Epivir 10mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Epivir 10 mg/ml soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Saccarosio 20 % (3 g/15 ml) Metile paraidrossibenzoato Propile paraidrossibenzoato Per l�elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Epivir � indicato come componente delle terapie di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell�Immunodeficienza Umana (HIV).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Adulti ed adolescenti di et� superiore a 12 anni: la dose raccomandata di Epivir � di 300mg al giorno.
Questa pu� essere somministrata sia come 150 mg (15 ml) due volte al giorno che come 300 mg(30 ml) una volta al giorno (vedere paragrafo 4-4). I pazienti che intendono passare alla somministrazione una volta al giorno devono prendere 150 mg (15 ml) due volte al giorno e passare a 300 mg (30 ml) una volta al giorno la mattina seguente.
Qualora si preferisca un�unica somministrazione  alla sera,  devono  essere  assunti  150 mg  (15 ml)  di  Epivir  solo  alla  prima mattina  seguiti  da300 mg  (30 ml)  alla  sera.  Se  si  ritorna  alle  due  somministrazioni  giornaliere,  i  pazienti  devono  completare  il trattamento giornaliero e iniziare ad assumere 150 mg (15 ml) due volte al giorno la mattina seguente. Bambini: Et� compresa fra 3 mesi e 12 anni: la dose raccomandata � 4 mg/kg due volte al giornofino ad un massimo di 300 mg al giorno. Et� inferiore a 3 mesi: i dati limitati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5-2). Epivir � disponibile anche nella formulazione compresse. www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  1 - 10 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved Epivir pu� essere somministrato con o senza cibo. Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance.
Pertanto la dose deve essere modificata (vedere tabelle). Posologia raccomandata negli adulti e negli adolescenti di et� superiore a 12 anni: 

Clearance della creatinina(ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
> 50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) due volte al d�
30 a < 50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) una volta al d�
15 a < 30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) una volta al d�
5 a< 15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) una volta al d�
< 5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) una volta al d�

 Non vi sono dati sull�uso di lamivudina nei bambini con insufficienza renale.
Presumendo che la clearance dellacreatinina e quella della lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con insufficienza renale in base alla loro clearance della creatinina, in maniera proporzionale a come effettuato negli adulti. Posologia raccomandata nei bambini di et� compresa fra 3 mesi e 12 anni: 

Clearance della creatinina(ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
> 50 4 mg/kg 4 mg/kg due volte al giorno
30 a < 50 4 mg/kg 4 mg/kg una volta al giorno
15 a < 30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una volta al giorno
5 a < 15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una volta al giorno
< 5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una volta al giorno

 Insufficienza epatica: i dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato-grave mostrano chela cinetica della lamivudina non e' significativamente influenzata da disfunzioni epatiche.
In base a tali dati, non e' necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato-grave se non e' accompagnata da insufficienza renale. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Epivir non � raccomandato per l'impiego in monoterapia. Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, l'emivita plasmatica terminale della lamivudina � aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportuna- mente modificata (vedere paragrafo 4.2). Terapia con tre nucleosidi : sono stati osservati casi di un�elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno. Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Epivir, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni opportunistiche o ad altre complicazioni dell�infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate. 2 - 10 Trasmissione dell�HIV: i pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale attualmente in uso, compresa quella con Epivir, non ha dimostrato di essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell'HIV ad altri soggetti nel corso di contatti sessuali o attraverso il sangue infetto.
Pertanto devono continuare ad essere prese adeguate precauzioni. Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite.
Tuttavia non � chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali ovvero alla patologia di base da HIV.
Il trattamento con Epivir deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possano essere indicativi di pancreatite. Acidosi lattica: con l�uso di analoghi nucleosidici � stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell�apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L�acidosi lattica presenta un�alta mortalit� e pu� essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica � stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Disfunzione mitocondriale: � stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale.
Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita.
I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori.
Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali).
Al momento non � noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti.
Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.
Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell�HIV. Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI�s).
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia 3 - 10 antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell�HIV e dell�HBV, nel torna all'INDICE farmaci (RCP) di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all�impiego di lamivudina nel trattamento dell�infezione da virus dell�epatite B. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per l�epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se Epivir viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell�epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalit� epatica sia dei marker di replicazione dell�HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina pu� condurre ad una riacutizzazione dell�epatite (vedere RCP di Zeffix). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l�epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalit� epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l�interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). I pazienti diabetici devono tenere presente che ciascuna dose (150 mg = 15 ml) contiene 3 g di saccarosio.
I pazienti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento del glucosio-galattosio o deficienza della sucrasi - isomaltasi non devono prendere questo medicinale. Epivir contiene metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato.
Queste sostanze possono causare reazioni allergiche (che possono insorgere con ritardo).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La lamivudina pu� inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente.
Pertanto non � raccomandato l'uso di Epivir in associazione con zalcitabina. La somministrazione di lamivudina in concomitanza con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non � raccomandata. La probabilit� di interazioni metaboliche � bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoch� completa. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40 % nella esposizione alla lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce.
Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina � necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
Quando � giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente.
Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi. Deve essere tenuta in considerazione la possibilit� di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente quando la via di eliminazione principale � la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim.
Altri medicinali(per es.
ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.
Gli analoghi dei nucleosidi (per es.
didanosina e zalcitabina), come la zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed � improbabile che interagiscano con la lamivudina. E' stato osservato un lieve aumento della Cmax (28 %) della zidovudina quando somministrata in associazione 4 - 10 alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo.
La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es.
i PI).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: la sicurezza dell'impiego della lamivudina in gravidanza non � stata stabilita.
Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato evidenze di teratogenicit�, n� alcun effetto sulla fertilit� nel maschio e nella femmina.
Quando somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione comparabili a quelli raggiunti nell'uomo, la lamivudina induce morte embrionale precoce.
Negli esseri umani, in accordo con la trasmissione passiva della lamivudina attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nel bambino alla nascita erano simili a quelle della madre ed a quelle sieriche nel cordone ombelicale al parto. Sebbene gli studi sulla riproduzione negli animali non siano sempre predittivi della risposta nell'uomo, la somministrazione durante i primi 3 mesi di gravidanza non � raccomandata. Allattamento: dopo somministrazione orale la lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
Poich� la lamivudina ed il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in terapia con Epivir non allattino al seno i loro bambini.
Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Durante la terapia per la malattia da HIV con Epivir sono state riportate le seguenti reazioni avverse. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).
All�interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravit� decrescente. Alterazioni del sangue e sistema linfatico Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia Molto raro: aplasia eritrocitaria pura Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea, insonnia Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie) Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune: tosse, sintomatologia nasale Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea Raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica Alterazioni del sistema epatobiliare Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT) Raro: epatite Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: rash, alopecia 5 - 10 Alterazione dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune: artralgia, disturbi muscolari Raro: rabdomiolisi Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune: affaticamento, malessere, febbre Con l�uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anormalit� metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia ( vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente elevati negli studi di tossicit� acuta nell'animale non ha dato origine ad alcuna tossicit� d'organo.
I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati.
Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti.
Non � stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
Poich� la lamivudina � dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico - Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05A F05. La lamivudina � un analogo dei nucleosidi che possiede attivit� contro il virus dell�immunodeficienza umana (HIV) e dell�epatite B (HBV).
La lamivudina � metabolizzata all'interno delle cellule nella parte attiva, lamivudina 5'- trifosfato.
Il suo meccanismo d'azione principale � basato sull'interruzione della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa virale.
Il trifosfato ha una attivit� inibitoria selettiva verso la replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV- 2 in vitro, ed � anche attivo verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente.
La lamivudina in associazione con zidovudina mostra attivit� sinergica anti HIV verso gli isolati clinici in colture cellulari. La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell�aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT).
Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina.
I virus con mutazione M184V presentano una sensibilit� alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacit� replicativa virale in vitro.
Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina qualora essi acquisiscano simultaneamente resistenza alla lamivudina.
La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben definita. La resistenza crociata conferita con la mutazione M 184V nella trascrittasi inversa � limitata all�interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali.
La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attivit� antiretrovirale contro i ceppi dell�HIV-1 resistenti alla lamivudina.
Abacavir mantiene la sua attivit� antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V.
I virus 6 - 10 con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore nella sensibilit� alla didanosina e alla zalcitabina; il significato clinico di queste osservazioni non � noto.
I test di sensibilit� in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici. La lamivudina mostra bassa citotossicit� sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una variet� di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro. Esperienza clinica: Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell�HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4.
I risultati clinici indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina porta ad una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalit�. L�evidenza dagli studi clinici mostra che la lamivudina assieme alla zidovudina ritarda l�emergenza di ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale. La lamivudina � stata largamente impiegata come un componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali cos� come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V. La relazione tra la sensibilit� in vitro dell�HIV alla lamivudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina resta sotto osservazione. La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il torna all'INDICE farmaci di Zeffix).
Tuttavia, per il trattamento dell�infezione da HIV solo una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace. La lamivudina non � stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV. Dosaggio una volta al giorno (300 mg una volta al giorno): uno studio clinico ha dimostrato la non inferiorit� tra regimi contenenti Epivir una volta al giorno ed Epivir due volte al giorno.
Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni di pazienti naive agli antiretrovirali costituite per la maggior parte da pazienti con infezione da HIV asintomatica (CDC: A).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: la lamivudina � ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilit� della lamivudina orale negli adulti � normalmente tra l'80 e l'85 %.
A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) � di circa 1 ora.
Sulla base di dati provenienti da uno studio in volontari sani, alla dose terapeutica di 150 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin della lamivudina nel plasma sono di 1.2 �g/ml (24%) e 0.09 �g/ml (27%), rispettivamente.
La media (CV) dell�AUC nell�ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore � di 4.7 �g.ora/ml (18%).
Alla dose terapeutica di 300 mg una volta al giorno le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin e l�AUC a 24 ore erano di 2.0 �g/ml (26%), 0.04 �g/ml (34%) e 8.9 �g.ora/ml (21%), rispettivamente. La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto del 47 %).
Tuttavia, non � influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita. La contemporanea somministrazione in associazione con zidovudina, determina un aumento del 13 % nella esposizione alla zidovudina e un aumento del 28 % nei livelli plasmatici di picco.
Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto non � necessario alcun adattamento posologico. 7 - 10 Distribuzione: il volume di distribuzione medio, risultato dagli studi per via endovenosa, � di 1,3 l/kg.
L'emivita di eliminazione osservata � di 5.7 ore.
La clearance sistemica media della lamivudina � circa 0,32 l/ora/kg: la clearance renale � predominante (>70 %) ed avviene per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici. La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacit� di legame con le principali proteine plasmatiche (<16 % -36 % con l'albumina sierica in studi in vitro). Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale.
In media il rapporto tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2.4 ore dalla somministrazione orale, � di circa 0,12.
Non � nota la reale entit� di tale passaggio n� il rapporto con una eventuale efficacia clinica. Metabolismo: la parte attiva, lamivudina trifosfato intracellulare, ha un�emivita finale prolungata nella cellula (da 16 a 19 ore) in confronto all�emivita della lamivudina plasmatica (da 5 a 7 ore).
In 60 adulti volontari sani Epivir 300 mg una volta al giorno ha dimostrato di possedere una farmacocinetica equivalente allo steady state ad Epivir 150 mg due volte al giorno per quanto riguarda l�AUC24 e la Cmax del trifosfato intracellulare. La lamivudina viene principalmente escreta immodificata, per via renale.
A causa del limitato metabolismo epatico (5.10 %) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, � bassa la probabilit� di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali. Eliminazione: studi in pazienti con insufficienza renale dimostrano che l'eliminazione della lamivudina � influenzata dalla alterata funzionalit� renale.
Il regime posologico raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 ml/min � riportato nel paragrafo Posologia (vedere paragrafo 4.2). L'interazione con trimetoprim, un costituente del co-trimossazolo, causa un aumento del 40 % della esposizione alla lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche.
Ci� non richiede alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non presenti anche insufficienza renale (vedere paragrafi 4.5 e 4.2).
La somministrazione di co- trimossazolo con lamivudina in pazienti con insufficienza renale deve essere attentamente valutata. Farmacocinetica nei bambini: in generale, la farmacocinetica della lamivudina nei pazienti pediatrici � simile a quella degli adulti.
Tuttavia, la biodisponibilit� assoluta (circa 55.
65 %) era ridotta nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni.
Inoltre, i valori della clearance sistemica erano superiori nei pazienti pediatrici pi� giovani e diminuivano con l�et� raggiungendo i valori dell�adulto intorno ai 12 anni.
A causa di queste differenze, la dose raccomandata per i bambini di et� compresa fra 3 mesi e 12 anni � 8 mg/kg/giorno, che produce una simile esposizione negli adulti e nei bambini (AUC di circa 5000 ng.ora/ml). Vi sono limitati dati di farmacocinetica nei pazienti di et� inferiore a 3 mesi.
Nei neonati di una settimana la clearance dalla lamivudina orale era ridotta in confronto a quella dei bambini ed � probabilmente una conseguenza della immaturit� della funzione renale e dell�assorbimento variabile.
Pertanto per raggiungere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, nei neonati � raccomandata una dose di 4 mg/kg/giorno.
La valutazione della filtrazione glomerulare suggerisce che per ottenere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, la dose raccomandata per i bambini di et� di sei settimane e oltre potrebbe essere 8 mg/kg/giorno. Farmacocinetica in gravidanza: dopo somministrazione orale, la farmacocinetica della lamivudina nell�ultimo periodo della gravidanza era simile a quella nella donna non gravida.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicit� nell'animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non � stata associata ad alcuna rilevante tossicit� d'organo.
Alle dosi pi� elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalit� epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato.
Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione nella conta eritrocitaria e la neutropenia. La lamivudina non si � dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attivit� in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo.
La lamivudina non � genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte pi� alte dei livelli plasmatici previsti in 8 - 10 ambito clinico.
Poich� l'attivit� mutagena in vitro della lamivudina non � stata confermata dai test in vivo, ne consegue che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento. Uno studio di genotossicit� transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l�associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell�uomo.
Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero alla associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all�interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina.
Il significato clinico di questi dati non � noto. I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno relativo all�uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Saccarosio 20 % (3 g/15 ml) Metile paraidrossibenzoato Propile paraidrossibenzoato Acido citrico anidro Glicole propilenico Sodio citrato Aroma artificiale di fragola Aroma artificiale di banana Acqua depurata

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni Non utilizzare la soluzione orale dopo un mese dalla prima apertura.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 25�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Astuccio contenente 240 ml di soluzione orale, in un flacone bianco di polietilene ad alta densit� (HDPE) munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino.
Alla confezione sono annessi una siringa dosatrice in polipropilene da 10 ml per uso orale ed un adattatore in polietilene. La siringa dosatrice per uso orale viene fornita per dosare in modo accurato la quantit� prescritta di soluzione orale.
Le istruzioni per l�uso sono incluse nella confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd 9 - 10 Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/015/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 08 Agosto 1996 Data dell�ultimo rinnovo: 08 Novembre 2001

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

28 Luglio 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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