Estraderm TTS
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ESTRADERM TTS

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ESTRADERM TTS 25 mcg/die cerotti transdermici Un cerotto transdermico che libera 25 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene: Principio attivo: estradiolo emiidrato 2 mg ESTRADERM TTS 50 mcg/die cerotti transdermici Un cerotto transdermico che libera 50 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene: Principio attivo: estradiolo emiidrato 4 mg ESTRADERM TTS 100 mcg/die cerotti transdermici Un cerotto transdermico che libera 100 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene: Principio attivo: estradiolo emiidrato 8 mg Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

 Cerotto transdermico. Estraderm TTS � un cerotto transdermico sottile, multistrato, trasparente, da applicare in una zonadi pelle integra. Il serbatoio contenente il farmaco � sigillato tra la parete dorsale ed una membrana permeabile che controlla la velocit� di rilascio con cui l�estradiolo viene ceduto costantemente alla pelle, attraversolo strato adesivo.
La sostanza attiva penetra attraverso la pelle e passa direttamente nel circolo sanguigno. Sezione del sistema 

Parete dorsale Deposito sostanza attiva Membrana permeabile Strato adesivo Lamina di protezione

  Sono disponibili i seguenti cerotti:  ESTRADERM 

       
  TTS 25 TTS 50 TTS 100
Cessione nominale giornaliera di estradiolo 25 mcg/die 50 mcg/die 100 mcg/die
Superficie del cerotto 5 cm� 10 cm� 20 cm�
Forma rotonda rotonda ovalare
Marcature (sulla parete dorsale) CG DWD CG EFE CG FBF

  Il rilascio della sostanza attiva continua per 4 giorni.  

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell�osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell�osteoporosi. Nelle donne con utero intatto gli estrogeni devono essere sempre associati ad un trattamento sequenziale con progestinici. L�esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di et� � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti e anziani Posologia Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa si deve utilizzare la dose minima efficace; la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell�alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio. Estraderm TTS viene applicato due volte alla settimana, ci� significa che deve essere cambiato ogni 3.4 giorni. Il trattamento viene normalmente iniziato con Estraderm TTS 50 mcg/die.
Il dosaggio viene adattato individualmente durante il trattamento; in caso di comparsa di tensione mammaria, sanguinamenti vaginali, ritenzione di liquidi o gonfiori (persistenti per pi� di 6 settimane) sintomi da iperdosaggio del farmaco, la dose deve essere ridotta. Se, comunque, i sintomi da carenza estrogenica non vengono eliminati con la dose scelta, si deve aumentare la dose.
Per la prevenzione dell�osteoporosi ci si attiene di norma alla posologia utilizzata per le altre manifestazioni di carenza estrogenica. Per cerotti con dosaggi > 50 mcg/die, la sicurezza endometriale dell�aggiunta di gestageni non � stata studiata. Regime terapeutico Estraderm TTS viene somministrato in modo sequenziale (applicazione ininterrotta 2 volte la settimana) o ciclico.
Trattamento ciclico: l�estrogeno � somministrato ciclicamente, con un periodo di trattamento di 21 giorni seguiti da una sospensione di 7 giorni.
In donne con utero intatto Estraderm TTS dovrebbe essere impiegato in associazione a progestinici, secondo il seguente schema. Nel caso di somministrazione sequenziale di estradiolo mediante Estraderm TTS, si consiglia la prescrizione di un progestinico (ad esempio medrossiprogesterone acetato (MAP) 10 mg, noretisterone 5 mg, noretisterone acetato 1.5 mg o diidrogesterone 20 mg, al giorno) per 10.14 giorni (preferibilmente 12) durante ogni ciclo di 28 giorni. In caso di somministrazione ciclica di estradiolo il progestinico verr� somministrato negli ultimi 12 giorni di ogni periodo di 3 settimane di trattamento, di modo che durante la 4a settimana di ogni ciclo non venga somministrato nessun ormone.
In entrambi i casi alla fine di ogni ciclo di 12 giorni di terapia con progestinici, si ha generalmente sanguinamento vaginale da sospensione. A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l�aggiunta di un progestinico non � raccomandata in donne senza utero. Modo di somministrazione Il cerotto deve essere applicato su una zona della cute pulita asciutta e intatta, immediatamente dopo la rimozione della pellicola di rivestimento (vedere sezione 6.6). La mancata assunzione di una pi� dosi pu� aumentare la probabilit� che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Estraderm TTS non deve essere utilizzato in donne nelle seguenti condizioni: carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es.
carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es.
trombosi venosa profonda, embolia polmonare) disturbi trombofilici noti o tromboflebite; malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es.
angina pectoris, infarto miocardico); epatopatia acuta o storia di epatopatia finch� gli esami di funzionalit� epatica non siano tornati nella norma; ipersensibilit� nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; porfiria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La TOS � stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica. I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l�insorgenza di rischi con il procedere della terapia.
In particolare, quando viene preso in considerazione l�uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative. Esame medico e controlli successivi Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un�anamnesi familiare e personale complete.
Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l�esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l�uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso.
Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessit� cliniche del singolo caso.
Un�attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente. In tutti i casi di persistente o irregolare sanguinamento vaginale non diagnosticato, dovrebbero essere adottate adeguate misure diagnostiche, comprendenti accertamenti sull�endometrio, quando indicato, per escludere un�anomalia; la TOS deve essere rivalutata. E� opportuno prendere in considerazione la dose minima e la minor durata della terapia. Condizioni che richiedono un particolare controllo Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente.
Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Estraderm TTS: leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es.
eredit� di primo grado per carcinoma mammario); ipertensione; epatopatie (es.
adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea grave; lupus eritematoso sistemico; anamnesi d�iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma bronchiale; otosclerosi. Nel caso in corso di TOS sia diagnosticato o sospettato un peggioramento delle condizioni sopra menzionate, il beneficio ed il rischio della TOS devono essere rivalutati caso per caso. Indicazioni per un�immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l�esistenza di una controindicazione (come descritto nella sezione 4.3) e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; insorgenza di cefalea di tipo emicranico; gravidanza; Iperplasia endometriale Il rischio d�iperplasia e di carcinoma endometriale � aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi.
Per ridurre, non eliminare, questo rischio � pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall�inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell�endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata pu� portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi.
L�aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni � pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Tumore al seno Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere sezione 4.8).
Il rischio aumenta con la durata dell�assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l�interruzione del trattamento.
Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli. Da studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di terapia ormonale sostitutiva sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva.
Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo terapia ormonale sostitutiva tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva. L�aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale.
Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio. Tromboembolismo venoso La TOS � associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cio� trombosi venosa profonda od embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2.3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS.
In quest�ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2.6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di et� 50-59 anni e 5.15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di et� 60-69 anni.
Il verificarsi di tali eventi e� pi� probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l�obesit� grave (BMI >30) ed il lupus eritematoso sistemico.
Non c�� consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi.
Finch� non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l�uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS. Il rischio di tromboembolismo venoso pu� essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore.
Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio.
Quando si prevede un�immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4.6 settimane prima dell�intervento.
La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l�inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso.
Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es.
arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Patologia cardiaca coronarica La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere usata per prevenire malattie cardiovascolari.
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l�uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA).
Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilit� cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente.
Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l�eventuale beneficio su morbilit� e mortalit� cardiovascolare. E� pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti. Ictus Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA.
Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionai sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1.9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti. Carcinoma ovarico In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5.10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Non � certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli. Osteoporosi Quando si inizia una TOS per la prevenzione dell�osteoporosi, si devono considerare attentamente i rischi ed i benefici a livello individuale.
Se i rischi superano i benefici devono essere considerate potenziali terapie alternative.
Si raccomandano periodiche rivalutazioni per continuare il trattamento. Sensibilit� da contatto Come in tutti i casi di somministrazione topica di un farmaco possono verificarsi sensibilizzazioni da contatto.
Sebbene ci� sia estremamente raro con Estraderm TTS, le pazienti che sviluppano sensibilit� da contatto ad uno dei componenti del cerotto dovrebbero essere allertate che si possono sviluppare reazioni di ipersensibilit� gravi con la continua esposizione all�agente causale. Demenza In uno studio ancillare randomizzato, controllato vs placebo del WHI, il Women�s Health Initiative Memory Study (WHIMS), le donne con et� pari o superiore a 65 anni (et� media 71) trattate con CEE orali e MPA per un follow-up medio di 4 anni hanno evidenziato un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza di 2 volte.
L�eccesso di rischio assoluto di probabile demenza era di 23 casi supplementari per 10.000 persone-anno (45 verso 22) nelle donne trattate con CEE/MPA e il rischio relativo era 2,05. Poich� solo donne con et� pari o superiore a 65 anni erano incluse in questo studio, non � noto se questi risultati si applicano anche a donne in menopausa pi� giovani. Il sottostudio del WHIMS con solo estrogeni � attualmente in corso e finora non sono disponibili dati.
Non � quindi noto se questi risultati si applicano anche alla terapia con soli estrogeni. Per i prodotti transdermici a base di estrogeni da soli o combinati con progestinici ampi studi clinici randomizzati non hanno attualmente valutato il rischio associato di TOS e probabile demenza.
Non esistono pertanto dati a supporto delle conclusioni che la frequenza di probabile demenza sia diversa con Estraderm TTS. Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati.
Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poich� i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poich� in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l�ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA).
La captazione di T3 � ridotta, a riflettere l�aumento di TBG.
Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali.
Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina). Sebbene le osservazioni condotte fino ad ora suggeriscano che gli estrogeni, inclusi quelli somministrati per via transdermica, non influenzino il metabolismo dei carboidrati, le donne diabetiche debbono essere attentamente monitorate all�inizio della terapia fino a quando non saranno acquisiti ulteriori dati. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) pu� essere aumentato dall�uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario propriet� inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Preparati a base di erbe come l�Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e (progestinici). Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici pu� determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini. I preparati transdermici, evitando l�effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Estraderm TTS non deve essere usato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Estraderm TTS, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l�esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento Estraderm TTS non � indicato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno noto.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Frequenza stimata: Molto comune > 10%, comune > 1% fino a < 10%; non comune > 0,1% fino a<1%; raro >0,01% fino a < 0,1 % ; molto raro < 0,01 %. Sono qui riportati gli effetti indesiderati riscontrati, raggruppati per organo/classe e frequenza: 

Organo Classe Molto comuni Comuni Non comuni Rari

 

         
Disturbi del sistema nervoso   mal di testa   capogiri
Disturbi gastrointestinali   nausea, crampi addominali, meteorismo    
Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei eritema transitorio e irritazione al sito di applicazione con o senza prurito      
Disturbi del sistema riproduttivo e del seno tensione mammaria (segno dell�attivit� dell�estrogeno o segno di sovradosaggio); sanguinamento vaginale irregolare 1   carcinoma mammario *  
Disturbi generali       Edema, aumenti o cali di peso,dolore alle gambe2

 1  generalmente sintomo di sovradosaggio da estrogeni.
Se l�estrogeno viene adeguatamenteassociato ad un progestinico si manifestano regolari sanguinamenti da interruzione, come avviene nel normale ciclo mestruale.
Come tutte le terapie estrogeniche, la terapia con estrogeni per via transdermica pu� indurre iperplasia dell�endometrio, a meno che la terapia estrogenica non sia controbilanciata dalla somministrazione di adeguate dosi di un progestinico. 2  non correlato a malattie tromboemboliche e generalmente transitorio, della durata di 3-6settimane.
Se i sintomi persistono, si dovrebbe ridurre la dose di estrogeno. �        Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d�uso di TOS.
Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici � 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il1970 e gli inizi degli anni �90, riportati in una rianalisi, e studi pi� recenti - l�incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS � 45 casi ogni 1-000 donne tra50 e 70 anni.
Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra l e 3 (migliore stima = 2) casi per 1-000donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1-000 donne che usano laTOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1-000 donne che usano la TOS per 15anni (vedi sezione 4-4).
Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario � largamente simileper coloro che iniziano una TOS indipendentemente dall�et� al momento dell�inizio del trattamento(solo tra 45 e 65 anni). Molto raramente sono stati segnalati: disturbi tromboembolici, esacerbazione di vene varicose;ipertensione; anomalie nei test di funzionalit� epatica, ittero colestatico; dermatite da contatto;disturbi della pigmentazione; prurito generalizzato ed esantema; reazioni anafilattoidi (alcune donne avevano una pregressa storia di allergia o disturbi allergici). Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l�uso di estroprogestinici: neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es.
carcinoma endometriale;tromboembolismo venoso - es.
trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - � pi� frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno.
Per ulteriori informazioni vedere sezione 4-3  e 4-4- infarto miocardico ed ictus; colecistopatie; disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; demenza.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

E� improbabile un sovradosaggio da estradiolo somministrato per via transdermica.
Se necessario si pu� comunque risolvere rapidamente rimuovendo il cerotto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: estrogeni naturali e semisintetici non associati Codice ATC G03CA03 Il principio attivo di Estraderm TTS � chimicamente e biologicamente identico all�estradiolo endogeno umano.
Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l�ovariectomia. Sollievo dei sintomi menopausali � stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento. Con l�applicazione transdermica di Estraderm TTS si immettono direttamente in circolo quantit� fisiologiche di estradiolo.
Le concentrazioni di estradiolo si alzano a livelli simili a quelli della fase follicolare iniziale e si mantengono tali per tutto il periodo di applicazione (3.4 giorni).
Di conseguenza cambia anche il rapporto estradiolo (E2)/estrone (E1) nel plasma, passando da un rapporto di 1: 5 - 1: 2 a circa 1: 1, portandosi cio� su valori simili a quelli osservati prima della menopausa in donne con ovaie normalmente funzionanti.
In sintesi, Estraderm TTS garantisce una sostituzione fisiologica dell�estrogeno. L�applicazione di Estraderm TTS per 28 giorni non ha influenzato le concentrazioni o l�attivit� dei fattori della coagulazione fibrinopeptide A, fibrinogeno ad alto peso molecolare ed antitrombina III n� le concentrazioni del substrato di renina circolante o della globulina legante gli ormoni sessuali, la tirossina e il cortisolo. E� stato osservato inoltre che, dopo tre sole settimane di somministrazione di estradiolo per via transdermica, si ottiene una riduzione dose-dipendente dell�escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina. Prevenzione dell�osteoporosi La deficienza estrogenica nella menopausa � associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea.
Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell�osteoporosi dovrebbe iniziare al pi� presto dopo l�insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche. L�effetto degli estrogeni sulla densit� minerale ossea � dose-dipendente.
La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Estraderm TTS Con i 3 sistemi di Estraderm TTS 25 mcg/die - 50 mcg/die - 100 mcg/die vengono raggiunte concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo, proporzionali alla dose somministrata, entro 4 ore dopo l�applicazione sulla cute.
Entro 8 ore dall�applicazione dei sistemi di Estraderm TTS 25 mcg/die - 50 mcg/die - 100 mcg/die vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche stazionarie di estradiolo che si mantengono durante il rimanente tempo di applicazione a valori medi rispettivamente di 23.40-75 pg/ml.
Questi valori corrispondono ad un aumento medio, rispetto al valore base in menopausa (5.10 pg/ml), di 16.30-70 pg/ml.
Il rapporto medio E2: E1 diventa rispettivamente di 0,9: 1 - 1: 1 - 1,35: 1.
Allo steady state, per Estraderm TTS 50 mcg/die i livelli plasmatici medi del Cav (pg/ml) sono 31,1 e l�indice medio di fluttuazione (Cmax-Cmin/Cav) � 2,16.
Ventiquattro ore dopo la rimozione del cerotto la concentrazione sierica di estradiolo scende quasi ai valori di base.
Il tasso di escrezione urinaria dei coniugati di estradiolo ritorna ai valori di base il 2� o 3� giorno dopo la rimozione del cerotto. Nel corso di applicazioni ripetute di Estraderm TTS 50 mcg/die bisettimanali per 3 settimane (6 applicazioni), la concentrazione media sierica di estradiolo sale fino a 30 pg/ml, quella di estrone a 12 pg/ml.
Il rapporto medio E2/E1, varia da 1: 5 a 0,9: 1.
La concentrazione urinaria dei coniugati di estradiolo permane elevata durante l�applicazione (2,0- 2,5 mcg/g di creatinina) e scende, entro 2.3 giorni dalla rimozione del sistema, al valore di base di circa 0,5 mcg/g di creatinina. Estradiolo L�emivita di eliminazione dell�estradiolo nel plasma � di circa 1 ora.
Il tasso di eliminazione plasmatica metabolica � di 650-900 l/die.m�.
L�estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel fegato.
I pi� importanti metaboliti sono estriolo ed estrone ed i loro coniugati (glicuronati, solfati).
Questi sono molto meno attivi dell�estradiolo e sono escreti principalmente nell�urina.
I metaboliti estrogenici passano inoltre attraverso il circolo enteroepatico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Alle bassi dosi fisiologiche di estradiolo (simili a quelle veicolate da Estraderm TTS), il potenziale neoplastico � trascurabile negli animali da esperimento.
La maggior parte degli effetti documentati da estradiolo somministrato per via esogena in studi animali sono stati conseguenze della somministrazione di dosi sovrafisiologiche e sono in accordo con un�esagerata risposta farmacologica (da rilevare in particolare la promozione di tumori in tessuti sensibili agli estrogeni).
Comunque la somministrazione a lungo termine di dosi fisiologiche di estradiolo in monoterapia pu� portare a iperplasie in organi riproduttivi estrogeno-dipendenti come l�utero. Un simile spettro di formazioni tumorali � noto negli animali da laboratorio dopo studi a lungo termine con progestinici da soli o in combinazione con estrogeni con alcune differenze tra specie. Tuttavia i risultati emersi dagli studi clinici ed epidemiologici sul rischio carcinogenico umano sono discussi nella sezione 4.4.
Negli studi di tollerabilit� locale nei conigli, sono state osservate alcune irritazioni cutanee.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

 

Etanolo; idrossipropilcellulosa.
Altri componenti  
Parete dorsale       : polietilene tereftalato/copolimero di etilene-vinilacetato
Membrana permeabile: copolimero di etilene-vinilacetato al 9% di vinilacetato, contenente paraffina liquida leggera
Strato adesivo: - paraffina liquida leggera speciale
  - poliisobutilene 1-200.000
  - poliisobutilene 35-000
Lamina protettiva: (da staccare prima dell�uso) film di polietilene tereftalato, siliconato da un lato

 

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

L�esposizione dei cerotti di Estraderm TTS alla luce ultravioletta provoca la degradazione dell�estradiolo.
l cerotti non devono essere esposti a luce solare diretta.
Dopo la rimozione dalla bustina, essi devono essere applicati immediatamente in zone coperte dagli abiti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 25�C.
Non congelare. I cerotti di Estraderm TTS devono essere conservati confezionati nelle loro bustine.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

I cerotti Estraderm sono confezionati singolarmente in bustine sigillate d�alluminio o carta alluminata ESTRADERM TTS 25 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti ESTRADERM TTS 50 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti ESTRADERM TTS 100 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La confezione contiene 8 bustine sigillate, unite a due a due.
Due bustine corrispondono ad una settimana di trattamento. Ogni bustina contiene un sistema transdermico sotto forma di cerotto Stacchi una bustina, la apra strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare le forbici per non danneggiare il cerotto) ed estragga il cerotto.
Si assicuri che l�altra bustina sia intatta: in caso contrario la getti, perch� il cerotto deve essere conservato in bustina sigillata. Ogni Estraderm TTS si compone di due parti trasparenti: il sistema transdermico vero e proprio (contenente il principio attivo) ed una pellicola di protezione pi� rigida. Tenga il cerotto tra il pollice e l�indice e separi le due parti sfregandole leggermente.
Getti la pellicola di protezione che si � staccata; tenga il cerotto sui margini, toccando il meno possibile la zona centrale, e lo applichi subito, preferibilmente nella parte alta dei glutei, oppure sul fianco o sull�addome.
L�esperienza ha dimostrato che i glutei sono la zona dove si verifica la minor irritazione cutanea.
La pelle deve essere pulita, asciutta e non unta di olio o di crema.
Non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Eviti comunque le parti del corpo che, muovendosi, formano grosse pieghe e zone nelle quali il cerotto potrebbe staccarsi a seguito di movimenti o sfregamenti.
Estraderm TTS non va applicato sul seno. Prema bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Ripassi ancora con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione. Non applichi il cerotto per due volte consecutive sulla stessa zona della pelle.
Dopo una settimana potr� applicare il cerotto in un luogo gi� scelto in precedenza.
Una volta applicato, il cerotto non deve essere esposto a luce solare diretta, deve cio� essere coperto dagli abiti. Doccia, bagno, sauna Se il cerotto � applicato correttamente potr� tranquillamente fare il bagno e la doccia.
Tuttavia, un bagno molto caldo o una sauna potrebbero staccarlo: in questi casi � meglio togliere il cerotto prima del bagno o della sauna ed applicarlo di nuovo sulla pelle asciutta; oppure, programmi la sauna il giorno in cui dovr� cambiare il cerotto. 2 cerotti per settimana Il cerotto deve essere cambiato due volte alla settimana in modo da garantire al corpo un apporto ormonale continuo.
Per esempio se si inizia la terapia il luned� o il gioved�, la sostituzione avverr� sempre di luned� o gioved�.
Nella confezione trover� una serie di etichette adesive, con indicati i giorni della settimana, che le serviranno da promemoria.
Scelga quella che a sinistra riporta il giorno in cui applica il primo cerotto.
Incolli questa etichetta all�interno dell�apertura della confezione, nel luogo indicato (getti le altre etichette). Estraderm TTS aderisce bene Se seguir� esattamente le istruzioni, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni.
Se tuttavia dovesse accorgersi che il cerotto si � staccato ed � diventato inutilizzabile, lo sostituisca con uno nuovo.
Provveda poi alla regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente stabilite. Se ha dimenticato di sostituire il cerotto nel giorno previsto, non si allarmi, ma lo cambi al pi� presto, effettuando poi la sostituzione nel giorno gi� precedentemente programmato.
La mancata assunzione di una o pi� dosi pu� aumentare la probabilit� di ricomparsa dei sintomi o che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting. I cerotti, una volta usati, vanno piegati con la parte adesiva all�interno e gettati negli appositi contenitori.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni 1 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

IN COMMERCIO ESTRADERM TTS 25 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti AIC n.
026779049 ESTRADERM TTS 50 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti AIC n.
026779052 ESTRADERM TTS 100 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti AIC n.
026779064

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prima autorizzazione: 2.11.1989 - Rinnovo: 1.06.2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2004

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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