ETINILESTRADIOLO AMSA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ETINILESTRADIOLO AMSA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa da 10 mcg contiene: Principio attivo: etinilestradiolo 10 mcg Ogni compressa da 50 mcg contiene: Principio attivo: etinilestradiolo 50 mcg Ogni compressa da 100 mcg contiene: Principio attivo: etinilestradiolo 100 mcg Ogni compressa da 1000 mcg contiene: Principio attivo: etinilestradiolo 1000 mcg (1 mg) Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse gastroresistenti.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Amenorrea di accertata natura non gravidica, ipomenorrea, oligomenorrea.
Prevenzione della montata lattea.
Disturbi prostatici. Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.
Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale in donne con un aumentato rischio di fratture osteoporotiche.
L'esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di et� � limitata. L�Etinilestradiolo Amsa � indicato sia nelle donne isterectomizzate sia nelle donne non isterectomizzate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

-���Patologia della mestruazione (amenorrea, ipomenorrea, oligomenorrea): la somministrazione deve essere ciclica (nei primi 12.15 giorni del mese nell'amenorrea; nei primi 12.15 giorni dell'intervallo intermestruale nella oligo e nella ipomenorrea) a dosi giornaliere varie e, secondo i casi, di 50-150 mcg al giorno (1.3 compresse da 50 mcg) ed � opportuno sia seguita dal trattamento progestinico. Menopausa (TOS): il trattamento viene normalmente iniziato con una compressa da 10 mcg al giorno.
Il dosaggio dovr� essere adattato individualmente durante il trattamento.
La modalit� di somministrazione dell�etinilestradiolo potr� essere continua o ciclica. Trattamento continuo: somministrazione ininterrotta di etinilestradiolo. Trattamento ciclico: tre settimane di terapia seguite da un intervallo di una settimana senza terapia. In donne con uterointatto la terapia con estrogeni dovrebbe essere associata ad una terapia sequenziale con progestinici secondo il seguente schema: nel caso di somministrazione continua di etinilestradiolo, si consiglia la prescrizione di un progestinico (ad es.
medrossiprogesterone acetato [MAP] 10 mg, noretisterone 5 mg, noretisterone acetato 2.5 mg o diidrogesterone 20 mg al giorno) per 12.14giorni ogni mese. in caso di somministrazione ciclica di etinilestradiolo, il progestinico verr� somministrato negli ultimi 12 giorni di ogni periodo di 3 settimane di trattamento affinch� durante la 4a settimana non venga somministrato alcun ormone. In entrambi i casi alla fine di ogni ciclo di 12 giorni di terapia con progestinici si potr� avere un sanguinamento vaginale. Per dosi di etinilestradiolo > 20 mcg la sicurezza endometriale dell'aggiunta di gestageni non � stata studiata. A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di un progestinico non � raccomandata in donne senza utero. La mancata assunzione di una o pi� dosi pu� aumentare la probabilit� che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting. Se si � dimenticato di assumere la compressa all�ora consueta, questa va assunta al pi� presto, possibilmente entro le successive 12 ore, ci� allo scopo di evitare la comparsa di sanguinamenti intermestruali. Prevenzione della montata lattea: si somministrino 2 compresse da 100 mcg nella 1a e 2a giornata; 2 compresse da 50 mcg nella 3a e 4a giornata ed 1 compressa da 50 mcg nella 5a e 6a giornata. -���Disturbi prostatici: dosi di attacco di 3 mg al giorno (3 compresse da 1000 mcg) per 2.3 giorni; di 2 mg nei 2 giorni successivi e di 1 mg al giorno sino al 10� giorno di trattamento.
Successivamente, in base al miglioramento clinico, ridurre le dosi a 150-200 mcg (3.4 compresse da 50 mcg) al giorno.
Dose di mantenimento (anche per mesi) di 100 mcg al giorno.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es.
carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso [es.
trombosi venosa profonda, embolia polmonare]; malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente [es.
ictus, angina pectoris, infarto miocardico]; epatopatia acuta o storia di epatopatia finch� gli esami di funzionalit� epatica non siano tornati nella norma; ipersensibilit� nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti; porfiria.
Pazienti con mastite cronica ricorrente o mammografia anormale, salvo che il medico non giudichi indispensabile la cura.
Gravidanza e allattamento. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza di Lapp lattasi e con sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Valgono per il prodotto, in quanto estrogeno da utilizzarsi preferenzialmente in associazione con progestinici, tutte le precauzioni d�impiego sia degli estrogeni, sia delle associazioni estroprogestiniche. Prima di iniziare il trattamento � necessario escludere la gravidanza. La TOS � stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica. I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia.
In particolare, quando viene preso in considerazione l'uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative. Esame medico e controlli successivi Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete.
Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l'esame di pelvi, seno e mammelle), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso. Durante il trattamento con ETINILESTRADIOLO AMSA sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso.
Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nelle loro mammelle. Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessit� cliniche del singolo caso.
Un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente. Condizioni che richiedono un particolare controllo Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente.
Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Etinilestradiolo Amsa: leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es.
eredit� di primo grado per carcinoma mammario); ipertensione; epatopatie (es.
adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea grave; lupus eritematoso sistemico; anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma bronchiale; otosclerosi. Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; insorgenza di cefalea di tipo emicranico; improvvisi disturbi della vista o dell�udito o altri disturbi della percezione; segni e sintomi di tromboembolia arteriosa o venosa; gravidanza. Iperplasia endometriale Il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale � aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi.
Per ridurre, non eliminare, questo rischio � pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata pu� portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi.
L'aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni � pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad intervento chirurgico per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Tumore della mammella Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere 4.8 Effetti indesiderati). Il rischio aumenta con la durata dell'assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento.
Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli. Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS.
Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS.
L'aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale.
Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore della mammella, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio. Tromboembolismo venoso Prima di prescrivere estroprogestini � necessario effettuare una ricerca sistematica sulla presenza di fattori di rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa e prendere in considerazione le controindicazioni e le precauzioni d�uso.
La terapia deve essere interrotta se si presentano sintomi premonitori di imminenti complicazioni: cefalee intense insolite, disturbi visivi, pressione arteriosa elevata, segni clinici di flebite ed embolia polmonare. La TOS � associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cio� trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2.3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS.
In quest'ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2.6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di et� 50-59 anni e 5.15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di et� 60-69 anni.
Il verificarsi di tali eventi � pi� probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: l�et�; una storia familiare o personale; l'obesit� grave (BMI>30); l�ipertensione; l�iperlipemia; l�abitudine al fumo; il fumo di sigaretta aumenta il rischio relativo di trombosi arteriosa (ictus, infarto del miocardio).
Tale rischio aumenta con l�et� e con il numero di sigarette fumate.
Per questa ragione, le donne di et� superiore ai 35 anni che usano estroprogestinici in associazione devono essere fermamente avvertite di non fumare; immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori; lupus eritematoso sistemico; anemia falciforme; diabete mellito. Non c'� consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi.
Finch� non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS. Il rischio di tromboembolismo venoso pu� essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore.
Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio.
Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4.6 settimane prima dell'intervento.
La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso.
Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es.
arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Patologia cardiaca coronaria Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA).
Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilit� cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente.
Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l'eventuale beneficio su morbilit� e mortalit� cardiovascolare.
� pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti. Ictus Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA.
Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1.9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non � noto se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti. Carcinoma ovarico In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5.10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Non � certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli. Altre condizioni � stata riportata trombosi della retina in pazienti che assumevano estrogeni.
Se si verifica un�improvvisa parziale o completa perdita della vista o un�improvvisa manifestazione di proptosi, diplopia o emicrania o se un esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, interrompere immediatamente la terapia, in attesa della diagnosi. Un aumento della pressione arteriosa � stato segnalato in donne che assumevano estroprogestinici.
Tali valori elevati normalmente si regolarizzano dopo la sospensione del trattamento. Gli estrogeni/progestinici possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con danno della funzionalit� epatica.
In caso di anamnesi di ittero colestatico associato a gravidanza o ad un precedente trattamento con estrogeni � necessario un attento controllo medico e, in caso di ricomparsa, la terapia va sospesa. Alcuni studi hanno evidenziato un aumento del rischio di malattia della cistifellea, confermata chirurgicamente nelle utilizzatrici di estroprogestinici orali.
Tuttavia, studi pi� recenti dimostrano che il rischio di insorgenza di malattia della colecisti dovrebbe essere minimo. Con l�uso di estroprogestinici � stata segnalata in alcune pazienti l�insorgenza di depressione grave. In queste circostanze � necessario interrompere il trattamento.
Donne con storia di depressione devono essere tenute sotto stretto controllo medico e il trattamento deve essere sospeso se si presenta una depressione di grado serio. Poich� il trattamento cronico con estrogeni pu� influenzare il metabolismo del calcio e del fosforo, ETINILESTRADIOLO AMSA deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie metaboliche delle ossa associate ad ipercalcemia. Una preesistente fibromatosi uterina pu� aggravarsi durante la terapia estrogena, perci� le pazienti devono essere esaminate ad intervalli regolari. Poich� alcuni test di funzionalit� epatica ed endocrina possono essere influenzati dalla terapia estrogena, ove ci� avvenga, i test stessi devono essere ripetuti dopo che la somministrazione di estrogeno � stata sospesa per un ciclo. Il trattamento con estroprogestinici andr� segnalato nel caso si rendesse necessaria l�effettuazione di esami istologici. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutate.
Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poich� i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poich� in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA).
La captazione di T3 � ridotta, a riflettere l'aumento di TBG.
Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali.
Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) pu� essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come i barbiturici e anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, griseofulvina).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario propriet� inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Anche l�ampicillina ed altri antibiotici possono ridurre l�efficacia di ETINILESTRADIOLO AMSA, probabilmente a causa dell�alterazione della flora intestinale.
Un aumentato metabolismo di estrogeni (e progestinici) pu� determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo del sanguinamento uterino. Preparati a base di erbe come l'Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici). Il fabbisogno di antidiabetici orali o di insulina pu� modificarsi in conseguenza dell�effetto sulla tolleranza al glucosio. L�uso di ETINILESTRADIOLO AMSA pu� influenzare il risultato di alcuni test di laboratorio come i parametri biochimici di fegato, tiroide, funzionalit� surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine di trasporto e delle frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli della coagulazione e della fibrinolisi.
Il personale di laboratorio dovr� essere informato dell�uso di ETINILESTRADIOLO AMSA quando vengono richiesti dei test di laboratorio.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

L'Etinilestradiolo Amsa non deve essere somministrato durante la gravidanza accertata o presunta o durante l'allattamento. In caso di gravidanza durante il trattamento con Etinilestradiolo Amsa, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l'esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Etinilestradiolo Amsa non influisce sulla capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Sono state descritte le seguenti reazioni a somministrazione spesso sovradosata di estrogeni: nausea, vomito, anoressia, crampi addominali, emorragia da sospensione, stillicidio ematico, ingrossamento delle mammelle, aggravamento di endometriosi, possibile diminuzione della lattazione per uso nelpost-partum, perdita della libido e ginecomastia nei maschi, edemi, variazione del peso corporeo, eruzioni cutanee su base allergica. Gli effetti avversi associati all�utilizzo di estrogeni nella TOS includono nausea, vomito, modificazioni del peso corporeo, ingrossamento delle mammelle, sindrome simil-premestruale, ritenzione idrica, modifiche della funzionalit� epatica, ittero colestatico, colecistopatie, disturbi di cute e sottocute (rash cutanei, cloasma [melasma], eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare), depressione, emicrania e diminuzione della tolleranza alle lenti a contatto. L�utilizzo di estrogeni senza l�aggiunta di un progestinico provoca iperplasia endometriale e determina un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma endometriale.
L�aggiunta di un progestinico, da 12 a 14 giorni in un ciclo di 28 giorni, riduce questo rischio ma determina una emorragia da sospensione simil-mestruale a partire dagli ultimi giorni di somministrazione delprogestinico.
L�utilizzo continuo di progesterone ed estrogeno evita la comparsa dell�emorragia da sospensione simil-mestruale, ma pu� determinare sanguinamenti intermittenti, specialmenteall�inizio della terapia, o se usati nei 12 mesi seguenti l�ultima mestruazione. L�utilizzo della TOS � associato ad un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (es.
trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare). L�utilizzo a lungo termine della TOS � associato ad un aumento del rischio di cancro mammario edi sviluppare altre neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne (es.
neoplasie ovariche). Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso di estroprogestinici, quali infarto miocardico ed ictus. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4-3 Controindicazioni e 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego. Per quanto riguarda la stima della percentuale complessiva dei soggetti trattati dai quali ci si attende almeno una reazione avversa, e l�elenco delle reazioni avverse che possono comparire in almeno il10% dei soggetti trattati, si fa riferimento ai dati in letteratura relativi agli estrogeni coniugati.
Durante il primo anno del Women�s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study (HOPE), un totale di 2805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci deltrattamento, 348 pazienti erano nel braccio con 0,625 mg estrogeni coniugati.
Gli eventi avversi pi� frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III, sono stati cefalea, dolore addominale e sanguinamento irregolare.
Nel primo anno dello studioHOPE, un totale di 2805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci, 338 pazienti erano nel braccio con 0,45 mg estrogeni coniugati.
Gli eventi avversi pi� frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con Etinilestradiolo Amsa o sono effetti indesiderati associati agli estrogeni.
Non � possibile calcolare la frequenza di questi eventi in base ai dati divendita per la determinazione dell�esposizione dei pazienti. Nella tabella seguente sono riportate, per apparato, tali percentuali estrapolate dai dati in letteratura per l�utilizzo di associazioni estroprogestiniche nella TOS: 

Disturbo per apparato/ sistema Frequenti >1/10 Comuni >1/100 e<1/10 Non comuni >1/1000 e <1/100 Rari >1/10-000 e < 1/1-000 Molto rari<1/10-000
A.
riproduttivo e mammelle
Tensione mammaria. Emorragia da sospensione; spotting; vaginiti compresa candidasi vaginale. Cambiamenti del flusso mestruale; carcinoma mammario*. Dismenorrea; galattorrea; aumento di dimensioni di miomi/fibromi uterini;negli uomini ginecomastia; in casi isolati iperplasia endometriale; cambiamenti fibrocistici del seno. Carcinoma endometriale; carcinoma ovarico
Sistema cardiovascolare     Disturbi tromboembolici; aumento della pressione arteriosa. Infarto del miocardio;ictus; malattia coronarica.  

 

A.
respiratorio
    Embolia polmonare. Peggioramento dell�asma.  
A.
gastrointestinale
    Disturbi gastrici; nausea; anoressia; dolori addominali. Vomito; pancreatite. Carcinoma colorettale.
Sistema epatobiliare     Malattia della colecisti; Ingrossamento degli emangiomi epatici. Ittero colestatico.
Cute e annessi cutanei   Melasma o cloasma; alopecia. Eruzioni cutanee; rash; prurito; irsutismo.   Eritema multiforme; eritema nodoso; porpora vascolare.
A.
muscolo- scheletrico e connettivo
  Artralgie; crampi alle gambe.      
Sistema immunitario       Eruzioni cutanee su base allergica; orticaria; angioedema; reazioni anafilattiche/anafilattoidi.  
Sistema nervoso     Capogiri; cefalea; emicrania; vertigini. Accidenti cerebrovascolari; ictus; peggioramento dell�epilessia. Peggioramento della corea.
Disturbi psichiatrici   Disturbi dell�umore; depressione. Riduzione della libido. Irritabilit�.  
A.
visivo
    Scarsa tolleranza delle lenti a contatto.   Trombosi vascolare retinica.
Disordini generali e del metabolismo   Edema; variazioni del peso corporeo(aumento o diminuzione). Aumento dei trigliceridi. Intolleranza al glucosio. Peggioramento della porfiria, ipocalcemia.

  * Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d'uso di TOS.
Per quantoriguarda i dati di studi epidemiologici - 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni '90, riportati in una rianalisi, e studi pi� recenti - l'incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS � 45 casi ogni 1-000 donne tra 50 e 70anni.
Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra 1 e 3 (migliore stima = 2) casi per 1-000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1-000 donne che usano la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1-000 donne che usano la TOS per 15 anni(vedi sezione 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).
Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario � largamente simile per coloro che iniziano TOSindipendentemente dall'et� al momento dell'inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio pu� indurre nausea, vomito e metrorragia da sospensione.
Non sono noti antidoti ed un ulteriore trattamento, se necessario, deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Estrogeni naturali e semisintetici, non associati.
Codice ATC: G03CA01 L�etinilestradiolo � un estrogeno semisintetico con azione simile a quella dell�estradiolo.
L�etinilestradiolo rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l�ovariectomia. Informazioni fornite dagli studi clinici. Sintomi vasomotori associati a deficienza estrogenica Le vampate di calore (sensazione di intenso calore sulla parte superiore del tronco e sulla faccia con rossori cutanei e sudorazioni) si verificano nell'80% delle donne in post-menopausa come risultato della diminuzione degli ormoni ovarici.
Questi sintomi vasomotori vengono osservati nelle donne sia nella menopausa indotta chirurgicamente che nella menopausa spontanea.
Tuttavia le vampate di calore possono essere pi� accentuate nelle donne nelle quali la menopausa � stata indotta chirurgicamente.
Le vampate di calore possono iniziare prima della cessazione delle mestruazioni. La somministrazione di estrogeni determina una significativa riduzione delle vampate di calore nelle donne in menopausa. Osteoporosi associata a deficienza estrogenica La terapia sostitutiva estrogenica rappresenta il sistema di trattamento singolo pi� efficace per la prevenzione dell'osteoporosi (perdita della massa ossea) nelle donne in post-menopausa.
L'estrogeno riduce il riassorbimento osseo e ne ritarda o ne blocca la perdita legata alla post- menopausa.
Studi caso-controllo hanno mostrato una riduzione fino al 60% delle fratture dell'anca e del polso in donne nelle quali la terapia estrogenica sostitutiva era stata iniziata entro alcuni anni dall'inizio della menopausa.
Studi clinici suggeriscono anche che l'estrogeno riduce il tasso di fratture vertebrali.
Uno studio clinico ha mostrato che anche quando la terapia estrogenica viene iniziata dopo 15 anni dall'inizio della menopausa, gli estrogeni sono in grado di prevenire ulteriori perdite della sostanza ossea, senza per� ripristinare i livelli esistenti prima della menopausa. L'effetto sulla conservazione della massa ossea persiste soltanto finch� la terapia con gli estrogeni coniugati viene continuata.
Il rischio di sviluppare l'osteoporosi varia nei singoli gruppi etnici. Vaginite e uretrite atrofica associate a deficienza estrogenica In assenza di stimolazione estrogenica i tessuti vulvari e vaginali si raggrinzano, le pareti vaginali diventano sottili e secche e la plicatura scompare.
Possono verificarsi un aumento della sensibilit� e prurito con conseguente disuria e dispareunia.
Fissurazioni e ulcerazioni dei tessuti con spotting o sanguinamento possono essere determinati da un rapporto sessuale.
Questi cambiamenti sono reversibili con la somministrazione della terapia estrogenica sostitutiva. Ipoestrogenismo femminile La terapia sostitutiva estrogenica � indicata nell'ipoestrogenismo correlato all'ipogonadismo femminile o all'insufficienza ovarica primaria.
L'insufficienza ovarica primaria che comincia precocemente nella vita conduce a una ritardata chiusura delle epifisi e a una ritardata maturazione ossea.
La deficienza estrogenica a lungo termine in qualsiasi gruppo di et� conduce usualmente all'osteoporosi (per l'efficacia della terapia estrogenica sostitutiva vedi il paragrafo "osteoporosi"). In queste pazienti la terapia estrogenica � associata alla comparsa dei caratteri femminili. Prevenzione dell'osteoporosi La deficienza estrogenica nella menopausa � associata ad un aumento di ricambio osseo e un declino della massa ossea.
Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell'osteoporosi dovrebbe iniziare al pi� presto dopo l'insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche. L'effetto degli estrogeni sulla densit� minerale ossea � dose-dipendente.
La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Non sono disponibili dati clinici relativi all�aumento della densit� minerale ossea con l�uso di Etinilestradiolo Amsa. Informazioni sui lipidi sierici Considerando che non � stato dimostrato alcun beneficio della TOS nella prevenzione primaria e secondaria della arteriopatia coronarica, non � conosciuta la rilevanza clinica delle variazioni dei lipidi sierici e la sua importanza ai fini della sicurezza del prodotto � pertanto dubbia.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L�Etinilestradiolo Amsa viene rapidamente e completamente assorbito, raggiungendo un picco entro 1.2 ore dopo somministrazione orale e non � pi� rilevabile nel plasma dopo 24.48 ore.
La Cmax si raggiunge tra 1 e 6 ore dalla somministrazione orale, e l�emivita di eliminazione varia tra le 3 e le 24 ore.
Per l�etinilestradiolo � stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg ed un tasso di clearance metabolica del plasma di circa 5 ml/min/kg.
L�etinilestradiolo si lega in modo elevato ma non specifico con l�albumina sierica.
Circa il 2% del farmaco in circolo � presente in forma libera.
Durante i processi di assorbimento e di primo passaggio epatico l�etinilestradiolo viene metabolizzato con una conseguente variabile ridotta biodisponibilit� dopo somministrazione orale. Il farmaco non � escreto in forma immodificata.
I metaboliti dell�etinilestradiolo sono escreti a livello urinario e biliare con un rapporto 4: 6, con un�emivita di circa 1 giorno. In base all�emivita della fase di distribuzione terminale dal siero e dall�assunzione giornaliera, i livelli sierici di equilibrio vengono raggiunti dopo 3.4 giorni e sono superiori di circa il 30-40% se confrontati con quelli derivanti da una dose singola. La biodisponibilit� relativa (riferita ad una sospensione acquosa microcristallina) dell�etinilestradiolo � quasi totale.
La biodisponibilit� sistemica dell�etinilestradiolo pu� essere influenzata in entrambe le direzioni da altri farmaci.
Comunque non sussiste interazione con alte dosi di vitamina C.
Durante l�uso continuato l�etinilestradiolo induce la sintesi epatica delle SHBG e CBG.
Il grado dell�induzione delle SHBG dipende dalla struttura chimica e dalla dose dei progestinici associati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non ci sono informazioni, derivanti dai dati preclinici, di rilevante importanza per il medico che non siano gi� state riportate nelle altre sezioni del RCP.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

ETINILESTRADIOLO AMSA 10 mcg compresse Lattosio; Talco; Magnesio stearato; Acetoftalato di cellulosa; Dietilftalato; Polivinilpirrolidone K29/32; E110.
ETINILESTRADIOLO AMSA 50 mcg compresse Lattosio; Talco; Magnesio stearato; Acetoftalato di cellulosa; Dietilftalato; Polivinilpirrolidone K29/32; Rosso eritrosina E127.
ETINILESTRADIOLO AMSA 100 mcg compresse Lattosio; Talco; Magnesio stearato; Acetoftalato di cellulosa; Dietilftalato; Polivinilpirrolidone K29/32; Rosso eritrosina E127.
ETINILESTRADIOLO AMSA 1000 mcg compresse Lattosio; Talco; Magnesio stearato; Acetoftalato di cellulosa; Dietilftalato; Polivinilpirrolidone K29/32.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 25�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC bianco opaco accoppiato con alluminio termosaldabile ETINILESTRADIOLO AMSA 10 mcg compresse gastroresistenti � confezione da 25 compresse ETINILESTRADIOLO AMSA 50 mcg compresse gastroresistenti � confezione da 25 compresse ETINILESTRADIOLO AMSA 100 mcg compresse gastroresistenti � confezione da 25 compresse ETINILESTRADIOLO AMSA 1000 mcg compresse gastroresistenti � confezione da 25 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

A.M.S.A.
S.r.l - Passeggiata di Ripetta, 22 - 00186 Roma Officine di produzione e controllo: IBSA Institut Biochimique SA � Via Al Ponte, 13 � 6903 Lugano (Svizzera) Laboratoire M.
Richard - Rue du Progres-26270 Saulce Sur Rhone (Francia) Laboratoire Charlon - 07200 Aubenas (Francia) (Controlli microbiologici)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ETINILESTRADIOLO AMSA 10 mcg compresse gastroresistenti � 009830011 ETINILESTRADIOLO AMSA 50 mcg compresse gastroresistenti � 009830023 ETINILESTRADIOLO AMSA 100 mcg compresse gastroresistenti � 009830035 ETINILESTRADIOLO AMSA 1000 mcg compresse gastroresistenti � 009830047

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

1975/2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

ND

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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