Enalapril Teva
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ENALAPRIL TEVA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa di Enalapril Teva contiene 5 mg o 20 mg di enalapril maleato.
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse. Le compresse sono rotonde, bianche o biancastre; su un lato presentano l’incisione "ED 5" o “ED 20”, mentre sull'altro vi è una linea di frattura.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell’ipertensione Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione ≤ 35%) (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Gli alimenti non interferiscono con l’assorbimento di enalapril compresse. Il dosaggio deve essere individualizzato in base al profilo del paziente (vedere 4-4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego) e alla risposta pressoria. Ipertensione  Il dosaggio iniziale è da 5 mg, fino a un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione edelle condizioni del paziente (vedi più avanti).L’enalapril va somministrato una volta al giorno. Nell’ipertensione lieve, il dosaggio iniziale raccomandato è da 5 a 10 mg.
I pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone in stato di intensa attivazione (ad es.
ipertensione renovascolare, deplezione di sale e/o di volume, scompenso cardiaco o grave ipertensione) possono andare incontro ad un’ eccessiva caduta pressoria dopo ladose iniziale.
In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e l’inizio della terapia deve avvenire sotto stretto controllo medico. Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può determinare deplezione di volume e rischiodi ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril.
In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg.
Si deve, inoltre, interrompere la terapia con diuretici nei 2-3 giorni precedenti l’inizio della terapia con enalapril.
Si devono monitorare la funzione renale e la potassiemia. La dose usuale di mantenimento è di 20 mg/die.
La dose massima di mantenimento è di 40 mg/die. Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica  Nel trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico, enalapril viene usato in associazione adiuretici e, dove appropriato, a digitale o beta-bloccanti.
La dose iniziale di enalapril in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è pari a 2,5 mg e deve essere somministrata sotto stretto controllo medico per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa.
In assenza di ipotensione sintomatica successiva all’inizio della terapia con enalapril per l’insufficienza cardiaca o dopo un suo efficace trattamento, la dose deve essereaumentata gradualmente fino a raggiungere la dose usuale di mantenimento di 20 mg, somministrata in una dose singola o suddivisa in due dosi in base alla tollerabilità del paziente.Questo aggiustamento della dose può essere eseguito nel corso di 2-4 settimane.
La dose massima giornaliera è di 40 mg somministrata in due dosi separate. Aggiustamento del dosaggio di enalapril consigliato in pazienti con insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica 

Settimana Dose (mg al giorno)
1°Settimana Dal giorno 1 al giorno 3: 2,5 mg al giorno* in dose singola Dal giorno 4 al giorno 7: 5 mg al giorno in due dosi
2° Settimana 10 mg al giorno in dose singola o divisi in due dosi
3° e 4° Settimana 20 mg al giorno in dose singola o divisi in due dosi

  * Devono essere eseguite opportune precauzioni nei pazienti con compromissione della funzionerenale o che assumono diuretici (vedere 4-4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego). La pressione sanguigna e la funzione renale devono essere monitorate con attenzione sia prima sia durante il trattamento con enalapril (vedere 4-4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego) poiché sono stati registrati casi di ipotensione e, più raramente, conseguenteinsufficienza renale.
In pazienti trattati con diuretici, il dosaggio deve essere ridotto, se possibile, prima di iniziare il trattamento con enalapril.
La comparsa di ipotensione dopo l’assunzione della dose iniziale di enalapril non implica che l’ipotensione si ripresenti durante la terapia cronica conenalapril e non preclude l’uso continuato del farmaco.
Devono essere monitorate la funzione renalee la potassiemia.Dosaggio in caso di insufficienza renale  Generalmente, gli intervalli fra la somministrazione di enalapril devono essere prolungati e/o ildosaggio deve essere ridotto. 

Clearance della creatinina (CrCL) ml/min Dose iniziale: mg al giorno
30 < CrCL < 80 ml/min 5-10 mg
10 < CrCL ≤ 30 ml/min 2,5 mg
CrCL ≤ 10 ml/min 2,5 mg nei giorni in cui il paziente è in dialisi*

  *Vedere 4-4 Speciali avvertenze e opportune precauzionid’impiego – Pazienti in emodialisi.L’enalaprilato è dializzabile.
Il dosaggio nei giorni in cui il paziente non è in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria. Uso negli anziani  La dose deve essere in linea con la funzione renale dei pazienti anziani (vedere 4-4 Specialiavvertenze e opportune precauzioni d’impiego, Compromissione della funzionalità renale).
Uso pediatricoSi hanno esperienze cliniche limitate sull’impiego di enalapril in pazienti ipertesi pediatrici (vedere4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego, 5-1 Proprietà farmacodinamiche e 5-2Proprietà farmacocinetiche). Per pazienti capaci di deglutire le compresse, il dosaggio deve essere individualizzato in base alprofilo del paziente e della risposta pressoria.
La dose iniziale racommandata è di 2,5 mg in pazientidi peso variabile da 20 a meno di 50 kg e di 5 mg in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg.
Enalapril viene somministrato una volta al giorno.
Il dosaggio deve essere regolato secondo le necessità del paziente fino ad un massimo di 20 mg al giorno in pazienti di peso variabile da 20 a meno di 50 kg e di 40 mg in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg (vedere 4-4 Specialiavvertenze e opportune precauzioni d’impiego). Enalapril è sconsigliato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare<30 ml/min/1,73 m2, poiché non vi sono dati disponibili.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità a enalapril o a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri ACE inibitori.
Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitori.
Angioedema ereditario o idiopatico. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione sintomatica Si è raramente osservata ipotensione sintomatica nei pazienti affetti da ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi trattati con enalapril, è più probabile che si verifichi ipotensione sintomatica se il paziente ha subito una deplezione di volume, ad es.
in seguito a terapia diuretica, restrizione salina nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere 4.5 Interazioni e 4.8 Effetti indesiderati).
E’ stata osservata ipotensione sintomatica nei pazienti con insufficienza cardiaca accompagnata o meno da insufficienza renale.
Ciò può verificarsi con maggior probabilità nei pazienti che hanno gradi più severi di insufficienza cardiaca, come risulta dall’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, iponatriemia o alterata funzione renale.
In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere attentamente seguiti ogni volta che si modificherà la dose di enalapril e/o del diuretico.
Tali considerazioni si riferiscono anche a pazienti affetti da cardiopatie ischemiche o malattie cerebrovascolari in cui una eccessiva caduta della pressione può causare l’insorgenza di infarto miocardico o di un accidente cerebrovascolare. Se si verificasse ipotensione, si deve porre il paziente in posizione supina e praticare un’infusione endovenosa utilizzando la normale soluzione fisiologica.
Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione all’impiego di ulteriori dosi che possono essere solitamente somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo espansione della volemia. In alcuni pazienti con pressione arteriosa normale o bassa affetti da insufficienza cardiaca, il trattamento con enalapril può causare un ulteriore abbassamento della pressione sistemica.
Si tratta, tuttavia, di un effetto previsto, e di solito non è necessario interrompere la terapia.
Se l’ipotensione diventa sintomatica, si deve ridurre il dosaggio e/o interrompere il trattamento col diuretico e/o enalapril. Stenosi dell’aorta o della valvola mitralica/cardiomiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela nei pazienti con ostruzione a livello valvolare del tratto di deflusso del ventricolo sinistro ed evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamica significativa. Compromissione della funzionalità renale In casi di compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), il dosaggio iniziale di enalapril deve essere regolato in base alla clearance della creatinina del paziente (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione) e, successivamente, in funzione della risposta del paziente al trattamento.
Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti. Insufficienza renale è stata rilevata in associazione all'uso di enalapril soprattutto in quei pazienti affetti da insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base compresa la stenosi dell'arteria renale.
Se diagnosticata tempestivamente e trattata in modo adeguato, l’insufficienza renale dovuta alla somministrazione di enalapril è di solito reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea ematica e di creatinina dopo il trattamento con enalapril associato a diuretico.
Può essere necessario ridurre il dosaggio di enalapril e/o sospendere il diuretico.
Tale situazione può indicare la presenza di una stenosi arteriosa renale di base (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego, Ipertensione renovascolare). Ipertensione renovascolare Si ha un maggior rischio di ipotensione e insufficienza renale nei pazienti in trattamento con ACE- inibitori che sono affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante.
Lievi alterazioni della creatinina sierica possono causare perdita della funzionalità renale.
Per questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico a bassi dosaggi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale. Trapianto di rene Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di enalapril in pazienti sottoposti a recente trapianto del rene.
Il trattamento con enalapril è, quindi, sconsigliato.
Insufficienza epatica Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) morte.
L'esatto meccanismo di tale sindrome non è noto.
I pazienti trattati con ACE-inibitori che presentino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti a un controllo medico adeguato. Neutropenia/Agranulocitosi In pazienti trattati con ACE-inibitori si sono riscontrate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia.
In pazienti con normale funzionalità renale senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente.
Enalapril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collagenopatia vascolare, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o che presentino un insieme di questi fattori complicanti, specialmente se affetti da una preesistente compromissione della funzionalità renale.
Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato serie infezioni che, in alcuni casi, non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva.
Se si usa enalapril in questi pazienti, è opportuno effettuare un monitoraggio periodico della conta leucocitaria e istruire i pazienti a segnalare eventuali segni di infezione.
Ipersensibilità/edema angioneurotico L’edema angioneurotico del viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe è stato segnalato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, enalapril compreso.
Ciò può verificarsi in qualsiasi momento del trattamento.
In tali casi è necessario interrompere prontamente la terapia con enalapril e istituire un appropriato monitoraggio del paziente per poter garantire la completa regressione dei sintomi prima della sua dimissione.
Nei casi in cui il gonfiore si limiti solo al viso e alle labbra, la condizione generale si risolverà spontaneamente senza bisogno di nessun trattamento, sebbene il trattamento con antistaminici può essere utile nell’alleviare i sintomi. L’edema angioneurotico associato ad edema laringeo può essere fatale.
Tuttavia, se l’interessamento di lingua, glottide o laringe può causare ostruzione delle vie aeree, è necessario istituire prontamente una terapia adeguata, talora con somministrazione sottocutanea di epinefrina 1: 1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure appropriate per garantire la pervietà delle vie aeree. E’ stato segnalato che i pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non di razza nera. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori sono maggiormente a rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con ACE-inibitori (vedere anche 4.3 Controindicazioni). Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri Di rado i pazienti trattati con ACE-inibitori durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri sono andati incontro a reazioni anafilattoidi pericolose per la vita.
Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di iniziare la desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante la LDL aferesi Di rado i pazienti che assumono ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali.
Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi. Pazienti in emodialisi Sono state riscontrate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (p.
es. an 69â) e trattati in concomitanza con un ace-inibitore.
In tali pazienti si deve considerare l’opportunità di usare un diverso tipo di membrana o una diversa classe di anti-ipertensivi. Pazienti diabetici In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente nel primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere 4.5 Interazioni).
Tosse È stato segnalato l’insorgere di tosse in seguito all’uso degli ACE-inibitori.Si tratta tipicamente di una tosse non produttiva, persistente, che si risolve con la sospensione della terapia.
La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/Anestesia Nei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante l’anestesia con agenti ipotensivi, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina.
L’ipotensione verificatasi a causa di tale meccanismo può essere corretta mediante espansione della volemia. Iperkalemia In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, enalapril compreso, si sono riscontrati aumenti dei livelli serici di potassio.
I pazienti a rischio di iperkalemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito o che usino in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio oppure i pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumenti dei livelli serici di potassio (ad es.
eparina).
Se l’uso concomitante dei farmaci suddetti fosse ritenuto opportuno, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico. Litio Generalmente si sconsiglia l’uso combinato di litio ed enalapril (vedere 4.5 Interazioni). Lattosio Enalapril contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. Pertanto, pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, deficit di LAPP-lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere tale farmaco. Uso pediatrico Vi è una limitata esperienza riguardante l’efficacia e la sicurezza del farmaco in bambini ipertesi di oltre 6 anni, mentre non esistono dati per altre indicazioni.
Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica in bambini di oltre 2 mesi d’età (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione, 5.1 Proprietà farmacodinamiche e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Enalapril non è consigliato nei bambini per indicazioni diverse dall’ipertensione. Enalapril non è consigliato nei neonati e in pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², poiché non sono disponibili dati al riguardo (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Gravidanza e allattamento Enalapril non deve essere somministrato nel primo trimestre di gravidanza Enalapril è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni).
Una volta accertato lo stato di gravidanza, il trattamento con enalapril deve essere interrotto il più presto possibile (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento). Si sconsiglia l’uso di enalapril durante l’allattamento.
Differenze etniche Come avviene con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nelle persone di razza nera rispetto a quelle non di razza nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione di razza nera ipertesa.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta da diureticiI diuretici risparmiatori di potassio (ad es.
spironolattone, triamterene ed amiloride) gli integratori di potassio o i sostitutivi del sale che contengono potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico.
Se è indicato l’uso concomitante a causa di ipokalemia accertata, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego). Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa) Il precedente trattamento con diuretici ad alto dosaggio può determinare deplezione della volemia e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego).
Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando la volemia o l’introduzione di sale oppure iniziando la terapia con una bassa dose di enalapril. Altri agenti anti-ipertensivi L’impiego concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril. L’impiego concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Litio Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e di episodi di tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e di ACE-inibitori.
L’impiego concomitante di diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio ed accrescere il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.
Si sconsiglia l’impiego di enalapril in associazione con il litio, ma, se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego). Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici L’impiego concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE- inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego). Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) La somministrazione cronica di FANS può ridurre gli effetti anti-ipertensivi degli ACE-inibitori I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento dei livelli sierici di potassio e possono determinare un peggioramento della funzionalità renale.
Tali effetti sono di solito reversibili.
Raramente può verificarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani o i soggetti disidratati. Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti anti-ipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e di antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può aumentare l’effetto ipoglicemizzante con conseguente rischio di ipoglicemia.
Questo effetto si verifica con maggiore probabilità nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale. Alcool L’alcool potenzia gli effetti ipotensivi degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e b-bloccanti Enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza con l’acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e b-bloccanti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Enalapril non deve essere usato nel primo trimestre di gravidanza.
Se si intende avere una gravidanza o in caso di gravidanza accertata, il passaggio a un trattamento alternativo deve essere iniziato il più presto possibile.
Non sono stati eseguiti nell’uomo studi clinici controllati con ACE- inibitori, ma, in un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre di gravidanza, non sono comparse malformazioni come la fetotossicità nell’uomo, descritto di seguito. Enalapril è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. E’ noto che una prolungata esposizione all’enalapril durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità nell’uomo (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkalemia) (vedere anche 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Qualora si sia verificata un’esposizione all’enalapril a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si consiglia di eseguire un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri sono state trattate con enalapril devono essere sottoposti a osservazione per identificare eventuali segni di ipotensione, oliguria e iperkalemia L’enalapril, che oltrepassa la placenta, è stato rimosso con qualche beneficio clinico dalla circolazione neonatale, attraverso dialisi peritoneale e può in teoria essere eliminato mediante trasfusione a scambio ionico.
Allattamento Enalapril ed enalaprilato sono escreti nel latte materno, ma non è stato determinato il loro effetto sul bambino allattato.
Di conseguenza, l’impiego di enalapril è sconsigliato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nel caso di guida di autoveicoli o uso di macchinari è opportuno considerare la possibilità che insorgano stati di capogiro e affaticamento

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati segnalati con enalapril comprendono: Alterazioni del sangue e del Sistema linfatico Non comuni: anemia (compresa anemia aplastica ed emolitica). Rari: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Non comuni: ipoglicemia (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego, Pazienti diabetici). Sistema nervoso e disturbi psichiatrici Comuni: cefalea, depressione. Non comuni: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini.
Rari: alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno. Disturbi oculari Molto comuni: visione offuscata. Disturbi cardiaci e vascolari Molto comuni: capogiro. Comuni: ipotensione (tra cui ipotensione ortostatica), sincope, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego), dolori al petto, disritmie, angina pectoris, tachicardia. Non comuni: ipotensione ortostatica, palpitazioni.
Rari: fenomeno di Raynaud. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Molto comuni: tosse Comuni: dispnea. Non comuni: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma. Rari: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea. Comuni: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto. Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica. Rari: stomatite/ulcere aftose, glossite.
Alterazioni del sistema epatobiliare Rari: insufficienza epatica, epatite – sia epatocellulare che colestatica, epatite, compresa la necrosi, colestasi (compreso l’ittero). Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: eruzioni cutanee, ipersensibilità/edema angioneurotico: Sono stati segnalati casi di edema angioneurotico al viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego). Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia. Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma. E’ stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, aumento della VES, eosinofilia e leucocitosi.
Possono inoltre insorgere eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Alterazioni renali e delle vie urinarie Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale e proteinuria.
Rari: oliguria. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Non comuni: impotenza. Rari: ginecomastia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni: astenia. Comuni: affaticamento. Non comuni: crampi muscolari, vampate di calore, tinnito, malessere, febbre.
Indagini diagnostiche Comuni: iperkalemia, aumenti della creatinina sierica. Non comuni: aumento dei livelli di uremia, iponatriemia. Rari: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Si dispone solo di pochi dati e limitati in relazione al sovradosaggio nell’uomo.
Le manifestazioni più importanti del sovradosaggio finora segnalate sono le seguenti: marcata ipotensione, con insorgenza a circa sei ore dall’ingestione delle compresse, in concomitanza con il blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore.
I sintomi associati a sovradosaggio di ACE-inibitori possono comprendere: shock circolatorio, disturbi degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse.
Livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte superiori ai valori solitamente rilevati in seguito all’assunzione di dosi terapeutiche sono stati riportati in seguito ad assunzioni pari a rispettivamente 300 mg e 440 mg di enalapril. Il trattamento consigliato nel sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Qualora insorga ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock.
Se disponibile, può essere preso in considerazione anche il trattamento mediante infusione di angiotensina II e/o l’iniezione endovenosa di catecolamine.
Se l’ingestione è recente, adottare le misure tendenti a eliminare enalapril maleato (ad esempio: vomito, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze adsorbenti e di sodio solfato).
L’enalaprilato può essere eliminato dal sangue mediante emodialisi (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego, Pazienti in emodialisi).
Una terapia con pacemaker è indicata se la bradicardia è refrattaria alla terapia.
Si devono monitorare frequentemente i segni vitali, le concentrazioni di creatinina e degli elettroliti sierici.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Codice ATC: C09AA02. L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L- prolina.
L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria all’angiotensina II.
Dopo l’assorbimento enalapril viene idrolizzato in enalaprilato, che inibisce l’ACE.
L’inibizione dell’ACE porta ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina II, che produce un aumento dell’attività plasmatica della renina (dovuto all’eliminazione del feedback negativo del rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone. L’ACE è identico alla chininasi II Perciò, enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore.
Comunque, non è ancora chiaro il ruolo che questo agente svolge sugli effetti terapeutici dell’enalapril. Il meccanismo con cui enalapril abbassa la pressione sembra perlopiù legato alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone; tale farmaco ha un’azione anti-ipertensiva anche nei pazienti ipertesi con livelli bassi di renina. La somministrazione di enalapril in pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. Raramente si verifica ipotensione sintomatica posturale.
In alcuni pazienti per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie parecchie settimane di trattamento.
L’interruzione repentina del trattamento con enalapril non è stata associata con un aumento rapido della pressione. L’inibizione efficace dell’attività dell’ACE, di solito avviene tra le 2 e le 4 ore dalla somministrazione di una singola dose di enalapril.
Tuttavia, l’attività anti-ipertensiva è stata osservata anche a un’ora dalla somministrazione, e la massima attività viene raggiunta fra le 4 e le 6 ore successive.
La durata dell’effetto è dose-correlata.
Comunque, alle dosi consigliate, gli effetti anti-ipertensivi ed emodinamici sembrano persistere per almeno 24 ore. In studi emodinamici compiuti su pazienti affetti da ipertensione essenziale, la riduzione della pressione è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica e da un aumento della gittata cardiaca con lievi o del tutto assenti variazioni della frequenza cardiaca.
In seguito a somministrazione di enalapril si è registrato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasto invariato.
Non vi sono stati segni di ritenzione idrica o sodica.
Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato ugualmente un incremento.
In studi clinici a breve termine in pazienti diabetici e non diabetici affetti da nefropatia, dopo la somministrazione di enalapril è stata osservata una diminuzione dell’albuminuria e dell’escrezione urinaria delle IgG e della proteinuria totale. Dopo la somministrazione di enalapril associata a diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi di enalapril sono almeno additivi.
Enalapril può ridurre o prevenire l’insorgenza di ipokalemia da tiazide. In pazienti affetti da insufficienza cardiaca, in terapia con digitale e diuretici, la somministrazione orale o per iniezione di enalapril è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. Aumenta la gittata cardiaca, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca).
Si è osservato inoltre una riduzione della pressione capillare polmonare di incuneamento Si è registrato un miglioramento della tollerabilità allo sforzo e della gravità dello scompenso cardiaco, misurate secondo i criteri della New York Heart Association.
Questi effetti si sono mantenuti nel corso della terapia cronica. In pazienti affetti da insufficienza cardiaca lieve o moderata, enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell’insufficienza cardiaca: come evidenziato dalla riduzione del volume ventricolare sinistro, del volume diastolico e sistolico e dal miglioramento della frazione di eiezione. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio di prevenzione SOLVD), ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (LVEF < 35%).
4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n="2"117) o enalapril (n="2"111).
Nel gruppo trattato con placebo, 818 pazienti hanno avuto insufficienza cardiaca o sono deceduti (38,6%) rispetto a 630 nel gruppo trattato con enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; IC 95%; 21–36%; p < 0,001).
518 pazienti nel gruppo trattato con placebo (24,5%) e 434 nel gruppo trattato con enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per inizio di insufficienza cardiaca o per un peggioramento (riduzione del rischio 20%; IC al 95%; 9– 30%; p < 0,001). Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio di trattamento SOLVD), ha esaminato una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione < 35%).
2569 pazienti che hanno ricevuto un trattamento convenzionale per l’insufficienza cardiaca sono stati assegnati a caso a ricevere placebo (n=1284) o enalapril (n=1285).
Si sono verificati 510 decessi nel gruppo trattato con placebo (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo trattato con enalapril (35,2%) (riduzione del rischio 16%; IC al 95%, 5–26%; p = 0,0036).
Si sono avuti 461 decessi cardiovascolari nel gruppo trattato con placebo rispetto a 399 nel gruppo trattato con enalapril (riduzione del rischio 18%, IC al 95%, 6–28%, p < 0,002), principalmente a causa di una riduzione dei casi di morte dovuti a progressiva insufficienza cardiaca (251 nel gruppo trattato con placebo rispetto a 209 nel gruppo trattato con enalapril, riduzione del rischio 22%, IC al 95%, 6–35%).
Un minor numero di pazienti è deceduto o è stato ospedalizzato per un peggioramento dell’insufficienza cardiaca (736 nel gruppo trattato con placebo e 613 nel gruppo trattato con enalapril, riduzione del rischio 26%; IC al 95%, 18–34%; p < 0,0001).
Complessivamente nello studio SOLVD, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, enalapril ha ridotto del 23% il rischio di infarto miocardico (IC al 95%, 11–34%; p < 0,001) e ha ridotto del 20% il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile (IC al 95%, 9–29%; p < 0,001). Si hanno poche esperienze sull’impiego in pazienti ipertesi pediatrici di oltre 6 anni.
In uno studio clinico condotto su 110 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa fra 6 e 16 anni, di peso corporeo > a 20 kg e tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti che pesavano < 50 kg hanno ricevuto 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril al giorno ed i pazienti che pesavano > 50 kg hanno ricevuto 1,25, 5 o 40 mg di enalapril al giorno.
La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha abbassato la misura del valore di valle della pressione arteriosa in maniera dose-dipendente.
L’efficacia antipertensiva dose-dipendente di enalapril era costante in tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza).
Tuttavia, le dosi minime studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/kg una volta al giorno, non sembravano fornire una risposta antiipertensiva efficace.
La massima dose studiata è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno.
Il profilo degli eventi avversi per pazienti pediatrici non è diverso da quello osservato in pazienti adulti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Enalapril per via orale viene assorbito rapidamente; il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro un’ora dall’assunzione.
Secondo la quantità escreta con le urine la percentuale di assorbimento di enalapril, da enalapril compresse, è di circa il 60%.
Enalapril per via orale viene assorbito normalmente, indipendentemente dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. In seguito all’assorbimento, enalapril per os viene immediatamente e largamente idrolizzato in enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Il picco di concentrazione plasmatica di enalaprilato si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione per via orale di una compressa di enalapril.
L’effettiva emivita di accumulo di enalaprilato in seguito a somministrazione di dosi multiple di enalapril è di 11 ore.
In soggetti con funzionalità renale normale, concentrazioni plasmatiche di enalaprilato allo stato stazionario sono state raggiunte nel quarto giorno di trattamento. Nell’intervallo delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti, il legame di enalaprilato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%. Ad eccezione della conversione in enalaprilato, non è stato evidenziato un metabolismo significativo di enalapril. L’enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale I principali composti nelle urine sono enalaprilato, per circa il 40% della dose, e enalapril immodificato (per circa il 20%). Compromissione della funzionalità renale L’esposizione ad enalapril e ad enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min) l’AUC di enalaprilato allo stato stazionario era all’incirca due volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzione renale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno.
In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC era aumentata di circa 8 volte.
L’emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato è prolungata a questo livello di insufficienza renale e il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario è maggiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
L’enalaprilato può essere eliminato dalla circolazione generale mediante emodialisi.
La clearance della dialisi è di 62 ml/min. Bambini e adolescenti Uno studio di farmacocinetica a dosi multiple è stato eseguito su 40 pazienti pediatrici ipertesi, di sesso maschile e femminile e di età compresa fra 2 mesi e < 16 anni, dopo somministrazione orale giornaliera di 0,07.0,14 mg/kg di enalapril maleato.
Non vi erano notevoli differenze per quanto riguarda la farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto ai dati storici sugli adulti.
I dati indicano un aumento dell’AUC (normalizzata alla dose per peso corporeo) con l’aumentare dell’età; tuttavia, non si osserva un aumento dell’AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea.
Allo stato stazionario, l'emivita media effettiva di accumulo di enalaprilato è di circa 14 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici di sicurezza non riportano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Studi sulla tossicità riproduttiva riportano che enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto, e che non è teratogeno.
In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento dell’incidenza di morti nella prole durante l’allattamento.
E’ stato dimostrato che il composto attraversa la placenta e viene secreto nel latte materno.
E’ stato dimostrato che gli ACE- inibitori, come classe, sono fetotossici (cioè provocano lesioni e/o il decesso del feto) se somministrati nel secondo o nel terzo trimestre.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio idrossido, povidone, talco, crospovidone, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30ºC.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di Alu/OPA-Alu-PVC contenenti 14 (solo 20 mg), 28, 30, 50 o 100 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Teva Pharma Italia S.r.l.
– V.le G.
Richard, 7 – 20143 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

28 compresse 5 mg – AIC n.
036368013/M 14 compresse 20 mg – AIC n.
036368052/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

28 luglio 2004

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/11/2004

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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