielosoppressione. In caso di terapia combinata, il dosaggio d�etoposide deve essere adeguato allo schema terapeutico utilizzato. La dose prescritta d�etoposide concentrato deve essere diluita con destrosio al 5% o con soluzione fisiologica allo 0,9% in modo che la concentrazione finale del farmaco sia di 0,2 mg/ml. L�etoposide deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a due ore. La durata del trattamento con etoposide deve essere stabilita dal medico in base alla patologia, all�eventuale somministrazione in regime combinato e alla situazione terapeutica individuale.
La somministrazione d�etoposide deve essere sospesa in caso di mancata risposta o quando si manifestasse una progressione della malattia o in presenza di fenomeni di tossicit� intollerabili. Prestare particolare attenzione durante la somministrazione per evitare lo stravaso del preparato.
Negli anziani : non � necessario un aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con funzionalit� renale ridotta si deve procedere ad un aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica, la clearance e l�emivita plasmatica rimangono invariate.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Etoposide � controindicato nei pazienti con gravi alterazioni epatiche e/o renali e nei pazienti che abbiano manifestato ipersensibilit� al prodotto, alla podofillotossina, ai derivati della podofillotossina o a qualsiasi altra componente del preparato. Non somministrare etoposide per iniezione intracavitaria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La somministrazione d�etoposide va eseguita da personale esperto nelle terapie antineoplastiche.
Quando si somministra etoposide per via endovenosa, occorre evitare scrupolosamente lo stravaso del preparato. Se, prima di iniziare il trattamento con etoposide, il paziente � stato sottoposto a radioterapia e/o a chemioterapia, deve intercorrere un intervallo di tempo adeguato per consentire il recupero della funzionalit� midollare.
Se la conta leucocitaria � inferiore a 2.000/mm3, sospendere il trattamento fino a quando gli elementi ematici circolanti non siano ritornati a livelli accettabili (piastrine superiori a 100.000 mm3, leucociti superiori a 4.000 mm3) il che di norma si verifica entro 10 giorni. Monitorare il conteggio delle cellule ematiche e la funzionalit� epatica. -���Le infezioni batteriche intercorrenti devono essere sottoposte a trattamento prima della somministrazione d�etoposide. Pazienti di sesso maschile: l�etoposide pu� avere effetti genotossici.
Si consiglia quindi ai pazienti di sesso maschile in trattamento con etoposide di evitare la procreazione per la durata del trattamento e nei sei mesi successivi alla sua sospensione ed eventualmente di ricorrere ad una consulenza per la crioconservazione dello sperma prima di iniziare la cura, in quanto l�etoposide pu� causare infertilit�.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La somministrazione contemporanea di farmaci mielosoppressivi, quali ciclofosfamide, BCNU, CCNU, 5.fluorouracile, vinblastina, adriamicina e cisplatino pu� aumentare l�effetto sulla funzionalit� del midollo osseo dell�etoposide e/o dei farmaci somministrati in associazione. In vitro, il legame alle proteine plasmatiche � del 97%.
Il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l�aspirina possono modificare il legame dell'etoposide alle proteine plasmatiche.
L�etoposide pu� spostare i derivati cumarinici (warfarin) dal legame con le proteine plasmatiche aumentandone l�effetto anticoagulante (dato riportato in un unico caso). Sperimentalmente � stata confermata una resistenza crociata, fra antracicline ed etoposide. Il manifestarsi di leucemia acuta, con o senza una fase pre-leucemica, � stata riportata in rari casi di pazienti trattati con etoposide in associazione ad altri farmaci antiblastici, quali bleomicina, cisplatino, ifosfamide, metotressato.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non � stata accertata l�innocuit� del farmaco durante la gravidanza.
Negli studi preclinici sui topi, l�etoposide � risultato teratogeno a dosaggi equivalenti a quelli utilizzati nella prassi clinica.
L�etoposide quindi non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza.
Nel caso in cui si dovesse valutare la possibilit� di somministrare il farmaco in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
Alle donne in et� fertile deve essere consigliato di evitare una gravidanza durante il trattamento con etoposide. Non somministrare etoposide durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Dopo la somministrazione d�etoposide possono insorgere nausea, vomito e reazioni acute d�ipersensibilit� associati ad un calo della pressione arteriosa con conseguente compromissione della capacit� di guidare e usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Ematologici: la tossicit� dose limitante di etoposide � determinata dall'effetto mielosoppressivo, caratterizzato soprattutto da leucopenia e trombocitopenia (leucopenia nel 60 � 91% dei pazienti, leucopenia grave [< 1000/mcl] nel 7 � 17% dei pazienti, trombocitopenia nel 28 � 41% dei pazienti, trombocitopenia grave [< 50.000/mcl] nel 4 � 20% dei pazienti).
L'anemia si pu� manifestare in circa il 40% dei pazienti. Il nadir della conta leucocitaria si manifesta in media tra i 7 e i 14 giorni dal trattamento, mentre quello delle piastrine � tra il nono e il sedicesimo giorno dalla somministrazione del farmaco.
Di norma il recupero della funzionalit� del midollo osseo � completo dopo 21 giorni. Alopecia: l�alopecia si verifica nel 66% dei pazienti circa ed � reversibile dopo la conclusione della terapia. Sintomi gastrointestinali: nausea e vomito sono i principali effetti tossici a livello gastrointestinale e si verificano in circa il 30-40% dei pazienti.
Gli antiemetici sono utili per controllare tali effetti.
Raramente si manifestano dolori addominali, anoressia e diarrea.
Si possono verificare anche mucosite ed esofagite.
Raramente si sono osservati casi di stipsi. Altri effetti tossici: un�infusione eccessivamente rapida pu� causare ipotensione che pu� essere controllata rallentando la velocit� d�infusione stessa. Nello 0,7 � 2% dei pazienti a seguito della somministrazione d�etoposide sono state riportate reazioni similanafilattiche associate a febbre, brividi, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione.
Reazioni similanafilattiche possono insorgere dopo la prima somministrazione d�etoposide per via endovenosa. Tali reazioni rispondono alla sospensione della terapia e alla somministrazione di adrenalina, di antistaminici e di glicorticosteroidi. Sono stati riportati rari casi d�apnea con ripristino spontaneo della respirazione dopo sospensione della terapia.
Nei bambini trattati con dosi superiori a quelle raccomandate sono stati riportati con maggiore frequenza casi di reazioni similanafilattiche. Sono stati osservati anche casi di eritema, edema facciale e della lingua, tosse, sudorazione, cianosi, laringospasmo ed ipertensione.
Di norma la pressione arteriosa ritorna ai valori normali entro poche ore dalla sospensione della terapia. L�etoposide concentrato per infusione contiene polisorbato 80.
Nei neonati prematuri � stata riportata una sindrome potenzialmente letale con insufficienza epatica e renale, riduzione della funzionalit� polmonare, trombocitopenia e ascite in associazione alla somministrazione di un preparato iniettabile a base di vitamina E contenente polisorbato 80. E� stato dimostrato che l�etoposide raggiunge elevate concentrazioni a livello epatico e renale quindi si possono manifestare segni di accumulo in caso d�insufficienza funzionale di tali organi. A seguito della somministrazione d�etoposide, sono stati riferiti febbre, eruzioni cutanee, orticaria, pigmentazione, prurito, disfagia e cecit� corticale transitoria. Nell�1 - 6% circa dei pazienti sono stati osservati casi di stomatite. Nello 0 � 3% dei pazienti si sono manifestate alterazioni epatiche.
Dosi elevate d�etoposide possono causare un incremento della bilirubina, SGOT e fosfatasi alcalina. Sono stati riferiti casi isolati d�aritmia e infarto miocardico, tuttavia non � stata accertata una relazione causale con l�etoposide. Lo 0,7% dei pazienti pu� manifestare neuropatie periferiche aggravate dalla terapia combinata con vincristina.
Lo 0-3% dei pazienti ha riportato disturbi a carico del sistema nervoso centrale (spossatezza e sonnolenza). In un unico caso sono stati riferiti eritema e prurito nell�area della radiazione dopo radioterapia e a seguito della somministrazione d�etoposide.
Sono anche stati riportati due casi di sindrome di Stevens-Johnson sebbene non sia stata accertata una relazione causale con l�etoposide. Durante il trattamento con etoposide pu� manifestarsi iperuricemia per la rapida distruzione delle cellule maligne.
In rari casi � stata osservata flebite in conseguenza dell�iniezione a bolo d�etoposide.
Per evitare tale effetto indesiderato eseguire l�infusione endovenosa in 30 � 60 minuti. Occasionalmente, a seguito di stravaso, si manifestano irritazione dei tessuti molli e stati infiammatori.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio pu� provocare grave mielosoppressione entro una � due settimane.
Non esiste un antidoto specifico. Dosi totali di 2,4 � 3,5 g/m2 d�etoposide, somministrate per via endovenosa in un periodo di 3 giorni hanno provocato mucosite e mielotossicit�. Acidosi metabolica e grave tossicit� epatica sono state riferite a seguito della somministrazione di dosi pi� elevate rispetto a quelle consigliate.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Etoposide � un derivato semisintetico della podofillotossina. Il suo principale effetto sembra manifestarsi durante la fase G2 del ciclo cellulare.
Si possono manifestare due effetti dose dipendenti: a concentrazioni elevate (pari o superiori a 10 mcg/ml) si nota una lisi delle cellule che iniziano la mitosi; mentre a basse concentrazioni (0,3.10 mcg/ml) � inibita la profase cellulare.
L�effetto macromolecolare predominante sembra l�inibizione della sintesi del DNA.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento / Distribuzione Somministrato per via endovenosa, l�eliminazione dell'etoposide � un processo bifasico con un�emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e un�emivita d�eliminazione terminale compresa tra 4 e 11 ore.
I valori di clearance totale sono compresi tra 33 e 48 ml/min.
cos� come l�emivita d�eliminazione terminale sono indipendenti dalla dose.
L�area sottesa le curve di concentrazione plasmatica � tempo (AUC) e i valori di concentrazione massima nel plasma (Cmax) aumentano linearmente con l�aumentare della dose.
L�etoposide non si accumula nel plasma dopo somministrazione endovenosa giornaliera di 100 mg/m2 per 4.5 giorni.
Dopo infusione endovenosa i valori di Cmax e AUC presentano una marcata variabilit� fra soggetti e nell�ambito del medesimo soggetto. I volumi medi di distribuzione in condizioni di steady-state sono compresi tra 18 e 29 L.
Sebbene l�etoposide sia rilevabile a livello del liquor cerebrospinale e nei tumori intracerebrali, le concentrazioni raggiunte in queste sedi sono inferiori a quelle rilevabili nei tumori extracerebrali e nel plasma.
Le concentrazioni d�etoposide sono maggiori nel polmone normale rispetto alle metastasi polmonari e sono simili nei tumori primari e nei tessuti normali del miometrio.
In vitro, l�etoposide ha un elevato legame (97%) con le proteine plasmatiche.
Nei bambini � stata evidenziata una relazione inversa fra i livelli di albumina del plasma e la clearance renale.
Metabolismo / Escrezione Meno del 50% di una dose endovenosa di etoposide � escreta nell�urina come etoposide con una media di recupero della dose del 35% entro 24 ore (circa 55% nei bambini).Per dosi comprese tra 80 e 600 mg/m2 la clearance renale media varia fra 7 e 10 ml/min./ m2 o � di circa il 35% della clearance totale.
L�etoposide � eliminato sia per via renale che per via non renale cio� per metabolismo epatico con escrezione biliare.
Nei pazienti con insufficienza renale la clearance dell�etoposide � ridotta. Solo il 6% o meno di una dose endovenosa di etoposide si ritrova invariata nella bile.
La maggior parte della clearance non renale � determinata dal metabolismo epatico.
Il principale metabolita urinario � l�idrossiacido.
Nelle urine il 5.22% della dose somministrata di etoposide � escreta sotto forma coniugata a glucoronide o solfato. Negli adulti la clearance totale di etoposide � correlata alla clearance della creatinina, alla concentrazione dell�albumina plasmatica e alla clearance non renale.
Nei bambini, livelli elevati di ALT nel siero sono associati a una ridotta clearance totale del farmaco.
Nei bambini un precedente trattamento con cisplatino pu� causare una riduzione della clearance totale di etoposide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nei ratti e nei topi, � stata dimostrata l�embriotossicit� e la teratogenicit� dell�etoposide.
Test in vitro e in vivo hanno dato risultati positivi in merito alle mutazioni genetiche e cromosomiche indotte da etoposide.
Tali risultati giustificano il sospetto di un suo effetto mutageno sull�uomo. Non sono stati effettuati test di cancerogenicit� con etoposide su animali da laboratorio.
Si deve ritenere che l�etoposide abbia un effetto cancerogeno sull�uomo in base alla sua azione a livello del DNA e per il suo potenziale mutageno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido citrico anidro, polisorbato 80, etanolo assoluto, polietilenglicole 300.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna nota, tuttavia si sconsiglia di miscelare fisicamente etoposide con altri farmaci.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Durata del prodotto in confezione di vendita integra: 3 anni Durata dopo diluizione: 8 ore E� stato dimostrato che l�infusione � stabile da un punto di vista chimico e fisico fino a 120 ore a 25�C.
Tuttavia, tenendo conto delle valutazioni microbiologiche, si consiglia di preparare la soluzione nella farmacia ospedaliera e di usarla entro le otto ore successive. L�etoposide concentrato per infusione rimane stabile fino a 72 ore (3 giorni) a 25�C dopo la perforazione del tappo di gomma.
Pertanto pu� essere utilizzato per dosi multiple.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Precauzioni particolari per la conservazione del prodotto medicinale in confezione di vendita: Conservare a una temperatura inferiore a 25� C. Conservare nella confezione originale. Precauzioni particolari per la conservazione del prodotto medicinale dopo la diluizione Conservare a una temperatura inferiore a 25� C. Precauzioni particolari per la conservazione del concentrato per soluzione una volta aperto Conservare a una temperatura inferiore a 25� C. Uso di dosi multiple Etoposide concentrato per infusioni si mantiene stabile fino a 72 ore (3 giorni) a 25�C dopo perforazione del tappo di gomma. Dopo diluizione E� stato dimostrato che l�infusione conserva la propria stabilit� chimico-fisica fino a 120 ore a 25�C.
Tuttavia, tenendo conto delle valutazioni microbiologiche, si consiglia di preparare l�infusione a livello della farmacia ospedaliera e di usarla entro le 8 ore successive.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone in vetro, incolore, trasparente, chiuso con un tappo siliconato grigio in clorbutile (20 mm, rivestito in teflon nero) trattenuto da un cappuccio in alluminio ondulato con dischetto di plastica a sommit� rovesciabile. Flaconi contenenti 20 mg/ml di etoposide come segue: 100 mg di etoposide / 5 ml, 200 mg di etoposide / 10 ml, 1000 mg di etoposide / 50 ml, Confezioni: Tutte le presentazioni sono in confezione monoflacone.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non inserire in autoclave. Non utilizzare etoposide non diluito.
Non utilizzare le soluzioni che presentino segni di precipitazione.
Per lo smaltimento dei rifiuti e informazioni sulla sicurezza rispettare le direttive di sicurezza per la manipolazione dei farmaci antineoplastici.
Evitare qualsiasi contatto con la soluzione.
Per la preparazione e la diluizione osservare una tecnica scrupolosamente asettica.
Le misure protettive prevedono anche l�uso di guanti, mascherina, occhiali e abbigliamento protettivo. Si raccomanda di utilizzare cappe a flusso laminare verticale.
Indossare i guanti durante la somministrazione.
Le procedure di smaltimento devono tenere conto della natura citotossica della sostanza.
In caso di contatto con la pelle, le mucose o gli occhi, sciacquare immediatamente e accuratamente con acqua.
Per pulire la pelle si pu� utilizzare un sapone.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Teva Pharma B.V.
- Industrieweg 23 - P.O.
Box 217 3640 AE Mijdrecht (Olanda) Rappresentante Esclusivo per la Vendita in Italia: Teva Pharma Italia S.r.l.
- Viale G.
Richard, 7 - 20143 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ETOPOSIDE TEVA � 1 flacone 5 ml 20 mg/ml A.I.C.
n.
034410011 ETOPOSIDE TEVA � 1 flacone 10 ml 20 mg/ml A.I.C.
n.
034410023 ETOPOSIDE TEVA - 1 flacone 50 ml 20 mg/ml A.I.C.
n.
034410050

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Medicinale utilizzabile esclusivamente in ambito ospedaliero o in ambiente ad esso assimilabile (Art.
9 D.L.
30 dicembre 1992, n.
539).

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20.09.2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Sostanza non soggetta al D.P.R.
309/90.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Maggio 2000

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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