Epoietin alfa
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Epoetin alfa HEXAL 1000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di soluzione contiene 2000 UI di epoetina alfa*, corrispondenti a 16,8 microgrammi per ml 1 siringa preriempita da 0,5 ml contiene 1000 unit� internazionali (UI), corrispondenti a 8,4 microgrammi di epoetina alfa * Prodotta nella linea cellulare CHO con tecnologia del DNA ricombinante Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell�anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell�anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all�inizio della chemioterapia). Epoetin alfa HEXAL pu� essere utilizzato per ridurre l�esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore.
Limitare l�uso ai pazienti con anemia moderata (Hb 10 - 13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica di 900 - 1800 ml.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia con Epoetin alfa HEXAL deve essere iniziata sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento di pazienti con le indicazioni riportate precedentemente. Posologia Pazienti con insufficienza renale cronica Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il medicinale deve essere somministrato per viaendovenosa (vedere paragrafo 4-4). La concentrazione di emoglobina auspicata � compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2 � 7,5 mmol/l), eccetto chenei pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e11 g/dl (5,9 � 6,8 mmol/l).Nei pazienti con insufficienza renale cronica e patologia cardiaca clinicamente evidente o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore della concentrazione target di emoglobina. Valutare il profilo sideremico prima e durante il trattamento e, se necessario, somministrare ferro.
Inoltre, prima di iniziare una terapia con epoetina alfa, devono essere escluse altre cause di anemia, quali la carenza di vitamina B12  o di folato.
Una mancata risposta alla terapia con epoetina alfa pu�essere dovuta alle cause seguenti: carenza di ferro, folato o vitamina B12; intossicazione da alluminio;infezioni intercorrenti; episodi infiammatori o traumatici; perdite ematiche occulte; emolisi e fibrosidel midollo osseo di qualsiasi origine. Pazienti adulti emodializzati Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione50 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa.
Se si rende necessario un aggiustamento posologico, questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane.
Ad ogni variazione, l�aumento o la diminuzione della dose deve essere pari a 25 UI/kg 3 volte alla settimana. Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra10 e 12 g/dl (6,2 � 7,5 mmol/l).La dose settimanale totale raccomandata � compresa tra 75 e 300 UI/kg per via endovenosa.I dati clinici disponibili suggeriscono che i pazienti con valori emoglobinici inizialmente molto bassi(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono necessitare di dosi di mantenimento pi� alte rispetto ai pazienti con anemia iniziale meno grave (Hb > 8 g/dl o > 5 mmol/l). Pazienti pediatrici emodializzatiIl trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione50 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa.
Se si rende necessario un aggiustamentoposologico, questo deve avvenire gradualmente con variazioni di 25 UI/kg 3 volte alla settimana, con intervalli di almeno quattro settimane, fino al raggiungimento del valore desiderato. Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra9,5 e 11 g/dl (5,9 � 6,8 mmol/l).In genere, i bambini di peso corporeo inferiore a 30 kg necessitano di dosi di mantenimento pi� alte rispetto ai bambini di peso corporeo superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, dopo 6 mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento: 

  Dose (UI/kg 3x /settimana)
 Peso (kg)  Media Dose abituale dimantenimento
< 10 100 75 - 150
10 - 30 75 60 - 150
> 30 33 30 - 100

 I dati clinici disponibili suggeriscono che i pazienti con valori di emoglobina inizialmente molto bassi(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono necessitare di dosi di mantenimento pi� alte rispetto ai pazienti con anemia iniziale meno grave (Hb > 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l). Pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale Il trattamento consiste di due fasi:Fase di correzionedose iniziale di 50 UI/kg 2 volte alla settimana per via endovenosa. Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra10 e 12 g/dl (6,2 � 7,5 mmol/l).
Dose di mantenimento compresa tra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana in 2 iniezioni uguali. Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzioneDose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa, seguita, se necessario, da incrementi di 25 IU/kg (3 volte alla settimana) fino al raggiungimento del valore desiderato (conintervalli di almeno quattro settimane tra un incremento e il successivo). Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra10 e 12 g/dl (6,2 � 7,5 mmol/l).
Dose di mantenimento compresa tra 17 e 33 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa.La dose massima non deve superare le 200 UI/kg 3 volte alla settimana. Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica La somministrazione deve avvenire per via sottocutanea. Trattare i pazienti anemici ( Hb  11 g/dl [ 6,8 mmol/l]) con epoetina alfa.
La concentrazione target di emoglobina � di circa 12 g/dl (7,5 mmol/l).Il livello di emoglobina non deve superare i 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vedere paragrafo 5-1). Si deve proseguire la terapia con epoetina alfa per un mese dopo il termine della chemioterapia. La dose iniziale � di 150 UI/kg per via sottocutanea 3 volte alla settimana.
In alternativa, l�epoetina alfa pu� essere somministrata ad una dose iniziale di 450 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana.
Se l'emoglobina � aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti � aumentata di  40.000 cellule/�l sopra il basale dopo 4 settimane di trattamento, si deve mantenereuna dose di 150 UI/kg 3 volte alla settimana o 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se l'aumento dell�emoglobina � < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti � aumentata di< 40.000 cellule/�l sopra il basale, aumentare la dose a 300 UI/kg 3 volte alla settimana.
Se, dopo altre4 settimane di trattamento con 300 UI/kg 3 volte alla settimana, l'aumento dell�emoglobina � ≥ 1 g/dl(≥ 0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti � aumentata di ≥ 40.000 cellule/�l, si deve mantenere la dose di 300 UI/kg 3 volte alla settimana.
Tuttavia, se l'aumento dell�emoglobina � < 1 g/dl(< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti � aumentata di < 40.000 cellule/�l sopra il basale, una risposta all�epoetina alfa � improbabile e il trattamento deve essere interrotto. Il regime posologico raccomandato � riportato nello schema seguente:150 UI/kg 3x/settimanaoppure 450 UI/kg una volta alla settimana per 4 settimane Aumento conta reticolocitaria  40.000/�l   Aumento conta reticolocitaria< 40.000/�loppure aumento Hb  1 g/dl   e aumento Hb < 1 g/dl  Hb target      300 UI/kg(appross.
12 g/dl)      3x/settimanaper 4 settimaneAumento conta reticolocitaria  40.000/�l oppure aumento Hb  1 g/dl Aumento conta reticolocitaria< 40.000/�le aumento Hb < 1 g/dl Interruzione della terapia Aggiustamento posologicoSe l�emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, ridurre la dose di epoetina alfa di circa25 - 50 %.
Se l�emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompere la terapia fino a che i valori scendono sotto i 12 g/dl (7,5 mmol/l) e quindi riprendere il trattamento con epoetina alfa ad una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente. Pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore La somministrazione deve avvenire per via sottocutanea. La dose raccomandata � di 600 UI/kg di epoetina alfa, somministrata settimanalmente per tre settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell�intervento e il giorno dell�intervento (giorno 0).
Nei casi in cui, per ragioni mediche, occorra ridurre il tempo all�intervento a meno di tre settimane, si deve disomministrare giornalmente 300 UI/kg di epoetina alfa per 10 giorni consecutivi prima dell�intervento,il giorno dell�intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi.
Se, nell�ambito degli esami ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl, si deve interrompere la somministrazione di epoetina alfa e non si devono somministrare le dosisuccessive. Assicurarsi che, all�inizio del trattamento, i pazienti non siano sideropenici. Si deve somministrare una quantit� adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con epoetina alfa (sostituzione orale con 200 mg Fe2+ /die) per l�intera la durata del trattamento.
Si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con epoetina alfa per ottenere depositi adeguati.Modo di somministrazione Epoetin alfa HEXAL � un prodotto sterile, privo di conservanti, monouso. Somministrare la quantit�richiesta.
Questo medicinale non deve essere somministrato per infusione endovenosa o miscelato con altri medicinali. 1.      Iniezione endovenosa: per almeno uno - cinque minuti, a seconda della dose totale.
Nei pazienti emodializzati pu� essere somministrato un bolo durante la seduta dialitica attraverso un accesso venoso adatto nella linea di dialisi.
Alternativamente, l�iniezione pu� essere somministrata al termine della seduta dialitica attraverso il tubo dell�ago fistola, seguita da 10 ml di soluzionesalina isotonica per sciacquare il tubo e garantire l'iniezione del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali � preferibileun�iniezione pi� lenta.2.      Iniezione sottocutanea: non superare il volume massimo di 1 ml in ogni sede d�iniezione.
Per iniettare volumi maggiori, servirsi di pi� sedi d�iniezione.Somministrare l�iniezione nella coscia o nella parete addominale anteriore.Nei pazienti con insufficienza renale cronica, Epoetin alfa HEXAL non deve essere somministrato per via sottocutanea! Somministrare il medicinale per via endovenosa (vedere paragrafo 4-4 � Pazienti con insufficienza renale cronica). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Non somministrare Epoetin alfa HEXAL o un�altra eritropoietina ai pazienti che sviluppano un�aplasia eritroide pura (PRCA) in seguito al trattamento con una qualsiasi eritropoietina (vedere paragrafo 4.4 � aplasia eritroide pura). Ipertensione non controllata. Pazienti che, per qualsiasi ragione, non possano ricevere una profilassi antitrombotica adeguata.
L�uso dell�epoetina alfa nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, che non partecipano ad un programma di predonazione autologa, � controindicato nei pazienti con gravi patologie vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto miocardico recente o accidente cerebrovascolare.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Considerazioni generali Si devono sottoporre ad attento monitoraggio e controllo, secondo necessit�, la pressione arteriosa nei pazienti trattati con epoetina alfa.
L�epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in misura inadeguata o scarsamente controllabile.
Pu� essere necessario aggiungere farmaci o aumentare la dose della terapia antipertensiva.
Interrompere il trattamento con epoetina alfa se la pressione arteriosa non pu� essere controllata. L�epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di epilessia e insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con epoetina alfa pu� verificarsi un moderato aumento dose-dipendente della conta piastrinica nell�ambito del range normale.
Tale aumento regredisce durante il proseguimento della terapia.
Si raccomanda di sottoporre la conta piastrinica a regolare monitoraggio durante le prime 8 settimane di terapia. Si devono tenere in considerazione tutte le altre cause di anemia (carenza di ferro, emolisi, perdita di sangue, carenza di vitamina B12 o folato) e trattarle prima di iniziare la terapia con epoetina alfa.
Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina nel siero si riducono contemporaneamente all�aumento dell�ematocrito.
Per garantire una risposta ottimale all�epoetina alfa, occorre assicurarsi che esistano depositi di ferro adeguati: -���si raccomanda la somministrazione di ferro, 200 - 300 mg Fe2+/die per via orale (100 - 200 mg Fe2+/die nei pazienti pediatrici) nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli sierici di ferritina inferiori a 100 ng/ml -���si raccomanda la somministrazione orale di 200 - 300 mg Fe2+/die in tutti i pazienti oncologici con saturazione della transferrina inferiore al 20 %. Tutti i fattori anemici supplementari citati devono anche essere tenuti in attenta considerazione prima di aumentare la dose di epoetina alfa nei pazienti oncologici. Seguire sempre le pratiche di buona gestione del sangue nel perioperatorio. Aplasia eritroide pura (PRCA) Molto raramente � stata osservata PRCA mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con eritropoietina per via sottocutanea.
Nei pazienti nei quali si osserva improvvisamente una mancata efficacia della terapia, definita da un calo dell�emoglobina (1 - 2 g/dl al mese) con aumento del fabbisogno trasfusionale, si deve determinare la conta reticolocitaria e si devono analizzare le tipiche cause di una mancata risposta (carenza di ferro, folato o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue ed emolisi). Se la conta reticolocitaria corretta per l�anemia (cio� "l'indice" eritrocitario) � bassa (< 20.000/mm3 o < 20.000/microlitro o < 0,5%), la conta piastrinica e leucocitaria sono normali e non sono state individuate altre cause di perdita dell'effetto terapeutico, si devono determinare gli anticorpi anti- eritropoietina e si deve valutare l'eventualit� di un esame del midollo osseo per la diagnosi di PRCA. In caso di sospetta PRCA mediata da anticorpi anti-eritropoietina, si deve sospendere immediatamente la terapia con Epoetin alfa HEXAL.
Non si deve iniziare un�altra terapia eritropoietica, perch� esiste il rischio di reazioni crociate.
Se indicata, pu� essere somministrata ai pazienti una terapia adeguata, ad esempio trasfusioni di sangue. Pazienti con insufficienza renale cronica I dati di immunogenicit� in caso di uso sottocutaneo di Epoetin alfa HEXAL nei pazienti a rischio di PRCA indotta da anticorpi, cio� nei pazienti con anemia renale, sono insufficienti.
Pertanto, nei pazienti con anemia renale il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa. Misurare regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile, e, in seguito, a intervalli regolari.
L�aumento dell�emoglobina deve corrispondere approssimativamente a 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, al fine di ridurre al minimo il rischio di un peggioramento dell�ipertensione. In casi isolati � stata osservata iperpotassiemia.
La correzione dell�anemia pu� indurre un aumento dell�appetito e dell�apporto di potassio e proteine.
Le prescrizioni di dialisi devono eventualmente essere modificate periodicamente, al fine di mantenere urea, creatinina e potassio nel range previsto. Si devono monitorare gli elettroliti del siero nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In presenza di un livello di potassio nel siero elevato o crescente, si deve valutare l�eventualit� di interrompere la somministrazione di epoetina alfa fino alla correzione dell�iperpotassiemia. Per via dell�aumento dell�ematocrito, durante la terapia con epoetina alfa � spesso necessario un aumento della dose di eparina in corso di emodialisi.
Se l�eparinizzazione non � ottimale � possibile che si verifichi un�occlusione del sistema dialitico. Nei pazienti con insufficienza renale cronica e patologia cardiaca ischemica clinicamente evidente o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore della concentrazione target di emoglobina , come raccomandato nel paragrafo 4.2.
In base alle informazioni attualmente disponibili, la correzione dell�anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati non accelera la progressione dell�insufficienza renale. Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica Nei pazienti oncologici in chemioterapia, per la valutazione della terapia con epoetina alfa (pazienti a rischio di trasfusione) si deve tenere presente l�intervallo di 2 -3 settimane tra la somministrazione di epoetina alfa e la comparsa degli eritrociti indotti dall�eritropoietina. Si devono misurare regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile, e, in seguito, a intervalli regolari.
Se l�aumento dell�emoglobina �superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese o un valore di emoglobina � superiore a 13 g/dl (8,1 mmol/l)m, l�aggiustamento posologico descritto nel paragrafo 4.2 deve essere condotto fino in fondo, al fine di ridurre al minimo il rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2 Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica � Aggiustamento posologico). Dal momento che � stata osservata un�aumentata incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) nei pazienti oncologici trattati con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve essere attentamente valutato in relazione al beneficio previsto del trattamento (con epoetina alfa), in particolare nei pazienti oncologici con rischio aumentato di eventi trombotici vascolari, ad esempio per obesit�, e nei pazienti con anamnesi di TVE (trombosi venosa profonda o embolia polmonare). Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e trattare le cause dell�anemia possibilmente prima dell�inizio del trattamento con epoetina alfa.
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilit� deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento. I pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore devono ricevere un�adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici, possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con patologia cardiovascolare di base.
Si deve prestare, inoltre, particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare un trombosi venosa profonda (DVT).
Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non pu� essere esclusa la possibilit� che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari postoperatori.
Pertanto, tale trattamento non deve essere impiegato nei pazienti con emoglobina basale > 13 g/dl. Potenziale di crescita tumorale Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano soprattutto la produzione di eritrociti.
I recettori per l�eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una variet� di cellule tumorali.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste la preoccupazione che le eritropoietine possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di cellule maligne. In due studi clinici controllati, nei quali le eritropoietine sono state somministrate a pazienti affetti da diversi tipi di tumori maligni, compresi i tumori della testa e del collo e della mammella, � stata osservata una mortalit� eccessiva inspiegata (vedere paragrafo 5.1). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cio� � essenzialmente �privo di sodio�.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non esistono evidenze che indichino che il trattamento con epoetina alfa altera il metabolismo di altri medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina viene legata dagli eritrociti, esiste la possibilit� di interazione.
Se l�epoetina alfa viene somministrata contemporaneamente alla ciclosporina, si devono sottoporre a monitoraggio i livelli ematici di ciclosporina e modificare la dose di ciclosporina con l�aumento dell�ematocrito. Non esistono evidenze che indichino un�interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono studi adeguati e ben controllati riguardanti donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto: nelle pazienti con insufficienza renale cronica, l�epoetina alfa deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Epoetin alfa HEXAL non altera la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La reazione avversa pi� frequente � l�aumento della pressione arteriosa o il peggioramento dell�ipertensione preesistente.
Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a un�encefalopatia.
Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono essere un segnale di allarme. Considerazioni generali In associazione con l�epoetina alfa sono stati descritti rash non specifici. Possono verificarsi sintomi simil-influenzali, come cefalea, dolori articolari, sensazione di debolezza, capogiri e stanchezza, in particolare all�inizio del trattamento. � stata osservata trombocitosi, ma questo evento � molto raro (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con agenti eritropoietici, compresi i pazienti trattati con epoetina alfa, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale. Con l�epoetina alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilit�, compresi casi isolati di angioedema e reazione anafilattica. � stata osservata aplasia eritroide pura (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con epoetina alfa.
Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 � aplasia eritroide pura). Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati. La reazione avversa pi� frequente nell�ambito del trattamento con epoetina alfa � l�aumento dose- dipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell�ipertensione preesistente.
Tale aumento della pressione arteriosa pu� essere trattato farmacologicamente.
Inoltre, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all�inizio della terapia.
Le reazioni seguenti si sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi ipertensive con sintomi simili a un�encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni tonico- cloniche generalizzate, con necessit� di intervento medico immediato e trattamento intensivo.
Si deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono essere un segnale di allarme. Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.).
In questi pazienti si raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido acetilsalicilico. Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica Nei pazienti trattati con epoetina alfa pu� verificarsi ipertensione.
Di conseguenza, si deve effettuare uno stretto monitoraggio dell�emoglobina e della pressione arteriosa. Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici � stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 � Considerazioni generali). Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, con emoglobina basale compresa tra 10 e 13 g/dl, l�incidenza di eventi trombotici/vascolari (per la maggior parte DVT) nella popolazione complessiva dei pazienti inseriti negli studi clinici si � dimostrata simile nei vari gruppi di dosaggio di epoetina alfa e nel gruppo placebo, sebbene l�esperienza clinica sia limitata. Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl non pu� essere esclusa la possibilit� che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari postoperatori.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il margine terapeutico dell�epoetina alfa � molto ampio.
Un sovradosaggio di epoetina alfa pu� causare effetti che rappresentano un�estensione degli effetti farmacologici dell�ormone.
In presenza di livelli di emoglobina eccessivamente elevati � possibile ricorrere alla flebotomia.
In caso di necessit� si deve ricorrere a trattamenti di supporto addizionali.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antianemico, codice ATC: B03XA01 L�eritropoietina � una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone di differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento delle cellule staminali. Il peso molecolare apparente dell�eritropoietina � compreso tra 32.000 e 40.000 dalton.
La frazione proteica della molecola costituisce circa il 58% e consiste di 165 aminoacidi.
Le quattro catene di carboidrati sono unite alla proteina tramite tre legami N-glicosidici e un legame O-glicosidico.
L�epoetina alfa ottenuta con tecniche di ingegneria genetica � glicosilata ed � identica all�eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici per quanto riguarda la composizione in aminoacidi e carboidrati. Epoetin alfa HEXAL possiede la massima purezza possibile realizzabile con le tecniche attuali.
In particolare, alle concentrazioni di principio attivo impiegate nell�uomo non sono rilevabili residui della linea cellulare utilizzata per la produzione. L�efficacia biologica dell�epoetina alfa � stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali e anemici, topi policitemici).
In seguito alla somministrazione di epoetina alfa aumentano il numero di eritrociti, i valori di Hb, la conta reticolocitaria e il tasso di incorporazione del 59Fe. In seguito a incubazione con epoetina alfa � stato osservato un aumento dell�incorporazione di 3H- timidina in vitro in cellule lienali eritroidi nucleate (coltura di cellule lienali murine). In colture di cellule di midollo osseo umano � stato dimostrato che l�eritropoietina stimola l�eritropoiesi in modo specifico e che non agisce sulla leucopoiesi.
Non sono stati riscontrati effetti citotossici dell�epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo. In tre studi controllati con placebo sono stati inclusi 721 pazienti oncologici trattati con una chemioterapia non a base di platino, tra cui 389 pazienti con tumori maligni ematologici (221 con mieloma multiplo, 144 con linfoma non-Hodgkin e 24 con altri tumori maligni ematologici) e 332 pazienti con tumori solidi (172 con tumore della mammella, 64 con tumori ginecologici, 23 con tumori polmonari, 22 con tumori prostatici, 21 con tumori gastrointestinali e 30 con altri tipi di tumore).
In due ampi studi open-label sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici trattati con una chemioterapia non a base di platino, tra cui 1895 pazienti con tumori solidi (683 con tumori della mammella, 260 con tumori polmonari, 174 con tumori ginecologici, 300 con tumori gastrointestinali e 478 con altri tipi di tumore) e 802 pazienti con tumori maligni ematologici. In uno studio prospettico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo, condotto con 375 pazienti anemici con varie patologie maligne non mieloidi e trattati con chemioterapia non a base di platino, � stata osservata una riduzione significativa delle sequele correlate all�anemia (fatigue, energia e attivit� ridotte) in base alle seguenti misurazioni strumentali e scale di valutazione: Scala generale Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), scala FACT-An per fatigue e scala Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In altri due studi minori, randomizzati e controllati con placebo, non � stato osservato alcun miglioramento significativo dei parametri della qualit� di vita nelle scale EORTC-QLQ-C30 o CLAS, rispettivamente. L�eritropoietina � un fattore di crescita che stimola soprattutto la produzione di eritrociti.
I recettori per l�eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una variet� di cellule tumorali.
Non sono disponibili informazioni sufficienti per stabilire se l�uso di eritropoietina abbia un effetto negativo sul tempo alla progressione del tumore o sulla sopravvivenza senza progressione. In due studi � stato analizzato l�effetto dell�eritropoietina esogena sulla sopravvivenza e/o sulla progressione del tumore con target emoglobinici superiori. In uno studio randomizzato controllato con placebo e condotto con epoetina alfa in 939 pazienti con carcinoma mammario metastatico, l�epoetina alfa � stata somministrata per tentare di mantenere i livelli di emoglobina tra 12 e 14 g/dl.
Dopo quattro mesi, i decessi attribuiti alla progressione della malattia sono stati pi� frequenti (6% vs.
3%) nelle donne trattate con epoetina alfa.
La mortalit� complessiva � stata significativamente maggiore nel braccio trattato con epoetina alfa. In un altro studio controllato con placebo, condotto con epoetina beta in 351 pazienti con tumori maligni della testa e del collo, l�epoetina beta � stata somministrata per mantenere livelli di emoglobina di 14 g/dl nelle donne e 15 g/dl negli uomini.
La sopravvivenza senza progressione locoregionale � stata significativamente minore nei pazienti trattati con epoetina beta. I risultati di tali studi sono stati confusi dagli squilibri esistenti tra i gruppi di trattamento (punteggio ECOG superiore, maggiore estensione della malattia all�inizio dello studio per lo studio condotto con epoetina alfa; localizzazione tumorale, abitudine al fumo, eterogeneit� della popolazione di studio nello studio condotto con epoetina beta). Inoltre, diversi altri studi hanno mostrato una tendenza ad una sopravvivenza maggiore e suggeriscono che l�eritropoietina non possiede effetti negativi sulla progressione tumorale.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Via endovenosa La misurazione dell�epoetina alfa dopo somministrazione endovenosa a dosi multiple ha mostrato un�emivita di approssimativamente 4 ore nei volontari sani e un�emivita leggermente prolungata nei pazienti con insufficienza renale di approssimativamente 5 ore.
Nei bambini � stata osservata un�emivita di approssimativamente 6 ore. Via sottocutanea Dopo iniezione sottocutanea, i livelli sierici di epoetina alfa sono di molto inferiori ai livelli ottenuti in seguito a iniezione endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco 12 - 18 ore dopo la somministrazione della dose.
Il picco � sempre nettamente inferiore rispetto al picco ottenuto per via endovenosa (approssimativamente 1/20 del valore). Non si verifica accumulo: i livelli determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l�ultima iniezione rimangono identici. L�emivita dopo somministrazione sottocutanea � difficile da determinare ed � stimata di circa 24 ore. La biodisponibilit� dell�epoetina alfa iniettabile per via sottocutanea � nettamente inferiore alla biodisponibilit� del medicinale per uso endovenoso e corrisponde a circa il 20%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In alcuni studi tossicologici preclinici, nel cane e nel ratto, ma non nella scimmia, la terapia con epoetina alfa � stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo � una complicanza nota dell�insufficienza renale cronica nell�uomo e pu� essere correlata all�iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti.
L�incidenza di fibrosi del midollo osseo non � risultata aumentata in uno studio condotto con pazienti emodializzati trattati per 3 anni con epoetina alfa in confronto con un gruppo di controllo compatibile di pazienti dializzati non trattati con epoetina alfa.). In studi su animali � stato dimostrato che l�epoetina alfa induce una riduzione del peso corporeo fetale, un ritardo dell�ossificazione e un aumento della mortalit� fetale se somministrato a dosi settimanali approssimativamente 20 volte superiori alla dose settimanale raccomandata nell�uomo.
Tali alterazioni sono considerate secondarie al ridotto aumento di peso corporeo della madre. Con l�epoetina alfa non sono state osservate alterazioni nei test di mutagenesi in colture cellulari batteriche e di mammifero e in un test del micronucleo nel topo in vivo. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine.
In letteratura esistono dati discordanti riguardo ad un eventuale ruolo di rilievo delle eritropoietine nella proliferazione tumorale.
Questi dati si basano su risultati in vitro ottenuti con campioni tumorali umani, ma il loro significato clinico � incerto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Glicina Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per regolare il pH) Sodio idrossido (per regolare il pH)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare e trasportare in frigorifero (2C � 8C).
Non congelare. Conservare la siringa preriempita nell�imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce. Per l�uso ambulatoriale il paziente pu� prelevare Epoetin alfa HEXAL dal frigorifero e conservarlo a temperatura non superiore a 25�C per un singolo periodo fino a 3 giorni.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Siringhe preriempite (vetro tipo I) con stantuffo (gomma teflon) sigillate in blister.
Le siringhe contengono 0,5 ml (1000 UI) di soluzione. Le siringhe sono contrassegnate con graduazioni in rilievo e il volume di riempimento � indicato da un�etichetta adesiva; ci� consente un uso parziale, se necessario. Confezioni da 6 siringhe.
� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Epoetin alfa HEXAL non deve essere usato -���se la soluzione � torbida o contiene particelle -���se il sigillo � rotto -���se la soluzione � stata accidentalmente congelata Le siringhe preriempite sono pronte per l�uso (vedere paragrafo 4.2 � Modo di somministrazione). Dopo aver iniettato la quantit� necessaria di soluzione contenuta nella siringa preriempita, gettare via qualsiasi eventuale residuo.
Non agitare la siringa preriempita. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

HEXAL Biotech ForschungsGmbH Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

1.
D

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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