ESTRACOMB TTS
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ESTRACOMB TTS

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Cerotto transdermico A Un cerotto transdermico A che libera 50 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene: Principio attivo: estradiolo emiidrato 4 mg Cerotto transdermico B Un cerotto transdermico B che libera 50 mcg di estradiolo e 250 mcg di noretisterone acetato nelle 24 ore contiene: Principi attivi: estradiolo emiidrato 10 mg* noretisterone acetato 30 mg * Per assicurare un rilascio di estradiolo costante ed identico per i due cerotti, � stata aumentata la quantit� di estradiolo nei cerotti B, rispetto a quella contenuta nei cerotti A. Il cerotto A � identico alla specialit� medicinale Estraderm TTS 50.
Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

 Cerotti transdermici.
Nella confezione sono presenti 4 cerotti di tipo A (a base di estradiolo) e 4cerotti di tipo B (a base di estradiolo e noretisterone acetato). Il cerotto A � un sistema terapeutico transdermico sottile, rotondo, multistrato, trasparente, cio� un cerotto adesivo da applicare in una zona di pelle integra. Una membrana controlla la velocit� di rilascio con cui l'estradiolo viene ceduto costantemente dal serbatoio di farmaco, sigillato tra la parete dorsale e la membrana permeabile, alla pelle, attraversolo strato adesivo.
La sostanza attiva penetra attraverso la pelle e passa direttamente nel circolo sanguigno. Sezione del cerotto A: 

Parete dorsale Deposito sostanza attiva Membrana permeabile Strato adesivo Lamina di protezione

  Il cerotto B � un sistema terapeutico transdermico, sottile, con forma "ad occhiale", multistrato etrasparente, con due camere separate che fungono da serbatoi di farmaco; cio� si tratta di un cerotto adesivo da applicare in una zona intatta della pelle. Una membrana di rilascio regola la velocit� con cui l'estradiolo e il noretisterone acetato (NETA)vengono costantemente ceduti attraverso lo strato adesivo, alla pelle.
Le sostanze attive, contenutein serbatoi sigillati tra la parete dorsale e la membrana permeabile, penetrano attraverso la pelle e passano direttamente nel circolo sanguigno. Forma del cerotto B: Sezione del cerotto B

Membrana permeabile Deposito sostanze attive Parete dorsale Strato adesivo Lamina protettiva
  Cerotto A Cerotto B  
Cessione nominale giornaliera di estradiolo 50�g/die 50 �g/die
Cessione nominale giornaliera di noretisterone acetato (NETA) - 250 �g/die
Area di rilascio 10 cm� 20 cm�
Marcature (sulla parete dorsale) CG EFE CG FNF
               

  Il rilascio delle sostanze attive viene mantenuto per 4 giorni  

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa. Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi. L'esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di et� � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Adulti e anziani PosologiaPer il trattamento dei sintomi della postmenopausa si deve utilizzare la dose minima efficace; laTOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell'alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio. Estracomb TTS assicura una terapia continua di estrogeni e sequenziale di progestinici a donne con utero intatto.
Un ciclo di terapia con Estracomb TTS consiste in 4 cerotti A (= Estraderm TTS 50) e4 cerotti B.
La terapia viene iniziata con i cerotti A.
Per le prime 2 settimane si applica un cerotto A, due volte alla settimana, cio� il cerotto deve essere cambiato ogni 3-4 giorni.
Per le seguenti 2 settimane, si applica un cerotto B, due volte alla settimana, cio� il cerotto deve essere cambiato ogni3.4 giorni.
Il successivo ciclo di terapia comincer� ancora con un cerotto A, immediatamente dopola rimozione dell'ultimo cerotto di tipo B. 

settimana di trattamento 1        2 3       4 1        2 3       4 ..        ..  
tipo di cerotto da applicare A A    A A B B    B B A A    A A B B    B B ..        ..  
  1� ciclo 2� ciclo 3� ciclo ..

  La somministrazione ciclica del progestinico NETA porta ad una regolare emorragia mensile nellamaggior parte delle donne.
L'emorragia si verifica generalmente alla fine della fase di applicazione del cerotto B.
La durata e l�entit� dell'emorragia � simile a quella osservata nel normale ciclo mestruale.
Possono verificarsi variazioni individuali in questi parametri.
Il primo cerotto di tipo Adel nuovo ciclo va applicato senza tener conto della durata dell'emorragia. Inizio della terapia Le donne in menopausa che non siano gi� sottoposte a terapia estrogenica, possono iniziare la terapia con Estracomb TTS in qualsiasi momento ritenuto opportuno. Le donne che sono gi� in trattamento estroprogestinico devono completare il ciclo in corso prima di iniziare il trattamento con Estracomb TTS.
Un'emorragia si verifica generalmente alla fine di unciclo e il primo giorno di questo flusso potrebbe essere il momento appropriato per iniziare il trattamento con Estracomb TTS. Modo di somministrazione Vedere sezione 6-6- La mancata assunzione di una pi� dosi pu� aumentare la probabilit� che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Estracomb TTS non deve essere utilizzato in donne nelle seguenti condizioni: carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es.
carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es.
trombosi venosa profonda, embolia polmonare) disturbi trombofilici noti o tromboflebite; malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es.
angina pectoris, infarto miocardico); epatopatia acuta o storia di epatopatia finch� gli esami di funzionalit� epatica non siano tornati nella norma; ipersensibilit� nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; porfiria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La TOS � stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica. I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia.
In particolare, quando viene preso in considerazione l'uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative. Esame medico e controlli successivi Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete.
Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l'esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso.
Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessit� cliniche del singolo caso.
Un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente. In tutti i casi di persistente o irregolare sanguinamento vaginale non diagnosticato, dovrebbero essere adottate adeguate misure diagnostiche, comprendenti accertamenti sull'endometrio, quando indicato, per escludere un'anomalia; la TOS deve essere rivalutata. E� opportuno prendere in considerazione la dose minima e la minor durata della terapia. Condizioni che richiedono un particolare controllo Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente.
Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Estracomb TTS: � leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; � anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); � fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es.
eredit� di primo grado per carcinoma mammario); � ipertensione; � epatopatie (es.
adenoma epatico); � diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; � colelitiasi; � emicrania o cefalea grave; � lupus eritematoso sistemico; � anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito); � epilessia; � asma bronchiale; � otosclerosi. Nel caso in corso di TOS sia diagnosticato o sospettato un peggioramento delle condizioni sopra menzionate, il beneficio ed il rischio della TOS devono essere rivalutati caso per caso. Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione (come descritto nella sezione 4.3) e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; insorgenza di cefalea di tipo emicranico; gravidanza. Iperplasia endometriale Il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale � aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi.
Per ridurre, non eliminare, questo rischio � pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata pu� portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi.
L'aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni � pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di un progestinico non � raccomandata in donne senza utero. Tumore al seno Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere sezione 4.8).
Il rischio aumenta con la durata dell'assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento.
Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli. Da studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di terapia ormonale sostitutiva sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva.
Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo terapia ormonale sostitutiva tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva. L'aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale.
Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio. Tromboembolismo venoso La TOS � associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cio� trombosi venosa profonda od embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2.3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS.
In quest'ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2.6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di et� 50-59 anni e 5.15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di et� 60-69 anni.
Il verificarsi di tali eventi � pi� probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l'obesit� grave (BMI > 30) ed il lupus eritematoso sistemico.
Non c'� consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi.
Finch� non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS. Il rischio di tromboembolismo venoso pu� essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore.
Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio.
Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4.6 settimane prima dell'intervento.
La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso.
Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es.
arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Patologia cardiaca coronarica La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere usata per prevenire malattie cardiovascolari.
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA).
Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilit� cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente.
Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l'eventuale beneficio su morbilit� e mortalit� cardiovascolare.
E' pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti. Ictus Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA.
Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1.9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti. Carcinoma ovarico In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5.10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Non � certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli. Osteoporosi Quando si inizia una TOS per la prevenzione dell'osteoporosi, si devono considerare attentamente i rischi ed i benefici a livello individuale.
Se i rischi superano i benefici devono essere considerate potenziali terapie alternative.
Si raccomandano periodiche rivalutazioni per continuare il trattamento. Sensibilit� da contatto E� noto che una sensibilit� da contatto pu� verificarsi con tutte le preparazioni per uso topico.
Sebbene sia estremamente raro, le pazienti che sviluppano sensibilit� da contatto ad uno dei componenti del cerotto dovrebbero essere allertate che si possono sviluppare reazioni di ipersensibilit� gravi con la continua esposizione all'agente causale. Demenza In uno studio ancillare randomizzato, controllato vs placebo del WHI, il Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), le donne con et� pari o superiore a 65 anni (et� media 71) trattate con CEE orali e MPA per un follow-up medio di 4 anni hanno evidenziato un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza di 2 volte.
L�eccesso di rischio assoluto di probabile demenza era di 23 casi supplementari per 10.000 persone-anno (45 verso 22) nelle donne trattate con CEE/MPA e il rischio relativo era 2,05. Poich� solo donne con et� pari o superiore a 65 anni erano incluse in questo studio, non � noto se questi risultati si applicano anche a donne in menopausa pi� giovani. Per i prodotti transdermici a base di estrogeni combinati con progestinici ampi studi clinici randomizzati non hanno attualmente valutato il rischio associato di TOS e probabile demenza.
Non esistono pertanto dati a supporto delle conclusioni che la frequenza di probabile demenza sia diversa con Estracomb TTS. Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati.
Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poich� i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poich� in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA).
La captazione di T3 � ridotta, a riflettere l'aumento di TBG.
Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali.
Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina). Sebbene le osservazioni condotte fino ad ora suggeriscano che gli estrogeni, incluso l�estradiolo somministrato con basse dosi di progestinico per via transdermica, non influenzino il metabolismo dei carboidrati, le donne diabetiche debbono essere attentamente monitorate all'inizio della terapia fino a quando non saranno acquisiti ulteriori dati. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) pu� essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario propriet� inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Preparati a base di erbe come l'Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e (progestinici). Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici pu� determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini. I preparati transdermici, evitando l'effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Estracomb TTS non � indicato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Estracomb TTS, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Dati su un numero limitato di gravidanze esposte non indicano effetti avversi di noretisterone acetato sul feto.
A dosi superiori a quelle normalmente usate nei contraccettivi orali e nelle formulazioni per TOS � stata osservata una mascolinizzazione dei feti di sesso femminile.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indica che l'esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni e progestinici non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento Estracomb TTS non � indicato durante l'allattamento.
Estrogeni e progestinici vengono escreti nel latte materno e possono ridurre la produzione di latte.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno noto.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Frequenza stimata: Molto comune � 10%, comune � 1% fino a < 10%; non comune � 0,1% fino a<1%; raro � 0,01% fino a < 0,1 % ; molto raro < 0,01 %. Sono qui riportati gli effetti indesiderati riscontrati, raggruppati per organo/classe e frequenza: 

Organo Classe Molto comuni Comuni Non comuni Rari
Disturbi del sistema nervoso   mal di testa   capogiri
Disturbi gastrointestinali   nausea, crampi addominali, meteorismo    
Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei eritema transitorio e irritazione al sito di applicazione con o senza prurito        
Disturbi del sistema riproduttivo e del seno tensione mammaria (segno dell'attivit� dell'estrogeno o segno di sovradosaggio); sanguinamento vaginale irregolare; perdite ematiche variazione del flusso mestruale,dismenorrea, sindrome premestruale-simile, iperplasia endometriale Carcinoma mammario*  
Disturbi generali       Edema, variazioni di peso, dolore alle gambe 1

 1non correlato a malattie tromboemboliche e generalmente transitorio, della durata di 3-6 settimane. * Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d'uso di TOS.
Per quantoriguarda i dati di studi epidemiologici � 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni '90, riportati in una rianalisi, e studi pi� recenti - l'incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS � 45 casi ogni 1-000 donne tra 50 e 70anni.
Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra l e 3 (migliore stima = 2) casi per 1-000 donneche usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1-000 donne che usano la TOSper 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1-000 donne che usano la TOS per 15 anni(vedi sezione 4-4).
Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario � largamente simile per coloro che iniziano una TOS indipendentemente dall'et� al momento dell'inizio del trattamento(solo tra 45 e 65 anni). Molto raramente sono stati segnalati: disturbi tromboembolici, esacerbazione delle vene varicose; aumento della pressione sanguigna; insufficienza epatica asintomatica, ittero colestatico; dermatite allergica da contatto; pigmentazione post-infiammatoria reversibile; prurito generalizzato edesantema; reazioni anafilattoidi (alcune donne avevano una pregressa storia di allergia o disturbi allergici). Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso di estroprogestinici: �        neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es.
carcinoma endometriale; �        tromboembolismo venoso - es.
trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - � pi� frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno.Per ulteriori informazioni vedere sezione 4-3 e 4-4; �        infarto miocardico ed ictus; �        colecistopatie; �        disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; demenza.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Grazie al modo di somministrazione, un sovradosaggio con estradiolo o NETA non � probabile, ma potrebbe essere rapidamente risolto rimuovendo il cerotto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estroprogestinici Codice ATC G03FB05 Estradiolo Il principio attivo � chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano.
Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l'ovariectomia. Con l'applicazione transdermica dei cerotti sia di tipo A sia di tipo B di Estracomb TTS si immette direttamente in circolo l'estrogeno fisiologico (estradiolo), in forma immodificata.
Le concentrazioni di estradiolo si alzano a livelli simili a quelli della fase follicolare iniziale e si mantengono tali per tutto il periodo di applicazione di 3.4 giorni.
Nel plasma, il rapporto tra le concentrazioni di estradiolo (E2) ed estrone (E1) varia di conseguenza da 1: 5 - 1: 2 a circa 1: 1, portandosi cio� a valori simili a quelli osservati prima della menopausa in donne con ovaie normalmente funzionanti.
Il cerotto B rilascia una quantit� fisiologica di estrogeno simile a quella del cerotto A. In seguito all'applicazione del cerotto A per 28 giorni, non � stato osservato nessun effetto sulle concentrazioni o sull'attivit� dei fattori di coagulazione fibrinopeptide A, fibrinogeno ad alto peso molecolare e antitrombina III, n� sulle concentrazioni del substrato di renina circolante o della globulina legante gli ormoni sessuali, la tirossina e il cortisolo.
Si � riscontrato comunque che, dopo sole tre settimane di somministrazione di estradiolo per via transdermica, si ottiene una riduzione dose-dipendente dell'escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina.
Con l�uso a lungo termine di Estracomb TTS si mantiene inoltre la densit� minerale ossea.
Durante il trattamento con i cerotti B, il livello della globulina che lega gli ormoni sessuali � leggermente pi� basso che durante il trattamento con i cerotti A.
L'escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina viene diminuita anche durante il trattamento con i cerotti B. Noretisterone acetato Poich� gli estrogeni promuovono la crescita dell'endometrio, i loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro.
Pertanto l'aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate. Associazione di estradiolo e noretisterone. Alcuni studi hanno dimostrato che l'aggiunta di un progestinico ad un regime a base di estrogeni per almeno 10 giorni ogni ciclo, diminuisce significativamente l'incidenza di iperplasia endometriale e quindi dei sanguinamenti irregolari e di carcinoma endometriale, rispetto al trattamento con soli estrogeni.
Come dimostrato da biopsie endometriali, la somministrazione sequenziale dei cerotti A e dei cerotti B di Estracomb TTS per 2 settimane ciascuno porta ad una trasformazione dell'endometrio, attivato dagli estrogeni, verso uno stato secretivo ed � efficace nel ridurre al minimo il rischio di iperplasia endometriale che pu� verificarsi con la somministrazione di estrogeni in monoterapia.
Nella maggior parte delle donne, il noretisterone acetato, somministrato per via transdermica, � efficace a dosi pi� basse di quelle usate oralmente, per l'assenza di un metabolismo di primo passaggio epatico. Sollievo dei sintomi menopausali � stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento. Un regolare sanguinamento da sospensione si � verificato nell�85% delle donne con una durata media di 6 giorni. Prevenzione dell'osteoporosi. La deficienza estrogenica nella menopausa � associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea.
Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell'osteoporosi dovrebbe iniziare al pi� presto dopo l'insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche. L'effetto degli estrogeni sulla densit� minerale ossea � dose-dipendente.
La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Cerotto transdermico A Durante ripetute applicazioni del cerotto A, due volte alla settimana, i livelli medi di estradiolo riscontrati nel plasma sono di 40-50 pg/ml.
In questo modo si raggiunge la concentrazione fisiologica, con livelli che permangono approssimativamente a 30-40 pg/ml sopra il valore basale in menopausa, che � di circa 10 pg/ml.
Ventiquattro ore dopo la fine di un periodo di applicazione di 4 giorni, i livelli di estradiolo plasmatico ritornano al livello basale.
Allo steady state, i livelli plasmatici medi del Cav sono 31,1 (pg/ml) e l�indice medio di fluttuazione (Cmax-Cmin/Cav) � 2,16.
L'estradiolo non si accumula in seguito ad applicazioni ripetute.
Il rapporto medio tra E2 ed E1 nel plasma � di circa 1: 1, a prescindere dalla durata del trattamento.
L'ammontare di estradiolo coniugato escreto con le urine permane elevato a 2,0-2,5 mcg/g di creatinina per tutto il periodo di applicazione.
Entro 2 o 3 giorni dalla rimozione del cerotto, esso ritorna al livello basale di 0,5 mcg/g di creatinina. Estradiolo L'emivita di eliminazione dell'estradiolo nel plasma � di circa un'ora.
La clearance plasmatica metabolica � di 650-900 l/(die x m�). L'estradiolo � metabolizzato principalmente nel fegato.
I suoi pi� importanti metaboliti sono l'estriolo e l'estrone e i loro coniugati (glicuronati e solfati), molto meno attivi dell'estradiolo.
La maggior parte dei metaboliti sono escreti con le urine.
I metaboliti degli estrogeni passano inoltre attraverso il circolo enteroepatico. Cerotto transdermico B Il noretisterone acetato (NETA) rilasciato dal cerotto B � largamente idrolizzato dalle esterasi durante la diffusione attraverso la pelle.
L'idrolisi avviene anche nel sangue e praticamente in tutti gli altri organi.
Il prodotto derivante dalla rottura della molecola, il noretisterone (NET), � l'ormone attivo che circola nell'organismo.
La pelle � la barriera limitante la velocit� di assorbimento del NETA e del NET, dal momento che il flusso del NETA dal cerotto transdermico in vitro � molto pi� elevato di quello del NETA/NET attraverso l'epidermide.
La variabilit� tra individui per quanto riguarda l'assorbimento di NETA/NET � tuttavia bassa.
Al contrario, la velocit� di rilascio per l'estradiolo � controllata principalmente dal cerotto transdermico.
Dopo la prima applicazione di un cerotto, i livelli plasmatici di NET aumentano nel giro di 2 giorni per arrivare ad uno stato stazionario di circa 0,5.1 ng/ml (medie di 0,7.0,8 ng/ml) con applicazioni ripetute.
Due giorni dopo la rimozione del cerotto B, le concentrazioni di NET sono ancora vicine al basale aspecifico (< 0,15 ng/ml).
L'estradiolo viene rilasciato dal cerotto B seguendo un profilo di concentrazione simile a quello prodotto dal cerotto A.
Per tutto il periodo di applicazione del cerotto B, non si verifica accumulo di nessuno dei 2 steroidi nel plasma.
L'escrezione media dei coniugati di NET ed estradiolo nell'urina corrisponde ai rispettivi profili di concentrazione nel plasma.
Sia per il NET che per l'estradiolo, il valore individuale e medio di AUC nel plasma raddoppia all'incirca quando 2 cerotti B vengono applicati simultaneamente.
Con un'applicazione ripetuta di cerotti B, i livelli plasmatici di NET erano nello stesso range di quelli rilevati dopo una singola somministrazione, dimostrando cos� l'assenza di deposito sottocutaneo. Noretisterone Il NET viene eliminato dal plasma con un'emivita media di 6.8 ore.
La clearance plasmatica totale del NET � mediamente di 340 l/(die x m�), dopo somministrazione orale di NETA.
La farmacocinetica del NET non viene alterata in caso di somministrazione per un lungo periodo.
Il NET � metabolizzato principalmente nel fegato, per riduzione della struttura chetonica a,�-insatura nell'anello A della molecola.
Tra i 4 possibili tetraidrosteroidi stereoisomeri, il 5�,3a-idrossiderivato � il principale metabolita nel plasma.
Questi composti vengono escreti principalmente con le urine o con le feci, come solfati e coniugati all'acido glicuronico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Alle bassi dosi fisiologiche di estradiolo (simili a quelle veicolate da Estracomb TTS), il potenziale neoplastico � trascurabile negli animali da esperimento.
La maggior parte degli effetti documentati da estradiolo somministrato per via esogena in studi animali sono stati conseguenze della somministrazione di dosi molto elevate e sono in accordo con un'esagerata risposta farmacologica (da rilevare in particolare la promozione di tumori in tessuti sensibili agli estrogeni).
Comunque la somministrazione a lungo termine di dosi fisiologiche di estradiolo in monoterapia pu� potenzialmente portare a iperplasie in organi riproduttivi estrogeno-dipendenti come l'utero. Un simile spettro di formazioni tumorali � noto negli animali da laboratorio dopo studi a lungo termine con NET e NETA da soli o in combinazione con estrogeni con alcune differenze tra specie. I risultati emersi dagli studi clinici ed epidemiologici sul rischio carcinogenico umano sono discussi nella sezione 4.4.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

 etanolo; idrossipropilcellulosa 

Altri componenti  
Parete dorsale polietilene tereftalato/copolimero di etilene vinilacetato
Membrana permeabile copolimero di etilene vinilacetato, al 9% di vinilacetato; paraffina liquida, leggera, speciale
Strato adesivo paraffina liquida, leggera, speciale; poliisobutilene 1-200.000;poliisobutilene 35-000;
Lamina protettiva (da staccare prima dell'uso) film di polietilene tereftalato, siliconato da un lato

 

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Luce ultravioletta (cio� luce solare) L'esposizione dei cerotti di Estracomb TTS (sia di tipo A, sia di tipo B) alla luce ultravioletta provoca la degradazione dell'estradiolo e del NETA.
I cerotti non devono essere esposti alla luce del sole, ma applicati immediatamente dopo essere stati rimossi dalla confezione, su zone della pelle coperte da vestiti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 25�C. Estracomb TTS deve essere tenuto fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

I cerotti Estracomb TTS sono confezionati singolarmente in bustine di carta rivestite internamente da alluminio plastificato ESTRACOMB TTS cerotti transdermici - 4 cerotti transdermici A + 4 cerotti transdermici B

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Due cerotti per settimana Il cerotto deve essere cambiato due volte alla settimana, in modo da garantire all'organismo un apporto ormonale continuo.
Per esempio se si inizia la terapia il luned�, la sostituzione avverr� sempre il gioved� e il luned�.
Nella confezione si trova una serie di etichette adesive, con indicati i giorni della settimana, che servono da promemoria.
Si scelga quella che a sinistra riporta il giorno in cui si applica il primo cerotto e si incolli questa etichetta all'interno dell'apertura della confezione, nel luogo indicato (si gettino le altre etichette). Come applicare i cerotti Ogni cerotto � sigillato ermeticamente in una bustina. Si stacchi una bustina e si apra strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare le forbici per non danneggiare il cerotto) e si estragga il cerotto. Ci si assicuri che l'altra bustina sia intatta: in caso contrario la si getti, perch� il cerotto deve essere conservato in bustina sigillata.
Si tenga il cerotto fra il pollice e l'indice e si separino le due parti sfregandole leggermente.
Si getti la pellicola di protezione che si � staccata e si tenga il cerotto sui margini applicandolo subito, preferibilmente in una delle zone illustrate (parte alta dei glutei5) o sui fianchi o sull'addome.
La pelle deve essere pulita, asciutta e non unta di olio o di crema.
Non deve presentare arrossamenti o irritazioni. L'esperienza ha dimostrato che le natiche sono la zona che si irrita meno di altre in seguito all'applicazione dei cerotti. Si evitino comunque parti del corpo che, muovendosi, formino grosse pieghe e zone nelle quali il cerotto potrebbe staccarsi a seguito di movimenti o sfregamenti.
Estracomb TTS non va applicato sul seno. Si prema bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Non si applichi il cerotto per due volte consecutive sulla stessa zona della pelle.
Dopo una settimana si potr� applicare il cerotto in un luogo gi� scelto in precedenza.
Una volta applicato, il cerotto non deve essere esposto a luce solare diretta, deve cio� essere coperto dagli abiti.
Doccia, bagno, sauna Se il cerotto � applicato correttamente si potr� tranquillamente fare il bagno e la doccia e usare lozioni per il corpo non oleose.
Tuttavia, un bagno molto caldo o una sauna potrebbero staccarlo; in questi casi � meglio togliere il cerotto prima del bagno o della sauna ed applicarlo di nuovo sulla pelle asciutta; (oppure, si programmi la sauna il giorno in cui si dovr� cambiare il cerotto).
Estracomb TTS aderisce bene. Seguendo attentamente le istruzioni, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni.
Se tuttavia ci si dovesse accorgere che il cerotto si � staccato ed � diventato inutilizzabile, lo si sostituisca con uno nuovo, dello stesso tipo.
Si provveda poi alla regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente stabilite.
Se si � dimenticato di sostituire il cerotto nel giorno previsto lo si cambi al pi� presto, effettuando poi la sostituzione nel giorno gi� precedentemente programmato.
La mancata assunzione di una o pi� dosi pu� aumentare la probabilit� di ricomparsa dei sintomi o che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting. I cerotti una volta usati, vanno piegati con la parte adesiva all'interno e gettati negli appositi contenitori.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ESTRACOMB TTS cerotti transdermici - A.I.C.
n.
028305011

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

18.02.1993 / Rinnovo: 01.03.2003

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2004

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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