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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

EBIXA gocce

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 g di soluzione contiene 10 mg di memantina idrocloruro (equivalente a 8,31 mg di memantina).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Gocce orali, soluzione. La soluzione � trasparente e da incolore a tendente al giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a severa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer.
La terapia deve essere cominciata esclusivamente se, una persona che assiste il paziente, si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del farmaco al paziente.
La diagnosi deve essere effettuata seguendo le linee guida attuali. Adulti: La dose massima giornaliera � di 20 mg.
Per ridurre il rischio di effetti collaterali la dose di mantenimento si ottiene aumentando 5 mg per settimana per le prime 3 settimane come segue: il trattamento va iniziato con 5 mg al giorno (10 gocce al mattino) per la prima settimana.
10 mg per la seconda settimana (10 gocce due volte al d�) e per la terza settimana � consigliata una dose di 15 mg al giorno (20 gocce al mattino ed altre 10 gocce il pomeriggio o alla sera).
Dalla quarta settimana in poi, il trattamento pu� essere continuato con la dose di mantenimento consigliata di 20 mg al giorno (20 gocce due volte al giorno). Le gocce possono essere assunte vicino o lontano dai pasti. Anziani: Secondo studi clinici la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di et� � di 20 mg al giorno (10 mg due volte al d�) come indicato sopra. Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni: La sicurezza e l�efficacia della memantina nei bambini e negli adolescenti non � stata accertata. Alterazione della funzionalit� renale: Nei pazienti con funzionalit� renale normale a lievemente alterata (livelli di creatinina serica fino ad un massimo di 130 �mol/L) non � necessaria alcuna riduzione della dose.
Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalit� renale (clearance della creatinina 40 - 60 mL/min/1,73 m2) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg al giorno.
Non esistono dati disponibili per pazienti con funzionalit� renale severamente ridotta (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Alterazione della funzionalit� epatica: Non esistono dati disponibili sull�utilizzo di memantina in pazienti con alterazione della funzionalit� epatica (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

A causa della mancanza di disponibilit� di dati relativi a pazienti con funzionalit� renale gravemente ridotta (clearance della creatinina inferiore a 9 mL/min/1,73 m2) la terapia non � consigliabile (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l'epilessia. Evitare l�uso concomitante di antagonisti- N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano.
Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale della memantina, quindi reazioni avverse al farmaco (principalmente a livello del SNC) possono essere pi� frequenti o pi� evidenti (vedere anche paragrafo 4.5). Alcuni fattori che possono aumentare il pH dell�urina (vedere paragrafo 5.2 �Eliminazione�) richiedono un accurato controllo del paziente.
Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco.
Anche il pH dell�urina pu� aumentare a causa di acidosi tubulari renali (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus bacteria. Nella maggior parte delle sperimentazioni cliniche, i pazienti con recenti episodi di infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV), o ipertensione non controllata sono stati esclusi.
Di conseguenza, � disponibile un numero limitato di dati ed i pazienti con tali condizioni cliniche vanno tenuti sotto controllo.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

A causa di effetti farmacologici e del meccanismo di azione della memantina possono verificarsi le seguenti interazioni: La modalit� d�azione suggerisce che gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici, e anticolinergici possono essere aumentati con trattamento concomitante di antagonisti-NMDA, come la memantina.
Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti.
La somministrazione concomitante di memantina con agentiantispastici, dantrolene o baclofene, pu� modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio. Evitare l�uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica.
Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti- NMDA.
Lo stesso dicasi per chetamina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4).
Esiste solamente un caso riportato pubblicato sul possibile rischio per la combinazione di memantina e fenitoina. Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell�amantadina, possono interagire anche con la memantina, portando ad un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici. Vi pu� essere la possibilit� di ridotti livelli serici di idroclorotiazide in caso di cosoministrazione di memantina con idroclorotiazide o con prodotti contenenti associazioni con idroclorotiazide. Durante l�esperienza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di aumento del INR in pazienti in trattamento concomitante con warfarin.
Per quanto non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o del INR nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali. La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfazione in vitro.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Non esistono dati disponibili in relazione all�assunzione di memantina in gravidanza.
Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente pi� alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3).
Non si conoscono rischi potenziali per gli esseri umani.
Non assumere la memantina in gravidanza a meno che non sia esplicitamente necessario. Allattamento: Non si sa se la memantina � escreta nel latte materno, ma considerata la lipofilicit� della sostanza, ci� probabilmente accade.
Le donne che assumono la memantina non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo in genere compromette la capacit� di guidare e l�utilizzo di macchinari.
Inoltre, la memantina pu� modificare i riflessi al punto tale che � necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessit� di fare attenzione durante la guida o l�utilizzo di un macchinario.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a severa, che hanno coinvolto 1784 pazienti trattati con memantina e 1595 pazienti tratttati con placebo il tasso di incidenza globale di eventi avversi nei trattati con memantina non differiva da quelli dei trattati con placebo; gli eventi avversi erano generalmente di gravit� da lieve a moderata.
Gli eventi avversi che si sono manifestati con una pi� elevata incidenza nel gruppo trattato con memantina rispetto a quello trattato con placebo sono stati capogiro (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9% rispettivamente), costipazione (4,6% vs 2,6% rispettivamente) e sonnolenza (3,4% vs 2,2% rispettivamente). Le reazioni avverse riportate nella tabella di seguito derivano dagli studi clinici con memantina e da quelle segnalate dopo la sua introduzione in commercio. Corpo in generale- disturbi generali Disturbi psichiatrici Disturbi del sistema gastrointestinale Comuni Cefalea Non comuni Fatica Comuni Sonnolenza Non comuni Confusione Non comuni Allucinazioni1 Non note Reazioni psicotiche2 Comuni Constipazione Non comuni Vomito Non note Pancreatite2 Comuni Capogiro Disturbi del Sistema Nervoso Centrale & Periferico Non comuni Andatura anormale Molto rare Convulsioni Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1.000 a ≤1/100), rari (≥1/10.000 a ≤1/1000), molto rari (≤1/10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili). 1Le allucinazioni sono state osservate principalmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di grado severo. 2 Casi isolati riportati durante l�esperienza post-marketing. La malattia di Alzheimer � stata associata a depressione, ideazione suicida e suicidio.
Durante l�esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con memantina.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati riportati pochissimi casi di sovradosaggio. In un caso di sovradosaggio (tentativo di suicidio) per il quale la pi� alta dose di memantina � stata segnalata, il paziente � sopravvissuto ad una somministrazione orale fino a 400 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso (per es.
irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsivit�, sonnolenza, stupore e perdita di coscienza) che si sono risolti senza sequele permanenti. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapica: farmaci anti-demenza, codice ATC: N06DX01. C�� una evidenza sempre maggiore che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisce sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia in demenza neurodegenerativa. La memantina � un antagonista dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinit� e non competitivo.
Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale. Studi Clinici Uno studio registrativo con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a severa (punteggi totali del MMSE al basale tra 3 e14) ha incluso 252 pazienti.
Lo studio ha mostrato l�efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati CIBIC-plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002). Uno studio registrativo con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggi totali del MMSE al basale tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti.
I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un effetto migliore statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo sull�end point primario ADAS-cog (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004)alla 24a settimana (LOCF).
In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggi totali del MMSE al basale tra 11e 23) sono stati randomizzati un totale di 470 pazienti.
Nell�analisi primaria definita prospetticamente, non � stata raggiunta la significativit� statistica all�end point primario di efficacia alla ventiquattresima settimana. Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a severa (punteggio totale MMSE < 20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell�acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i dominii cognitivi, globali e funzionali. Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i dominii, i risultati hanno mostrato l�effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i dominii (21% vs.
11%, p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: La memantina ha una biodisponibilit� assoluta pari a circa il 100%.
Il tmax � compreso tra 3 e 8 ore.
Non vi sono indicazioni relative all�influenza del cibo sull�assorbimento di memantina. Linearit�: Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg. Distribuzione: Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/mL (0,5 - 1 �mol) con notevoli variazioni tra i singoli individui. Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, � stato calcolato un rapporto medio di LCR/siero di 0,52.
Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 L/kg.
Circa il 45% della memantina si lega alle proteine del plasma. Biotrasformazione: Nell�uomo, circa l�80% del materiale in circolo rapportabile a memantina � presente come composto principale.
I principali metaboliti umani sono N-3,5.dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4.6.idrossi-memantina, e 1.nitroso-3,5.dimetil-adamantano.
Nessuno di questi metaboliti mostra un�attivit� antagonista-NMDA. In vitro non � stato rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450. In uno studio con 14C-memantina somministrata oralmente, si � recuperata una media dell�84% della dose entro 20 giorni, oltre il 99% con escrezione renale. Eliminazione: La memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t� terminale compreso tra le 60 e le 100 ore.
In volontari con funzionalit� renale normale, la clearance totale (Cltot) � pari a 170 mL/min/1,73 m2 e parte della clearance renale totale si ottiene tramite secrezione tubulare. La gestione al livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico.
La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline pu� essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere paragrafo 4.4). L�alcalinizzazione delle urine pu� risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad es.
da una dieta carnivora ad una vegetariana, oppure dalla ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti. Popolazione di pazienti specifica: In volontari anziani con una funzionalit� renale normale e ridotta (clearance della creatinina pari a 50 - 100 mL/min/1,73 m2), � stata notata una correlazione significativa tra clearance della creatinina e clearance renale totale di memantina (vedere paragrafo 4.2). Non � stato studiato l�effetto dell�epatopatia sulla farmacocinetica della memantina.
Poich� la memantina viene metabolizzata solo in minima parte, e in metaboliti privi di attivit� NMDAantagonistica, non ci si aspetta modifiche clinicamente rilevanti nella farmacocinetica in caso di alterazione della funzionalit� epatica da lieve a moderata. Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico: Ad una dose di memantina di 20 mg al giorno i livelli di liquido cefalo-rachidiano (LCR) corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione) di memantina, pari a 0,5 �mol nella corteccia frontale umana.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi a breve termine sui ratti, la memantina, come altri antagonisti-NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni seriche di picco molto elevate.
Atassia ed altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi.
Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste scoperte � ignota. Alterazioni oculari sono state rinvenute in maniera non consistente in studi ripetuti sulla tossicit� nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie.
Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare. Fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi � stata osservata nei roditori.
Questo effetto � noto da altri farmaci con propriet� amfifiliche cationiche.
Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni.
Questo effetto � stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori.
La rilevanza clinica di queste scoperte � ignota. Non � stata osservata alcuna genotossicit� dopo test di memantina in analisi standard.
Non c�� evidenza di cancerogenicit� in studi a vita nei topi e nei ratti.
La memantina non era teratogena nel ratto e nel coniglio, anche in dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilit�.
Nel ratto, � stata notata riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all�esposizione umana.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua purificata.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

4 anni. Una volta aperto, utilizzare il contenuto del flacone entro 3 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi in vetro scuro (classe idrolitica III) con contagocce contenente soluzione da 20, 50, 100 o 10 x 50 g.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Danimarca

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/219/004.6 A.I.C.
N.
035681042 A.I.C.
N.
035681055 A.I.C.
N.
035681067 EU/1/02/219/013

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

15/05/2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

ND

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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