Emtriva sol os
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

EMTRIVA soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di Emtriva soluzione orale contiene 10 mg di emtricitabina.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale. La soluzione limpida � di colore da arancione ad arancione scuro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Emtriva � indicato per il trattamento di adulti e bambini infetti da HIV-1 in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Questa indicazione si basa sugli studi condotti su pazienti mai sottoposti a trattamento e pazienti con precedente esperienza di trattamento con controllo virologico stabile.
Non vi sono esperienze riguardo all�uso di Emtriva in pazienti che stanno fallendo il loro attuale regime o che hanno subito fallimenti terapeutici (vedere paragrafo 5.1). Nel decidere un nuovo regime terapeutico per i pazienti che non hanno risposto alla terapia antiretrovirale, occorre considerare attentamente anche il profilo delle mutazioni associato ai diversi medicinali e ai trattamenti precedenti del singolo paziente.
Ove disponibile, potrebbe essere indicato il test di resistenza.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dell�infezione da HIV.Emtriva 10 mg/ml soluzione orale pu� essere assunta con o senza cibo.
� fornito un bicchiere dosatore (vedere paragrafo 6-5). Adulti: La dose raccomandata di Emtriva 10 mg/ml soluzione orale � di 240 mg (24 ml) una volta al giorno. Neonati, bambini e adolescenti fino a 18 anni di et�: La dose raccomandata di Emtriva 10 mg/ml soluzione orale � di 6 mg/kg fino a un massimo di 240 mg una volta al giorno. I bambini che pesano almeno 33 kg possono sia assumere una capsula rigida al giorno da 200 mg o possono assumere emtricitabina come soluzione orale fino ad un massimo di 240 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l�efficacia di emtricitabina in neonati di et� inferiore a4 mesi. Emtriva 200 mg capsule rigide � disponibile per adulti, adolescenti e bambini che pesano almeno33 kg e sono in grado di ingoiare capsule rigide.
Si rimanda al torna all'INDICE farmaci per Emtriva 200 mg capsule rigide.
A causa delle differenze nella biodisponibilit� di emtricitabina tra le capsule rigide e la soluzione orale, 240 mg di emtricitabina somministrata in soluzione orale (24 ml) devono fornire livelli plasmatici simili a quelli osservati dopo la somministrazione di una capsula rigida da 200 mg di emtricitabina (vedere paragrafo 5-2). Anziani: Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l�efficacia nei pazienti di et� superiore a65 anni.
Tuttavia non sono raccomandati adeguamenti nella dose giornaliera per adulti a meno che non ci sia evidenza di insufficienza renale. Insufficienza renale: Emtricitabina viene eliminata per escrezione renale e l�esposizione a emtricitabina � risultata significativamente aumentata in pazienti con insufficienza renale (vedereparagrafo 5-2).
Pertanto si richiede un adeguamento della dose o dell�intervallo di somministrazionein tutti i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedere 4-4). La tabella di seguito riportata indica le dosi giornaliere di Emtriva 10 mg/ml soluzione orale secondo il grado di insufficienza renale.
La sicurezza e l�efficacia di queste dosi non sono state valutate clinicamente.
Pertanto, in tali pazienti la risposta clinica al trattamento e la funzionalit� renale devono essere tenute sotto stretta osservazione (vedere paragrafo 4-4). I pazienti con insufficienza renale possono essere gestiti con la somministrazione di Emtriva200 mg capsule rigide con intervalli di assunzione modificati.
Si rimanda al Riassunto delleCaratteristiche del Prodotto di Emtriva 200 mg capsule rigide. 

  Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min)
  ≥ 50 30-49 15-29 < 15 (anefrici funzionali, inclusi pazienti che necessitano occasionalmente di emodialisi) *
Dose raccomandata di Emtriva10 mg/ml soluzione orale ogni24 ore 240 mg(24 ml) 120 mg(12 ml) 80 mg(8 ml) 60 mg(6 ml)

  Si presuppone una seduta di emodialisi di 3 ore, tre volte la settimana, con inizio almeno 12 oredopo la somministrazione dell�ultima dose di emtricitabina.Non � stata studiata e non pu� essere raccomandata una dose per i pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) trattata con altre forme di dialisi, quali dialisi peritoneale ambulatoriale. Non sono disponibili dati su cui basare una raccomandazione di dosaggio in pazienti pediatrici con insufficienza renale. Insufficienza epatica: Non sono disponibili dati su cui basare una raccomandazione di dosaggio peri pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia sulla base del metabolismo minimo dell�emtricitabinae della via di eliminazione renale, � improbabile che venga ad essere richiesto un adeguamento della dose in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5-2).  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a emtricitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generale: Emtricitabina non � raccomandata come monoterapia per il trattamento dell�infezione da HIV.
Si deve usare in combinazione con altri antiretrovirali.
Si prega di fare riferimento al torna all'INDICE farmaci degli altri agenti antiretrovirali usati nel regime di combinazione. I pazienti che ricevono emtricitabina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell�infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all�HIV. I pazienti devono essere informati che non � stato dimostrato che le terapie antiretrovirali, inclusa emtricitabina, prevengano il rischio di trasmissione dell�HIV attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue.
Occorre continuare ad usare le opportune precauzioni.
I pazienti devono inoltre essere informati che emtricitabina non � una cura per l�infezione da HIV. Funzionalit� renale: Emtricitabina viene eliminata principalmente dal rene tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
L�esposizione a emtricitabina pu� essere notevolmente aumentata in pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), a cui vengono somministrate dosi giornaliere di emtricitabina 200 mg come capsule rigide o 240 mg come soluzione orale.
Di conseguenza, si richiede un adeguamento dell�intervallo di somministrazione (usando Emtriva capsule rigide) o una riduzione della dose giornaliera di emtricitabina (usando Emtriva 10 mg/ml soluzione orale) in tutti i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.
La sicurezza e l�efficacia delle dosi ridotte descritte nel paragrafo 4.2 sono basate su dati di farmacocinetica ottenuti in uno studio a somministrazione singola e da modelli e non sono state valutate clinicamente.
Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzionalit� renale devono essere accuratamente monitorate in pazienti trattati con una dose ridotta di emtricitabina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Si deve porre cautela quando emtricitabina � somministrata in contemporanea con medicinali eliminati attraverso secrezione tubulare attiva poich� tale co-somministrazione pu� comportare un aumento delle concentrazioni seriche sia di emtricitabina che del farmaco co-somministrato, a causa della competizione per questa via di eliminazione (vedere 4.5). Acidosi lattica: � stata riferita acidosi lattica, solitamente associata a steatosi epatica, in relazione all�uso di analoghi nucleosidici.
I primi sintomi (iperlactatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, perdita dell�appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o pi� profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).
L�acidosi lattica ha un elevato tasso di mortalit� e pu� essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.
L�acidosi lattica si � verificata in genere dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi iperlactatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi. Occorre prestare cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di una patologia epatica e steatosi epatica (inclusi certi medicinali e alcool).
I pazienti co-infetti da epatite C e trattati con alfa-interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere seguiti attentamente. Lipodistrofia: Nei pazienti affetti da HIV, la terapia antiretrovirale in combinazione � stata associata a una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia).
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi non sono al momento note.
Le conoscenze sul meccanismo sono incomplete.
� stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi, e tra lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa.
Un maggiore rischio di lipodistrofia � stato associato a fattori individuali, quali et� pi� avanzata, e a fattori collegati al farmaco, quale maggiore durata del trattamento antiretrovirale e disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve prevedere una valutazione dei segnali fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre tenere in considerazione la misurazione dei lipidi serici a digiuno e della glicemia.
I disturbi lipidici devono essere trattati in modo clinicamente appropriato. Funzionalit� epatica: I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva, presentano una maggiore frequenza di anomalie della funzionalit� epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere tenuti sotto osservazione, secondo la comune pratica clinica.
I pazienti con epatite B o C cronica sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale di combinazione presentano un rischio maggiore di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per l�epatite B o C, si rimanda anche al relativo torna all'INDICE farmaci di queste specialit� medicinali. Qualora vi sia evidenza di un�esacerbazione della patologia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l�interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti co-infetti da virus dell�epatite B (HBV): Emtricitabina � attiva in vitro contro HBV. Tuttavia, sono disponibili dati limitati sull�efficacia e sulla sicurezza di emtricitabina (come capsula rigida da 200 mg, una volta al giorno) in pazienti co-infetti da HIV e HBV.
L�uso di emtricitabina in pazienti con epatite cronica B (HBV) induce lo stesso pattern di mutazioni nel motivo YMDD osservato con la terapia con lamivudina.
La mutazione YMDD conferisce resistenza sia all�emtricitabina che alla lamivudina. I pazienti co-infetti da HIV e HBV devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l�interruzione del trattamento con emtricitabina, per rilevare eventuali esacerbazioni dell�epatite.
Tali esacerbazioni sono state osservate a seguito della sospensione del trattamento con emtricitabina in pazienti infetti da HBV senza concomitante infezione da HIV e sono state rilevate principalmente attraverso l�aumento dell�alanina aminotransferasi (ALT) serico, in aggiunta a una ricomparsa dell�HBV DNA. Disfunzione mitocondriale: � stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano gradi variabili di danno mitocondriale.
Ci sono state segnalazioni di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici.
I principali eventi avversi riportati sono disordini ematologici (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori.
Sono stati riportati come episodi tardivi alcuni disordini neurologici (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non � noto attualmente se i disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni e sintomi rilevanti, un�indagine completa per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell�HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Osteonecrosi: Sebbene l�eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l�impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l�immunosoppressione grave, un pi� elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidit� alle articolazioni, o difficolt� nel movimento. Giallo arancio (E110), un componente di Emtriva soluzione orale, pu� causare reazioni di tipo allergico, inclusa l�asma.
Il p-idrossibenzoato di metile (E218) e il p-idrossibenzoato di propile (E216) nella soluzione orale possono causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

In vitro emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da una qualsiasi delle seguenti CYP450 isoforme umane: 1�2, 2�6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3�4.
Emtricitabina non ha inibito l�enzima responsabile della glucuronidazione.
Sulla base dei risultati di questi esperimenti in vitro e delle vie di eliminazione note dell�emtricitabina, il potenziale di interazioni mediate da CYP450 tra emtricitabina e altri medicinali � basso. Non esistono interazioni clinicamente significative quando emtricitabina � somministrata congiuntamente a indinavir, zidovudina, stavudina, famciclovir o tenofovir disoproxil fumarato. Emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
Con l�eccezione di famciclovir e tenofovir disoproxil fumarato, non � stato valutato l�effetto della co-somministrazione di emtricitabina con medicinali escreti per via renale, o altri medicinali noti per influire sulla funzionalit� renale.
La co-somministrazione di emtricitabina e medicinali eliminati attraverso secrezione tubulare attiva pu� comportare un aumento delle concentrazioni seriche sia di emtricitabina che del farmaco co-somministrato, a causa della competizione per questa via di eliminazione. Non ci sono ancora esperienze sulla co-somministrazione con analoghi della citidina.
Di conseguenza, non pu� per ora essere raccomandato l�uso di emtricitabina in combinazione con lamivudina o zalcitabina per il trattamento dell�infezione da HIV.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non � stata stabilita la sicurezza di emtricitabina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Emtricitabina deve essere usata in gravidanza solo se necessario. Dato che si ignorano i rischi potenziali per i feti umani, l�uso di emtricitabina in donne in et� fertile deve essere accompagnato dall�uso di un contraccettivo efficace. Non � noto se emtricitabina sia escreta nel latte materno. Si raccomanda alle donne infette da HIV di non allattare i propri figli in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell�HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di emtricitabina sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con emtricitabina sono stati segnalati capogiri.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati provenienti da tre studi su pazienti adulti (n=1479) e da tre studi pediatrici (n=169).
Negli studi su pazienti adulti, a 1039 pazienti mai sottoposti a trattamento e a 440 pazienti con precedenti esperienze di trattamento � stata somministrata emtricitabina (n=814) o un medicinale di riferimento (n="6"65), per 48 settimane, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Nei tre studi pediatrici, i pazienti mai sottoposti a trattamento (n=123) e i pazienti con precedente esperienza di trattamento (n="4"6), di et� compresa tra 4 mesi e 18 anni, sono stati trattati con emtricitabina in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Nei pazienti adulti le reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, per classificazione degli organi umani e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comuni (> 1/10) o comuni (> 1/100, < 1/10). Disturbi del sangue e del sistema linfatico: Comune: neutropenia. Disordini del metabolismo e della nutrizione: Comuni: ipertrigliceridemia, iperglicemia. Acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica, � stata osservata con l�uso di analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema nervoso: Molto comune: cefalea. Comuni: capogiri, astenia, insonnia, incubi.
Disturbi dell�apparato gastrointestinale: Molto comuni: diarrea, nausea. Comuni: vomito, dispepsia, dolori addominali, elevata lipasi serica, elevata amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica. Disturbi epatobiliari: Comuni: elevata aspartato aminotrasferasi serica (AST) e/o elevata alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia Cute e annessi: Comuni: rash, prurito, rash maculopapuloso, orticaria, rash vescicolobolloso, rash pustoloso e reazione allergica, alterazione del colore cutaneo (iperpigmentazioni). Disturbi muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e del tessuto osseo: Molto comune: elevata creatinchinasi. Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione: Comune: dolore. In aggiunta alle reazioni avverse riferite negli adulti, nei pazienti pediatrici si � osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione del colore cutaneo (iperpigmentazione). Il profilo delle reazioni avverse in pazienti co-infetti da HBV � simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV.
Tuttavia, come previsto in questa popolazione di pazienti, l�innalzamento di AST e ALT si � verificato pi� frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV. La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anomalie metaboliche, quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlactatemia (vedere paragrafo 4.4). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata a ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti affetti da HIV, inclusa la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intraddominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi � sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La somministrazione fino a 1200 mg di emtricitabina � stata associata alle reazioni avverse sopra elencate (vedere paragrafo 4.8). In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per rilevare segnali di tossicit� e sottoposto, se necessario, a un trattamento di supporto standard. Fino al 30% della dose di emtricitabina pu� essere eliminato per emodialisi.
Non � noto se l�emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico: inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa, codice ATC: J05AF09. Meccanismo d�azione: Emtricitabina � un analogo sintetico nucleosidico della citidina,con attivit� specifica nei confronti del virus dell�immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell�epatite B (HBV). Emtricitabina � fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina 5�-trifosfato, che inibisce competitivamente la transcriptasi inversa dell�HIV-1, provocando l�interruzione della catena del DNA.
Emtricitabina � un debole inibitore delle DNA polimerasi α, β e ε dei mammiferi e della DNA polimerasi γ mitocondriale. Emtricitabina non ha mostrato citotossicit� nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), nelle linee cellulari stabilizzate di linfociti e monociti macrofagi o nelle cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.
Non vi � stata evidenza di tossicit� per i mitocondri n� in vitro n� in vivo. Attivit� antivirale in vitro: Il valore di concentrazione di inibizione 50% (IC50) per emtricitabina rispetto agli isolati di laboratorio e clinici dell�HIV-1 era compreso tra 0,0013 e 0,5 mcmol/l.
Negli studi di combinazione di emtricitabina con inibitori della proteasi, analoghi nucleosidici, nucleotidici e non-nucleosidici inibitori della transcriptasi inversa dell�HIV, sono stati osservati additivi effetti sinergici.
La maggior parte di queste combinazioni di medicinali non � stata studiata nell�uomo. Quando � stata testata l�attivit� rispetto ai ceppi di laboratorio dell�HBV, il valore di concentrazione di inibizione al 50% (IC50) per emtricitabina era compreso tra 0,01 e 0,04 mcmol/l. Resistenza: La resistenza dell�HIV-1 a emtricitabina si sviluppa in conseguenza delle mutazioni nel codone 184, causando la trasformazione della metionina in valina (� stato osservato anche un intermedio dell�isoleucina) della transcriptasi inversa dell�HIV.
Questa mutazione dell�HIV-1 � stata osservata in vitro e in pazienti infetti da HIV-1.
I virus resistenti a emtricitabina hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma hanno conservato la sensibilit� ad altri inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) (zidovudina, stavudina, tenofovir, abacavir, didanosina e zalcitabina), a tutti gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI) e a tutti gli inibitori della proteasi (PI).
I virus resistenti alla zidovudina, zalcitabina, didanosina e agli NNRTI sono rimasti sensibili all�emtricitabina (IC50=da 0,002 mcmol/l a 0,08 mcmol/l). Esperienza clinica: Emtricitabina in combinazione con altri agenti antiretrovirali, inclusi gli analoghi nucleosidici, gli analoghi non nucleosidici e gli inibitori della proteasi, si � dimostrata efficace nel trattamento dell�infezione da HIV in pazienti mai sottoposti a trattamento o con precedente esperienza di trattamento con controllo virologico stabile.
Non ci sono esperienze sull�uso di emtricitabina in pazienti che stanno fallendo l�attuale regime o che hanno fallito molti regimi.
Non vi sono esperienze cliniche dell�uso di emtricitabina in neonati di et� inferiore a 4 mesi. In adulti mai sottoposti a trattamento antiretrovirale, emtricitabina era significativamente superiore a stavudina quando i due medicinali sono stati assunti in combinazione con didanosina ed efavirenz in tutte le 48 settimane di trattamento.
L�analisi fenotipica non ha evidenziato modifiche significative della suscettibilit� a emtricitabina, a meno che non si fosse sviluppata mutazione M184V/I. In adulti con esperienza di trattamento virologicamente stabili, emtricitabina, in combinazione con un NRTI (o stavudina o zidovudina) e un inibitore della proteasi (PI) o un NNRTI, si � dimostrata non inferiore alla lamivudina nei rispetti della proporzione di responders (< 400 copie/ml) durante 48 settimane (77% emtricitabina, 82% lamivudina).
In aggiunta, in un secondo studio pazienti, con esperienza di trattamento stabile con PI in regime HAART, sono stati randomizzati ad un regime in unica somministrazione giornaliera contenente emtricitabina o a continuare con il loro regime PI-HAART.
A 48 settimane di trattamento il regime contenente emtricitabina ha dimostrato una percentuale di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml (94% emtricitabina versus 92%) e una percentuale superiore di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml (95% emtricitabina versus 87%) comparata ai pazienti che continuavano con il loro trattamento contenente PI-HAART. In neonati e bambini di et� superiore ai 4 mesi, � stata raggiunta o mantenuta una completa soppressione dell�HIV-1 RNA plasmatico per 48 settimane nella maggior parte dei pazienti (l�89% ha raggiunto ≤ 400 copie/ml e il 77% ha raggiunto ≤ 50 copie/ml).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: Emtricitabina viene assorbita rapidamente ed ampiamente a seguito di somministrazione orale, con picco di concentrazione plasmatica a 1.2 ore dopo la somministrazione.
In 20 soggetti infetti da HIV, a cui � stata somministrata emtricitabina 200 mg quotidianamente in capsule rigide, allo steady-state le concentrazioni plasmatiche di emtricitabina di picco (Cmax), di valle (Cmin) e l�area sotto la curva della concentrazione plasmatica nell�arco di un intervallo di somministrazione di 24 ore (AUC) erano pari a 1,8�0,7 mcg/ml, 0,09�0,07 mcg/ml e 10,0�3,1 mcg�h/ml, rispettivamente.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state hanno raggiunto livelli di circa quattro volte superiori ai valori in vitro IC90 per l�attivit� anti-HIV. La biodisponibilit� assoluta di emtricitabina da Emtriva 200 mg capsule rigide � stata stimata essere 93% e la biodisponibilit� assoluta da Emtriva 10 mg/ml soluzione orale � stata stimata essere 75%. In uno studio pilota nei bambini e in uno studio di bioequivalenza negli adulti, � stato dimostrato che la soluzione orale Emtriva 10 mg/ml ha una biodisponibilit� del 80% comparata a Emtriva 200 mg capsule rigide.
Non si conosce la causa di questa differenza.
A causa di questa differenza nella biodisponibilit� di emtricitabina tra capsule rigide e soluzione orale, 240 mg di emtricitabina somministrata come soluzione orale devono produrre livelli plasmatici simili a una capsula rigida da 200 mg.
Perci� i bambini che pesano almeno 33 kg possono prendere sia una capsula rigida da 200 mg al giorno o possono continuare ad assumere emtricitabina in soluzione orale fino alla dose massima di 240 mg (24 ml) una volta al giorno. La somministrazione di Emtriva 200 mg capsule rigide con un pasto ad alto contenuto di grassi o la somministrazione di Emtriva 10 mg/ml soluzione orale con un pasto a basso o ad alto contenuto di grassi non ha influito sull�esposizione sistemica (AUC0-�) di emtricitabina; pertanto le capsule rigide di Emtriva 200 mg e la soluzione orale di Emtriva 10 mg/ml possono essere somministrate con o senza cibo. Distribuzione: Il legame in vitro di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane era del < 4% e indipendente dalla concentrazione nel range da 0,02 a 200 mcg/ml.
Il rapporto di concentrazione sangue/plasma medio era approssimativamente 1,0 e il rapporto medio di concentrazione liquido seminale/plasma era approssimativamente 4,0. Il volume apparente di distribuzione a seguito di somministrazione endovenosa di emtricitabina era 1,4�0,3 l/kg, indicando che emtricitabina � ampiamente distribuita in tutto l�organismo sia negli spazi fluidi intracellulari che extracellulari. Biotrasformazione: Vi � un limitato metabolismo di emtricitabina.
La biotrasformazione di emtricitabina include l�ossidazione del gruppo tiolico per formare diastereomeri 3�-solfossido (circa 9% della dose) e la coniugazione con l�acido glucuronico per formare 2�-O-glucuronide (circa 4% della dose). Emtricitabina non ha inibito in vitro il metabolismo del farmaco mediato dai seguenti isoenzimi umani del CYP450: 1�2, 2�6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3�4.
Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin-5�-difosfoglucuroniltransferasi, l�enzima responsabile della glucuronidazione. Eliminazione: Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%).
Il tredici percento della dose di emtricitabina � stato recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti.
La clearance sistemica di emtricitabina � stata in media di 307 ml/min (4,03 ml/min/kg).
A seguito di somministrazione orale, l�emivita di eliminazione di emtricitabina � di circa 10 ore. Linearit�/non-linearit�: La farmacocinetica di emtricitabina � proporzionale alla dose, nel range di dosaggio da 25 a 200 mg a seguito di somministrazione unica o ripetuta. Farmacocinetica intracellulare: In uno studio clinico, l�emivita intracellulare di emtricitabina- trifosfato nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) � stata di 39 ore.
I livelli di trifosfato intracellulare sono aumentati con la dose, ma hanno raggiunto il plateau a dosaggi di 200 mg o superiori. Adulti con insufficienza renale: I parametri farmacocinetici sono stati determinati a seguito di somministrazione orale di un�unica dose di 200 mg di emtricitabina capsule rigide a 30 soggetti non infetti da HIV, con vario grado di insufficienza renale.
I soggetti sono stati raggruppati secondo la clearance della creatinina al basale (> 80 ml/min come funzione normale; 50-80 ml/min come lieve insufficienza; 30-49 ml/min come moderata insufficienza; < 30 ml/min come grave insufficienza; < 15 ml/min come funzionalmente anefrici che necessitano di emodialisi). L�esposizione sistemica a emtricitabina (media � deviazione standard) � aumentata da 11,8�2,9 mcg�h/ml in soggetti con funzionalit� renale normale a 19,9�1,1, 25,0�5,7 e 34,0�2,1 mcg�h/ml, rispettivamente, in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. In pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) in emodialisi, circa il 30% della dose di emtricitabina � stata recuperata nel dializzato nell�arco di un periodo di dialisi di 3 ore che era stato iniziato entro 1,5 ora dall�assunzione di emtricitabina (flusso ematico di 400 ml/min e flusso del dializzato di circa 600 ml/min). Insufficienza epatica: La farmacocinetica di emtricitabina non � stata studiata in soggetti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica.
In generale, la farmacocinetica dell�emtricitabina in soggetti infetti da HBV era simile a quella dei soggetti sani e dei soggetti infetti da HIV. Et�, sesso ed etnicit�: In generale, la farmacocinetica dell�emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di et� compresa tra 4 mesi e 18 anni) � simile a quella osservata negli adulti. L�AUC media osservata in 77 neonati, bambini e adolescenti che ricevevano 6 mg/kg di emtricitabina una volta al giorno come soluzione orale o 200 mg di emtricitabina come capsule rigide una volta al giorno, era comparabile all�AUC media di 10,0 �g�h/ml osservata in 20 adulti che assumevano 200 mg come capsula rigida una volta al giorno. Non sono disponibili dati di farmacocinetica negli anziani. Sebbene la Cmax e la Cmin media erano approssimativamente pi� alte del 20% e l�AUC media era pi� alta del 16% nelle femmine in comparazione ai maschi, questa differenza non � stata considerata clinicamente significativa.
Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative alla razza.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicit� per somministrazioni ripetute, genotossicit�, tossicit� riproduttiva.
Emtricitabina non ha dimostrato alcun potenziale carcinogenico in studi a lungo termine di carcinogenicit� in topi e ratti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Aroma di zucchero filato; disodio editato; acido cloridrico; P-idrossibenzoato di metile (E218); glicole propilenico; P-idrossibenzoato di propile (E216); sodio idrossido; fosfato di sodio monobasico idrato; giallo arancio (E110); acqua depurata; xilitolo (E967).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni. Dopo l�apertura: 45 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C e 8�C). Dopo l�apertura: Conservare a temperatura non superiore ai 25�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone in polietilenteraftalato (PET) color ambra, con chiusura a prova di bambino.
La confezione contiene anche un bicchiere dosatore in propilene da 30 ml con livelli da 1,0 ml.
Il flacone contiene 170 ml di soluzione orale.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere istruiti che qualsiasi soluzione lasciata nel flacone per 45 giorni dopo l�apertura dovrebbe essere eliminata secondo le regole locali o ritornata alla farmacia.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/261/003 A.IC.
N.
036585014

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

24/10/2003

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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