Elaprase
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino da 3 ml contiene 6 mg di idursulfasi.
Ogni ml contiene 2 mg di idursulfasi. L'idursulfasi viene prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare umana continua. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione limpida o leggermente opalescente, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Elaprase � indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti con sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II, MPS II). Negli studi clinici non sono stati esaminati i soggetti eterozigoti di sesso femminile.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Elaprase si somministra alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo ogni settimana, per infusione endovenosa nell'arco di 3 ore; la durata dell'infusione pu� essere gradualmente ridotta a 1 ora se non si osservano reazioni associate all'infusione (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione vedere paragrafo 6.6.
Pazienti con compromissione renale o epatica Non c'� esperienza clinica sull'uso in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Vedere paragrafo 5.2.
Pazienti anziani Non c'� esperienza clinica sull'uso in pazienti con pi� di 65 anni. Pazienti in et� pediatrica Il dosaggio per i bambini e gli adolescenti � di 0,5 mg/kg di peso corporeo alla settimana.
Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione vedere paragrafo 6.6.
Non c'� esperienza clinica sull'uso in pazienti con meno di 5 anni.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti trattati con idursulfasi potrebbero sviluppare reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.8).
Tra le reazioni correlate all'infusione verificatesi con maggiore frequenza durante gli studi clinici si segnalano: reazioni cutanee (eruzione, prurito, orticaria), piressia, cefalea, ipertensione e vampate.
Le reazioni correlate all'infusione sono state trattate o alleviate rallentando la velocit� di infusione, interrompendo l'infusione o somministrando medicinali come antistaminici, antipiretici, corticosteroidi a basso dosaggio (prednisone e metilprednisolone) o beta agonisti per nebulizzazione.
Durante gli studi clinici nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di una reazione all'infusione. Procedere con particolare cautela nel somministrare un'infusione in pazienti con una grave pneumopatia di base.
Questi pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e infusi in un contesto clinico adeguato.
Fare attenzione alla gestione e al trattamento di questi pazienti limitando o controllando con cura l'uso degli antistaminici e di altri medicinali ad azione sedativa.
In qualche caso pu� essere necessario istituire una ventilazione a pressione positiva. Considerare la possibilit� di posticipare l'infusione nei pazienti che presentano una malattia respiratoria acuta con febbre.
I pazienti che fanno uso di una supplementazione di ossigeno devono poterne disporre prontamente durante l'infusione, nel caso di una reazione a essa correlata. I pazienti che sviluppano anticorpi IgM o IgG, presentano un rischio pi� elevato di reazioni all'infusione e di altre reazioni avverse, tuttavia non sono stati osservati anticorpi IgE. Negli studi clinici non si sono verificate reazioni anafilattiche, ma come con qualsiasi prodotto proteico per via endovenosa sono possibili reazioni di ipersensibilit� di tipo allergico.
In caso di reazioni allergiche gravi o di tipo anafilattico, si raccomanda di sospendere immediatamente la somministrazione del prodotto e di avviare un trattamento adeguato.
Attenersi agli standard medici attuali per il trattamento di emergenza.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Elaprase. In base al suo metabolismo nei lisosomi cellulari, l'idursulfasi non sarebbe candidata a interazioni mediate dal citocromo P450.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Elaprase non � indicato nelle donne in et� fertile.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione in animali femmine.
Negli studi sulla riproduzione condotti su ratti maschi non sono stati osservati effetti sulla fertilit� maschile. Non � stata studiata l'escrezione dell'idursulfasi nel latte.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Le reazioni avverse da farmaco riportate per i 32 pazienti trattati settimanalmente con 0,5 mg/kg di Elaprase nello studio di fase II/III controllato con placebo, della durata di 52 settimane sono state quasi tutte di gravit� da lieve a moderata.
Le pi� comuni sono state le razioni correlate all'infusione, riportate202  volte  in  22  pazienti  su  32,  in  seguito  alla  somministrazione  di  un  totale  di  1580  infusioni.  Nel gruppo  di  trattamento  con  il  placebo  sono  state  riportate  128  reazioni  correlate  all'infusione  in  21pazienti  su  32,  in  seguito  alla  somministrazione  di  un  totale  di  1612  infusioni.  Dal  momento  che durante  una  singola  infusione  pu�  essersi  verificata  pi�  di  una  reazione  correlata  all'infusione,  � probabile che le cifre indicate sovrastimino la reale incidenza delle reazioni da infusione.
Nel gruppo placebo le reazioni correlate sono risultate simili, per natura e gravit�, a quelle nel gruppo trattato.
Trale  pi�  comuni  nell'ambito  di  queste  reazioni  correlate  all'infusione  si  segnalano:  reazioni  cutanee (eruzione,  prurito,  orticaria),  piressia,  cefalea  e  ipertensione.  Con  la  prosecuzione  del  trattamento  la frequenza delle reazioni correlate all'infusione si � ridotta nel tempo. La   tabella   che   segue   elenca   le   reazioni   avverse   da   farmaco   presentando   le   informazioni   per classificazione  per  organi  e  sistemi  e  per  frequenza.  La  frequenza  �  indicata  come  molto  comune (>1/10)  o  comune  (>1/100,  <1/10).  In  considerazione  del  numero  di  pazienti  trattati,  un  evento verificatosi in un singolo paziente viene definito comune.
In ciascun gruppo di  frequenza  gli  effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravit�. Si definiscono reazioni avverse da farmaco gli eventi derivanti dal trattamento per i quali si sospetta un rapporto di causalit�; sono esclusi gli eventi non gravi riportati una sola volta in un singolo paziente.
Anche  gli  eventi  derivanti  dal  trattamento  con  un'incidenza  in  eccesso  di  almeno  il  9%  rispetto  al placebo sono stati considerati come reazioni avverse da farmaco. 

Classificazione per organi esistemi  Reazione avversa da farmaco (termine preferenziale)
Alterazioni del sistema nervosoMolto comuni: Comuni:  cefaleacapogiro, tremore
Disturbi oculariComuni:  aumento della lacrimazione
Alterazioni cardiacheComuni:  aritmia*, cianosi
Alterazioni del sistema vascolareMolto comuni: Comuni:  ipertensione ipotensione, vampate
Alterazioni dell'apparatorespiratorio, del torace e del mediastinoComuni:  broncospasmo, embolia polmonare*, tosse, sibili, tachipnea, dispnea
Alterazioni dell'apparatogastrointestinaleMolto comuni: Comuni:    dispepsiadolore addominale, nausea, diarrea, rigonfiamento della lingua
   
Alterazioni della cute e del tessutosottocutaneoMolto comuni: Comuni:    orticaria, eruzione, pruritoedema facciale, eritema, eczema
Alterazioni dell'apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivoMolto comuni: Comuni:  dolore al torace artralgia
Disordini generali e alterazioni delsito di somministrazioneMolto comuni: Comuni:    piressia, gonfiore nella sede di iniezione edema periferico

*vedere le reazioni avverse gravi qui sotto Nei diversi studi sono state riportate reazioni avverse gravi in un totale di 5 pazienti trattati con 0,5 mg/kg alla settimana o ogni due settimane.
Quattro pazienti hanno sviluppato un episodio di ipossia durante una o diverse infusioni; in tre di questi pazienti con una sottostante pneumopatia grave di tipo ostruttivo  (2  con  una  precedente  tracheotomia)  �  stata  necessaria  l'ossigenoterapia.  L'episodio  pi� grave,  associato  a  un  breve  attacco  convulsivo,  si  �      verificato  in  un  paziente  al  quale  �  stata somministrata l'infusione in presenza di una riacutizzazione respiratoria febbrile.
Nel quarto paziente,la cui malattia di fondo era meno grave, si � avuta una risoluzione spontanea a seguito dell'interruzione dell'infusione.  Questi  eventi  non  si  sono  ripresentati  con  le  infusioni  successive  utilizzando  una velocit� di infusione ridotta e somministrando, prima dell�infusione, medicinali come steroidi a basso dosaggio,  antistaminici  e  beta  agonisti  per  nebulizzazione.  Al  quinto  paziente,  con  una  cardiopatia preesistente,  durante  lo  studio  sono  stati  diagnosticati  complessi  ventricolari  prematuri  ed  embolia polmonare. Tra  tutti  gli  studi,  53/108  pazienti  (49%)  hanno  sviluppato  in  qualche  momento  anticorpi  IgG  anti- idursofasi.
Sei dei pazienti IgG positivi sono risultati positivi anche per gli anticorpi IgM e 1 pazienteper   gli   anticorpi   IgA.   Nessun   paziente   ha   sviluppato   anticorpi   IgE   nel   corso   degli   studi.
Complessivamente il tasso di anticorpi neutralizzanti � stato del 10% (11/108 pazienti).
Nello studio a52  settimane  i  tassi  di  sieropositivit�  hanno  raggiunto  il  picco  alla  18a  e  alla  27a  settimana  per  poiscendere costantemente per il resto dello studio. In generale, i pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi IgG hanno avuto maggiori probabilit�di sviluppare eventi correlati all'infusione rispetto ai pazienti che non sono risultati positivi.
Tuttavia i tassi         complessivi     degli   eventi  avversi correlati        all'infusione   si       sono    ridotti nel      tempo, indipendentemente  dallo  stato  anticorpale.  Nei  pazienti  nei  quali  sono  stati  identificati  anticorpi circolanti  anti-idursulfasi  la  riduzione  dell'escrezione  urinaria  dei  GAG  �  stata  in  una  certa  misura inferiore. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Elaprase.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria  farmacoterapeutica:  Farmaci  dell�apparato  gastrointestinale  e  del  metabolismo  �  Enzimi, codice ATC: A16AB09. La sindrome di Hunter � una malattia legata al cromosoma X causata da livelli insufficienti dell'enzima lisosomiale  iduronato-2-solfatasi.  La  funzione  dell'iduronato-2-solfatasi  consiste  nel  catabolismo  dei glicosaminoglicani  (GAG)  dermatan  solfato  ed  eparan  solfato  attraverso  il  clivaggio  delle  frazioni solfato legate agli oligosaccaridi.
Nei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter, a causa dell'assenza o della    carenza         dell'enzima     iduronato-2-solfatasi        si       verifica         un       accumulo        progressivo     di glicosaminoglicani all'interno delle cellule, che porta alla congestione cellulare, all'organomegalia, alla distruzione di tessuti e alla disfunzione di sistemi organici. L'idursulfasi � una forma purificata dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi prodotta in una linea cellulare umana che fornisce un profilo di glicosilazione umano, analogo a quello dell'enzima naturale.
L'idursulfasi  viene  secreta  come  una  glicoproteina  costituita  da  525  aminoacidi  e  contiene  8  siti  di glicosilazione all�N che sono occupati da catene oligosaccaridiche di tipo complesso, ibrido e ad alto contenuto di mannosio.
Il peso molecolare dell'idursulfasi � di circa 76 kD.Il trattamento dei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter con Elaprase per via endovenosa fornisce l'enzima endogeno che viene assorbito all'interno dei lisosomi cellulari.
I residui di mannosio-6-fosfato (M6P)  sulle  catene  oligosaccaridiche  rendono  possibile  il  legame  specifico  dell'enzima  ai  recettori dell'M6P sulla superficie cellulare, cui segue l'internalizzazione dell'enzima nella cellula che si dirige verso i lisosomi intracellulare, e il successivo catabolismo dei GAG accumulati. Complessivamente  108  pazienti  maschi  affetti  dalla  sindrome  di  Hunter  con  un  ampio  spettro  di sintomi  sono  stati  arruolati  in  due  studi  clinici randomizzati,  controllati  con  placebo;  di  questi,  106 hanno proseguito il trattamento in due studi di estensione in aperto. In uno studio della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 96 pazienti di et� compresa tra 5 e 31 anni sono stati trattati con Elaprase alla dose di 0,5 mg/kg una volta alla settimana (n="3"2) o con 0,5 mg/kg ogni due settimane (n="3"2) o con placebo.
Nello studio sono stati   inclusi  pazienti  con  deficit  documentato  dell'attivit�  dell'enzima  iduronato-2-solfatasi,  una percentuale  prevista  della  capacit�  vitale  forzata  (CVF)  <80%  e  un  ampio  spettro  di  gravit�  della malattia. L'endpoint principale di efficacia era un punteggio composito a due componenti basato sulla sommadei gradi delle variazioni dall'ingresso alla fine dello studio nella distanza percorsa camminando per 6 minuti (test del cammino per 6 minuti o 6MWT (6-Minute Walk Test)) come misura della resistenza, e sulla percentuale prevista della CVF come misura della funzione polmonare.
Per i pazienti trattati una volta   alla   settimana   questo   endpoint   �   risultato   significativamente   diverso   rispetto   al   placebo (p=0,0049) Ulteriori  analisi  sul  beneficio  clinico  sono  state  condotte  su  singoli  componenti  del  punteggio composito dell'endpoint principale: le variazioni assolute della CVF, le variazioni dei livelli urinari dei GAG, il volume del fegato e della milza, la misura del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)e le variazioni della massa del ventricolo sinistro (MVS) 

 Endpoint 52 settimane di trattamento0,5 mg/kg alla settimana
Media (ES: errore standard) ponderata marginalmente (MO: margine osservato) Differenza media del trattamento rispetto al placebo (ES) Valore p (rispetto al placebo)
Idursulfasi Placebo
Composito (6MWTe CVF %) 74,5 (4,5) 55,5 (4,5) 19,0 (6,5) 0,0049
6MWT (m) 43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 35,1 (13,7) 0,0131
CVF % prevista 4,2 (1,6) -0,04 (1,6) 4,3 (2,3) 0,0650
Volume assoluto della CVF (cc) 230,0 (40,0) 50,0 (40,0) 190,0 (60,0) 0,0011
Livelli urinari dei GAG (�g GAG/mg creatinina) -223,3 (20,7) 52,23 (20,7) -275,5 (30,1) <0,0001
% di variazione nel volume del fegato -25,7 (1,5) -0,5 (1,6) -25,2 (2,2) <0,0001
% di variazione nel volume della milza -25,5 (3,3) 7,7 (3,4) -33,2 (4,8) <0,0001

 Complessivamente 11 pazienti su 31 (36%) nel gruppo del trattamento settimanale rispetto a 5 pazientisu 31 (16%) nel gruppo del placebo hanno avuto un incremento della FEV1  di almeno 200 cc entrola fine dello studio, segnalando una correlazione tra la dose e il miglioramento dell'ostruzione dellevie  aeree.  I  pazienti  nel  gruppo  del  trattamento  settimanale  hanno  avuto  un  miglioramento  medio clinicamente significativo del 15% nella FEV1  alla fine dello studio. I  livelli  urinari  dei  GAG  si  sono  normalizzati  al  di  sotto  del  limite  superiore  dei  valori  normali(definito come 126,6 �g GAG/mg di creatinina) nel 50% dei pazienti trattati settimanalmente. Dei  25  pazienti  nel  gruppo  del  trattamento  settimanale  con  un  fegato  di  dimensioni  abnormemente elevate all'ingresso, l'80% (20 pazienti) ha ottenuto una riduzione nei limiti della normalit� del volumedel fegato entro la fine dello studio. Dei  9  pazienti  nel  gruppo  del  trattamento  settimanale  con  una  milza  di  dimensioni  abnormemente elevate  all'ingresso,  3  hanno  ottenuto  la  normalizzazione  del  volume  della  milza  entro  la  fine  dello studio. Circa  la  met�  dei  pazienti  nel  gruppo  del  trattamento  settimanale  (15  su  32;  47%)  presentavano ipertrofia del ventricolo sinistro all'ingresso, definita come indice della MVS > 103 g/m2-  In 6 pazienti (40%) la MVS si � normalizzata entro la fine dello studio.Non esistono dati clinici che dimostrino un beneficio sulle manifestazioni neurologiche del disturbo.
Questo medicinale � stato autorizzato in "circostanze eccezionali".Ci� significa che data la rarit� della malattia non � stato possibile ottenere informazioni complete suquesto medicinale.L'agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione chesi render� disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se necessario. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 L'idursulfasi viene assorbita attraverso meccanismi recettoriali selettivi che comportano il legame con i recettori  del  mannosio  6-fosfato.  In  seguito  all'internalizzazione  da  parte  delle  cellule,  si  viene  a trovare all'interno dei lisosomi cellulari, limitando cos� la distribuzione della proteina.
La degradazione dell'idursulfasi  avviene  in  genere  attraverso  meccanismi  ben  identificati  di  idrolisi  proteica  che inducono  la  formazione  di  piccoli  peptidi  e  aminoacidi,  per  cui  un�eventuale  insufficienza  renale  o epatica non dovrebbe incidere sulla farmacocinetica dell�idursulfasi. La  farmacocinetica  �  stata  valutata  in  10  pazienti  alla  1a    e  alla  27a    settimana  in  seguito  alla somministrazione di 0,5 mg/kg alla settimana attraverso un'infusione di 3 ore.
Non sono state osservate differenze nei parametri di farmacocinetica dopo 27a  settimane di trattamento. 

Parametro 1a  settimana (DS) 27a  settimana (DS)
Cmax   (�g/ml) 1,5 (0,6) 1,1 (0,3)
AUC (min* �g/ml) 206 (87) 169 (55)
T1/2  (min) 44 (19) 48 (21)
Cl (ml/min/kg) 3,0 (1,2) 3,40 (1,0)
Vss  (% peso corporeo) 21 (8) 25 (9)

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� per dose singola, tossicit� a dosi ripetute e fertilit� maschile.
Non sono stati effettuati studi di tossicit� riproduttiva in animali femmine.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polisorbato 20 Sodio cloruro Sodio fosfato bibasico eptaidrato Sodio fosfato monobasico monoidrato Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni E� stata dimostrata la stabilit� chimica e fisica in uso fino a 8 ore a 25 �C. Dal punto di vista della sicurezza microbiologica il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente.
Se non viene utilizzato immediatamente, l�utente � responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell�uso della soluzione preparata, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore, tra 2 e 8�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2 C � 8 C).
Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

3 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino da 5 ml (vetro di tipo 1) fornito di tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata con ghiera e capsula di chiusura a strappo blu. Confezioni da 1, 4 e 10 flaconcini. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ciascuna fiala di Elaprase � monouso e contiene 6 mg di idursulfasi in 3 ml di soluzione.
Elaprase � per infusione endovenosa e deve essere diluito in una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) prima dell'uso. -���Determinare il numero di flaconcini da diluire in base al peso del singolo paziente e alla dose consigliata di 0,5 mg/kg. -���Non utilizzare se la soluzione nei flaconcini � decolorata o se sono presenti sostanze particolate. Non agitare. -���Prelevare il volume calcolato di Elaprase dal numero appropriato di flaconcini. -���Diluire il volume totale necessario di Elaprase in 100 ml di soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml).
Poich� Elaprase non contiene conservanti o agenti batteriostatici, occorre prestare la massima cura per assicurare la sterilit� della soluzione preparata: a tale scopo, occorrer� operare in asepsi.
Una volta diluita, la soluzione deve essere miscelata delicatamente ma senza agitarla. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyv�gen 11B, SE 182 36 Danderyd, Svezia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/0/00/000/000

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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