Doxorubicina Ebewe
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

DOXORUBICINA EBEWE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 ml contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

La doxorubicina � utilizzata nelle seguenti indicazioni: sarcoma dei tessuti molli e osteosarcoma, linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin, leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloblastica acuta, carcinoma della tiroide, della mammella, dell�ovaio, della vescica, carcinoma polmonare a piccole cellule e neuroblastoma. Alcuni studi hanno dimostrato che la Doxorubicina pu� essere utilizzata per via intravescicale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La Doxorubicina pu� essere somministrata: per iniezione endovenosa (in bolo) in 2.5 minuti oppure come infusione endovenosa continua in una soluzione allo 0.9% p./v.
di sodio cloruro; o in una soluzione di destrosio al 5% p./v.
per infusione e.v., oppure in una infusione endovenosa di cloruro di sodio e destrosio. La somministrazione in bolo provoca picchi pi� elevati di concentrazioni plasmatiche e pertanto � probabilmente pi� cardiotossica. Adulti Monoterapia Il dosaggio dipende dal tipo di tumore, dalla funzionalit� cardiaca o epatica e dalla chemioterapia combinata. Dose raccomandata in monoterapia La dose raccomandata � di 60-75mg/m� somministrata in una unica iniezione endovenosa ogni 3 settimane.
Un dosaggio alternativo � di 20 mg/m� per via endovenosa, per tre giorni consecutivi, una volta ogni 3 settimane. La dose cumulativa massima non deve superare i 550mg/m�. La somministrazione della Doxorubicina a regime settimanale � risultata efficace quanto la somministrazione ogni 3 settimane ai dosaggi indicati al precedente paragrafo, riducendo la tossicit� cardiaca. Il dosaggio raccomandato � 20 mg/m� settimanale, sebbene risposte efficaci siano state osservate a dosi comprese fra 6 e 12 mg/m�. Terapia combinata Il dosaggio deve essere diminuito se il prodotto � utilizzato in associazione con altri farmaci citostatici con simili effetti tossici. La dose cumulativa massima: se il paziente � sottoposto a irradiazione mediastinica, oppure ha una patologia cardiaca concomitante, o � curato con altri composti cardiotossici, oncolitici non antraciclinici, la dose cumulativa massima raccomandata � di 450 mg/m�. Regolazione dei dosaggi in gruppi di pazienti specifici Pazienti con disfunzione epatica: il dosaggio deve essere ridotto nei pazienti che presentano una funzionalit� epatica compromessa.
Si raccomanda di ridurre la dose di Doxorubicina in caso di elevati livelli di bilirubina come indicato: bilirubina sierica da 12 a 30 mg � somministrare � della dose normale, bilirubina > di 30 mg � somministrare � della dose normale. Pazienti con disfunzione renale In generale, una compromissione della funzionalit� renale non richiede una riduzione della dose. Pazienti con rischio cardiaco Pazienti ad aumentato rischio di cardiotossicit� devono essere trattati con una infusione continua della durata di 24 ore, piuttosto che una iniezione in bolo.
In questo modo, la cardiotossicit� pu� essere meno frequente, senza ridurre l�efficacia terapeutica.
In questi pazienti si raccomanda di misurare la frazione di eiezione ventricolare sinistra prima di ogni trattamento.
Il rischio di sviluppare cardiomiopatia aumenta gradualmente con il dosaggio.
Non deve essere superata una dose cumulativa di 450-550 mg/m�. In caso di preesistente cardiopatia, o di precedente irradiazione mediastinica o cardiaca devono essere evitate dosi cumulative superiori a 400 mg/m2 (monitoraggio della funzione cardiaca � vedere sezione 4.4.
Avvertenze Speciali e Opportune Precauzioni di Impiego). Nella terapia in associazione con altri oncolitici vengono somministrate dosi di 50-75 mg/m�.
Pu� verificarsi mielosoppressione pi� pronunciata a causa degli effetti additivi dei farmaci. Dosaggio nei bambini Il dosaggio nei bambini deve essere ridotto a causa dell�alto rischio di insorgenza di cardiotossicit� che pu� manifestarsi a distanza di tempo pertanto si raccomanda un attento follow-up cardiaco.
La mielosoppressione deve essere prevista, con nadirs da 10 a 14 giorni dopo l�inizio del trattamento, ma � generalmente seguita da una rapida guarigione a causa dell�ampia riserva di midollo osseo dei bambini rispetto agli adulti. Carcinoma della vescica superficiale e carcinoma della vescica in situ La dose raccomandata � 50 mg in 50 ml di soluzione salina normale, somministrata tramite un catetere sterile.
Inizialmente, questo dosaggio � somministrato settimanalmente, successivamente mensilmente.
La durata ottimale del trattamento non � stata ancora determinata; varia tra i 6.12 mesi. Le limitazioni circa la dose massima cumulativa, come per la somministrazione endovenosa, non si applicano alla somministrazione intravescicale, perch� l�assorbimento sistemico della doxorubicina � irrilevante. Si deve prestare attenzione durante la somministrazione per evitare l�infiltrazione perivenosa che pu� indurre a necrosi locale e tromboflebiti. La Doxorubicina non deve essere somministrata per via intratecale o intramuscolare o sottocutaneo o infusioni a lungo termine.
(E� stato dimostrato che l�associazione di doxorubicina con eparina e 5 -fluorouracile forma precipitati, di conseguenza non deve essere mescolata con nessun altro farmaco.)

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

La Doxorubicina � controindicata nei pazienti con spiccata mielosoppressione (i.e.
indotta da precedenti trattamenti antitumorali), in pazienti con insufficienza cardiaca acuta o preesistente o in pazienti gi� trattati con la dose cumulativa massima di doxorubicina o daunorubicina. In presenza di ulcera del cavo orale; questa pu� essere preceduta da sintomi premonitori quali bruciori del cavo orale e non � raccomandata una ripetizione del trattamento in presenza di questo sintomo. Durante la gravidanza e l�allattamento. Ipersensibilit� alla doxorubicina, prodotti chimicamente correlati, o qualsiasi altro eccipiente. La doxorubicina non deve essere utilizzata per via intravescicale per il trattamento del carcinoma della vescica nei pazienti affetti da stenosi uretrale che non possono essere cateterizzati. La somministrazione per via intravescicale non deve essere effettuata in quei pazienti affetti da tumori invasivi che hanno penetrato la parete vescicale, infezioni del tratto urinario oppure in condizioni infiammatorie della vescica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Precauzioni generali: La Doxorubicina deve essere somministrata solo sotto il controllo dello specialista con esperienza nell�uso di agenti chemioterapici.
Si raccomanda il ricovero dei pazienti almeno durante la prima fase del trattamento poich� � necessaria una attenta sorveglianza e analisi di laboratorio.
Prima del trattamento con la Doxorubicina, occorre effettuare dei test clinici iniziali sulla funzionalit� cardiaca, epatica ed ematologica. La nausea, il vomito e l�infiammazione delle mucose sono spesso estremamente gravi e devono essere curate adeguatamente.
La doxorubicina non deve essere somministrata per via intramuscolare o sottocutanea.
Stravaso Lo stravaso provoca una necrosi grave e progressiva del tessuto.
Lo stravaso produce dolore e/o una sensazione di bruciore sulla zona dove si � effettuata la somministrazione endovenosa di doxorubicina.
In caso di stravaso sospendere immediatamente l�infusione e ricominciare in un�altra vena.
Si deve applicare ghiaccio sulla zona colpita; il lavaggio con una soluzione salina normale, infiltrazioni locali con corticosteroidi oppure con una soluzione di sodio idrogeno carbonato (8.4%) e l�applicazione di dimetilsulfossido hanno riportato risultati pi� o meno soddisfacenti. L�applicazione locale di creme all�idrocortisone 1% pu� procurare beneficio.
Si consiglia di interpellare un chirurgo plastico, e va presa in considerazione una ampia asportazione della zona interessata. Cardiotossicit� Esiste un rischio accertato di sviluppo di cardiomiopatia indotta dalle antracicline e dipendente dalla dose cumulativa, e pertanto tale dose non deve superare i 450-550 mg/m2.
A dosi superiori a queste, il rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca aumenta notevolmente.
La riduzione della dose cumulativa rappresenta la misura pi� importante per evitare la cardiotossicit� della doxorubicina.
Questa pu� manifestarsi con tachicardia, alterazioni del tracciato ECG o insufficienza cardiaca, che pu� insorgere improvvisamente anche alcuni mesi/anni dopo il trattamento, senza essere preceduta da modificazioni dell�ECG.
Il rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca nei pazienti neoplastici trattati con doxorubicina persiste per tutta la vita.
L�insufficienza cardiaca dovuta alla doxorubicina pu� essere non responsiva al trattamento. Il rischio di cardiotossicit� aumenta nei pazienti precedentemente trattati con irradiazione mediastinica o pericardica, in quelli trattati con altre o precedenti antracicline e/o antracenedioni, nei pazienti con anamnesi positiva per cardiopatia, in quelli anziani (et� �70 anni), nonch� nei bambini di et� <15 anni.
La cardiotossicit� pu� verificarsi per dosi inferiori a quelle cumulative limite raccomandate.
La dose cumulativa totale di doxorubicina per un singolo paziente deve pertanto tener conto di ogni trattamento precedente o concomitante con altri farmaci potenzialmente cardiotossici, di terapie quali ciclofosfamide, mitomicina C o dacarbazina e.v.
ad alte dosi, di altre antracicline come la daunorubicina, o della irradiazione mediastinica o pericadica. Gravi aritmie acute sono state descritte durante o poche ore dopo la somministrazione della doxorubicina. Possono verificarsi modificazioni del tracciato ECG, tra cui riduzione del complesso QRS, un prolungamento dell�intervallo sistolico e una diminuzione della frazione di eiezione. Occorre prestare grande attenzione ai pazienti con cardiopatie in atto, quali infarto miocardio recente, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, pericarditi o disritmie, o a quelli che sono stati trattati con altri composti cardiotossici, come ad es.
la ciclofosfamide (vedere sezione 4.5). Monitoraggio della funzione cardiaca: La funzione cardiaca va valutata prima dell�inizio del trattamento, accuratamente monitorata durante l�intera durata di questo, e valutata nuovamente dopo la fine della terapia.
Prima e dopo ogni trattamento si consiglia di eseguire un ECG.
Alterazioni del tracciato, quali depressione o negativizzazione dell�onda T, riduzione del tratto ST o aritmie sono di solito segni di effetto tossico acuto ma transitorio (reversibile), e non vengono considerate indicazioni alla sospensione della terapia con doxorubicina.
Tuttavia, una persistente diminuzione di ampiezza del complesso QRS e un prolungamento dell�intervallo sistolico sono maggiormente indicativi di cardiotossicit� indotta dalle antracicline. Quando il voltaggio del complesso QRS diminuisce del 30% o vi � un accorciamento frazionale del 5%, si raccomanda di interrompere il trattamento. Il metodo ottimale per predire la cardiomiopatia � costituito dalla identificazione di una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS), determinata ecograficamente o mediante cardioscintigrafia (MUGA).
La valutazione della FEVS va eseguita prima dell�inizio del trattamento e ripetuta dopo ciascuna dose cumulativa di 100 mg/m2 e in caso di comparsa di segni di insufficienza cardiaca.
Di regola, una riduzione assoluta >10% o al di sotto del 50% nei pazienti in cui essa era inizialmente normale rappresenta un segno di compromissione della funzione cardiaca.
In tali pazienti, la continuazione del trattamento con doxorubicina va attentamente valutata. Mielosoppressione: Attenti controlli ematici devono essere effettuati a causa dell�alta incidenza di depressione midollare.
Esiste un alto rischio di neutropenia; la trombocitopenia e anemia si verificano meno frequentemente. Il nadir si verifica dopo 10.14 giorni dalla somministrazione.
I livelli ematici raggiungono i valori normali entro i 21 giorni dopo somministrazione.
La terapia con doxorubicina non deve essere iniziata o continuata quando la conta dei granulociti polinucleati sono al di sotto dei 2000/mm3.
Nel trattamento delle leucemie acute, questo limite pu� essere ridotto, a seconda delle circostanze. Una mielosoppressione grave pu� provocare insorgenza di emorragia e superinfezioni, e costituisce una indicazione alla riduzione o la sospensione della Doxorubicina. Poich� il farmaco pu� causare immunosoppressione, devono essere prese adeguate misure per prevenire una infezione secondaria. Iperuricemia: Come con altri agenti chemioterapici antitumorali, con regimi posologici che contengono doxorubicina esiste il rischio di iperuricemia che pu� risultare in gotta acuta o nefropatia da urati a seguito di lisi tumorale. Alterata funzionalit� epatica: Poich� la doxorubicina � escreta principalmente attraverso il fegato, la riduzione della funzionalit� o l�insufficienza epatica pu� ritardare l�eliminazione e aumentarne la tossicit�.
Pertanto si raccomanda di eseguire i test di funzionalit� epatica (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina e bilirubina) prima e durante il trattamento con Doxorubicina. I livelli ematici di acido urico vanno monitorati; deve essere assicurato un sufficiente apporto di liquidi (al minimo 3 l/m2/die).
Se necessario, si pu� somministrare un inibitore della xantino- ossidasi (allopurinolo). Uomini e donne devono assumere misure contraccettive durante e per almeno 3 mesi dopo la terapia con Doxorubicina. Colorazione delle urine: I pazienti devono essere avvertiti che la doxorubicina pu� causare una colorazione rossa delle urine, in particolar modo nel primo prelievo dopo la somministrazione, ma ci� non deve provocare allarmismo. Via intravescicale: La somministrazione per via intravescicale non deve essere effettuata in quei pazienti affetti da tumori invasivi che hanno penetrato la parete vescicale, infezioni del tratto urinario oppure in condizioni infiammatorie della vescica.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Si deve prestare cautela quando la doxorubicina � somministrata dopo o in associazione con altri composti cardiotossici o anti-tumorali (specialmente mielotossici) in quanto la cardiotossicit� � aumentata. I picchi massimi di Doxorubicina, l�emivita e il volume di distribuzione finale possono essere incrementati dalla somministrazione contemporanea di verapamil. La doxorubicina pu� causare esacerbazione delle cistiti emorragiche indotte da precedenti terapie con ciclofosfamide. Poich� la doxorubicina viene rapidamente metabolizzata ed eliminata prevalentemente per via biliare, la contemporanea somministrazione di note sostanze chemioterapiche epatotossiche (i.e.
metotressato) potrebbero potenzialmente aumentarne la tossicit� come risultato di una riduzione della clearance epatica del farmaco. Elevate dosi di ciclosporina e doxorubicina aumentano i livelli ematici di entrambe.
Questo pu� causare un aumento della mielotossicit� e un�eccessiva immunosoppressione. Gli inibitori del citocromo P-450 (i.e.
cimetidina e ranitidina) possono diminuire il metabolismo della doxorubicina e conseguentemente aumentarne gli effetti tossici.
Gli induttori dell�enzima citocromo P-450 (i.e.
rifampicina e barbiturici) possono aumentare il metabolismo della doxorubicina con una possibile diminuzione dell�efficacia. La doxorubicina potenzia l�effetto della radioterapia e pu� causare gravi sintomi nell�area coinvolta, anche se somministrata molto tempo dopo la sospensione della terapia.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Studi riproduttivi condotti sugli animali hanno dimostrato che la doxorubicina � teratogenica e embriotossica (vedere il paragrafo 5.3).
La doxorubicina � escreta nel latte materno.
La doxorubicina non deve essere usata nelle donne in stato di gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.3). La Doxorubicina � escreta nel latte materno.
Si sconsiglia l�uso del farmaco durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti che soffrono di qualsiasi effetto collaterale (sonnolenza, nausea e vomito) che possa mettere a repentaglio la guida, devono evitare di guidare e di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse sono molto frequenti (>10%).
Tossicit� dose-limitanti sono la mielodepressione e la cardiotossicit�, che si verificano, rispettivamente, in >10% e nell�1.10% dei pazienti. La doxorubicina pu� potenziare la tossicit� della radioterapia e di altre terapie anti-neoplastiche (streptozotocina, metotrexato, ciclofosfamide). Neoplasie benigne e maligne (rare: >0,01% - <0,1%).
Il verificarsi di una leucemia mieloide acuta secondaria, con o senza fase preleucemica, � stato segnalato raramente in pazienti trattati con doxorubicina in associazione con farmaci anti-neoplastici che danneggiano il DNA. Tali casi possono anche avere un breve periodo di latenza (1.3 anni).
Disturbi del sangue e del sistema linfatico (molto frequenti: > 10%) La mielodepressione include una leucopenia transitoria, anemia e trombocitopenia, che raggiungono il proprio nadir 10.14 giorni dopo il trattamento. Disturbi cardiaci (frequenti � molto frequenti: >1% - <10%) La cardiotossicit� pu� manifestarsi come aritmia direttamente dopo la somministrazione; alterazioni del tracciato ECG, tra cui appiattimento dell�onda T e depressione del tratto S-T, possono durare fino a 2 settimane dopo la somministrazione. Il rischio di sviluppo di cardiomiopatia aumenta gradualmente con l�aumento del dosaggio.
Non va superata una dose cumulativa di 450-550 mg/m2, ma una insufficienza cardiaca congestizia irreversibile pu� verificarsi perfino con una dose di 240 mg/m2.
Un�et� >70 o <15 anni va considerata un fattore di rischio.
� stato riportato che anche un trattamento concomitante o pregresso con mitomicina C, ciclofosfamide o dacarbazina potenzia la cardiomiopatia indotta dalla doxorubicina (vedere sezione 4.4.). La cardiotossicit� pu� manifestarsi dopo molte settimane, mesi o perfino anni dopo la sospensione della terapia con doxorubicina.
Il rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca nei pazienti neoplastici trattati con doxorubicina persiste per tutta la vita.
Tratto gastro-intestinale (molto frequenti: ≥10%): La nausea, il vomito, l�infiammazione della mucosa (come stomatiti e infiammazione del retto) e diarrea possono verificarsi 5.10 giorni dopo la somministrazione.
Il danno del tratto gastrointestinale pu� indurre ad ulcera, emorragia e perforazione. Le mucositi iniziano di solito, 5.10 giorni dopo il trattamento, con una sensazione di bruciore alla bocca e alla gola e possono evolvere in ulcerazioni, con il rischio associato di infezioni secondarie.
Mucositi possono colpire anche la vagina, il retto e l�esofago. Disturbi epato-biliari (frequenti: >1% - <10%): Sono stati descritti lievi e transitori aumenti degli enzimi epatici.
La concomitante irradiazione del fegato pu� causare grave epatotossicit�, che a volte evolve in cirrosi. Disturbi a carico della cute e del tessuto sottocutaneo (molto frequenti: ≥10%): alopecia reversibile nella maggior parte dei pazienti, iperpigmentazione della matrice dell�unghia, pieghe della pelle, onicolisi. La doxorubicina � altamente irritante e lo stravaso nella sede dell�infusione pu� provocare dolore locale, irritazione, infiammazione, tromboflebiti, che possono causare un�ulcera grave e necrosi della cute. Occasionalmente sono state riportate reazioni di ipersensibilit� come reazioni cutanee (eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema, febbre e anafilassi). La doxorubicina influenza e potenzia le reazioni dei tessuti normali alle radiazioni.
Quando la doxorubicina viene somministrata qualche tempo dopo l�irradiazione, possono aversi anche reazioni ritardate (�richiamo�). Disturbi renali e urinari (frequenti: >1% - <10%): La somministrazione intravescicale pu� causare le seguenti reazioni avverse, ematuria, irritazione vescicale e uretrale, stranguria e poliuria.
Queste reazioni sono in genere di moderata intensit� e di breve durata.
La somministrazione intravescicale di doxorubicina pu� a volte causare cistiti emorragiche; ci� pu� provocare una riduzione della capacit� della vescica.
La doxorubicina causa modificazioni verso il rosso del colorito delle urine. Disturbi generali e condizioni nella sede di somministrazione (rari: >0,01% - <0,1%): congiuntivite, lacrimazione. Se l�iniezione viene praticata troppo rapidamente, possono aversi vampate di calore al volto.
Sono state descritte tromboflebiti e congiuntiviti.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I sintomi di un sovradosaggio sono probabilmente una esagerazione/estenzione dell�azione farmacologica.
Sono stati riportati decessi dovuti a singole dosi di 250 mg e 500 mg di doxorubicina.
Una degenerazione acuta del miocardio si pu� manifestare entro le 24 ore.
Pu� verificarsi grave mielosoppressione con il massimo di gravit� dopo 10.15 giorni dalla somministrazione di doxorubicina.
L�insufficienza cardiaca pu� insorgere fino a 6 mesi dopo un sovradosaggio del farmaco. In caso di sovradosaggio vanno adottate misure sintomatiche di sostegno. Appena possibile, misure appropriate devono essere intraprese quali ad esempio la somministrazione di glicosidi cardiaci e diuretici. Pu� essere necessario un trattamento per curare una possibile emorragia o infezioni dovute alla grave mielo- o immuno- depressione.
Pu� essere necessario il ricorso a trasfusioni di sangue e all�isolamento protettivo. Non procura beneficio l�emodialisi in quanto la doxorubicina � principalmente escreta nel tratto biliare e dall�intestino.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Classificazione ATC: L01D B01 Studi effettuati sugli animali hanno evidenziato l�attivit� antineoplastica della doxorubicina e la sua efficacia sull�uomo; tuttavia non c�� ancora unanime consenso su come la doxorubicina e altre antracicline esplichino la loro azione antitumorale.
Sono stati proposti tre principali meccanismi biochimici: intercalazione nel DNA, legame alle membrane e attivazione metabolica via riduzione. Un motivo importante dell�insuccesso terapeutico con doxorubicina e altre antracicline � lo sviluppo della resistenza.
Per risolvere la resistenza cellulare alla doxorubicina � stato considerato l�uso degli antagonisti del calcio quali il verapamil poich� il target principale � la membrana cellulare; verapamil inibisce il canale di trasporto lento del calcio e pu� aumentare la captazione cellulare della doxorubicina.
Chang et al, 1989 hanno dimostrato che la citotossicit� della doxorubicina � potenziata dal verapamil in vitro utilizzando tre linee cellulari di cancro pancreatico. E� stato inoltre investigato il possibile ruolo del suo maggior metabolica di riduzione, il doxorubicinolo, che risiede nel plasma umano, tuttavia si � giunti alla conclusione che esso non � coinvolto nell� accumulo/ritenzione intracellulare della doxorubicina.
E� stato evidenziato in esperimenti condotti sugli animali che l�associazione di doxorubicina e verapamil ha causato gravi effetti tossici.
(Sridhar et al, 1992).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La somministrazione endovenosa di doxorubicina � seguita da una rapida clearance plasmatica (t � =10 min) e un legame tissutale significativo. L�emivita terminale � approssimativamente di 30 ore.
La doxorubicina � parzialmente metabolizzata, principalmente in doxorubicinolo e in quantit� minore in aglicone e si coniuga al glucuronide e al solfato.
L�escrezione biliare e fecale rappresenta la principale via di eliminazione. Circa il 10% della dose somministrata � escreta per via renale.
Il legame della doxorubicina alle proteine plasmatiche varia da 50-85%.
Il volume di distribuzione � pari a 800-3500L/m2.
La doxorubicina non � assorbita dopo la somministrazione orale e non attraversa la barriera ematoencefalica.
La disfunzione epatica pu� determinare una riduzione della clearance della doxorubicina e dei suoi metaboliti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Dopo una dose singola di doxorubicina e.v.
in bolo somministrata nei ratti, topi e conigli, la DL50 � rispettivamente 12.6, 9.4 e 6mg/kg. Dopo somministrazione a topi vecchi e giovani di una dose e.v.
singola di 2,5 e 5 mg/kg sono stati riscontrati, rispettivamente, calo ponderale e ridotta sopravvivenza. I dati sugli animali mostravano un aumento della tossicit� della doxorubicina nei ratti vecchi.
Come previsto sulla base della sua interazione con il DNA e delle sue propriet� citotossiche, la doxorubicina � mutagena e in vitro mostra danni cromosomici nei linfociti umani, e negli animali � anche carcinogenica.
La formulazione � inoltre teratogena e embriocida.
Sebbene un dosaggio endovenoso e intraperitoneale sui topi e ratti fino a 1mg/kg dal 7� al 13� giorno di gestazione non produceva segni di teratogenicit�, una dose pi� alta di 2mg/kg i.p.
per un periodo pi� lungo nei ratti causava atresia dell�esofago e intestino e anomalie cardiovascolari.
In studi condotti in conigli con dosi e.v.
fino a 0,6 mg/kg somministrate ai giorni 16.18 di gestazione si sono verificati aborti, ma non anomalie fetali.
Danni renali post natali sono stati osservati in ratti cui venivano somministrate dosi di 1 o 1,5 mg/kg di doxorubicina nei giorni 6.9 e 10.12.
Un esame al microscopio del cuore dei pazienti ha mostrato una evidente cardiomiopatia grave e molteplici alterazioni, la maggior parte di queste sono state riprodotte su modelli animali nel topo, ratto, coniglio, cane e scimmia; lo sviluppo e carattere delle lesioni nel ratto e coniglio sono simili a quelli riscontrati sull�uomo sebbene i ratti sviluppano una cardiomiopatia a dosi totali minori rispetto ai conigli.
La patogenesi � di difficile valutazione, poich� a livello cardiaco sono stati riscontrati un gran numero di effetti biochimici complessi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido cloridrico, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Deve essere evitato il contatto con qualsiasi soluzione a pH alcalino poich� provoca idrolisi del farmaco.
La doxorubicina non deve essere mescolata con eparina e con il 5.fluorouracile poich� potrebbe formare precipitato ed � da evitare la miscelazione con altri farmaci.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C-8�C), al riparo dalla luce, pertanto bisogna conservare il flaconcino nella confezione.
Prelevare la soluzione dal flaconcino immediatamente prima dell�uso.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non venisse utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell�uso sono sotto la completa responsabilit� dell�utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore se il prodotto � conservato a temperature comprese tra i 2.8� C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Test eseguiti sulla soluzione diluita nelle 24 ore a 2.8� C non hanno mostrato significativi cambiamenti se conservata in presenza o in assenza di protezione dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di vetro di tipo I (Ph.
Eur.) con tappo in gomma clorobutilica rivestita di teflon e ghiera di alluminio sigillata.
Confezionato in un astuccio.
Dimensioni della confezione: Flaconcino da 5 ml: doxorubicina cloridrato 10 mg. Flaconcino da 25 ml: doxorubicina cloridrato 50 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Monouso. Maneggiare in accordo con le linee guida sui farmaci citotossici. Si devono rispettare le seguenti misure di sicurezza a causa della natura tossica del prodotto: -���il personale deve essere istruito alla buona tecnica di manipolazione. -���il personale in stato di gravidanza deve essere escluso da tali compiti. -���il personale che manipola la doxorubicina deve indossare indumenti protettivi: occhiali, camici, maschere e guanti monouso. -���tutti gli articoli usati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere posti in appositi sacchi per rifiuti ad alto rischio, per l�incenerimento ad alte temperature (700�C). In caso di contatto accidentale con la cute o con gli occhi, bisogna lavare immediatamente e abbondantemente la cute con acqua, o acqua e sapone o con una soluzione di sodio bicarbonato.
Successivamente deve essere consultato uno specialista. Le fuoriuscite o le perdite di soluzione devono essere trattate con ipoclorito di sodio diluito (soluzione di ipoclorito all�1%) che preferibilmente va lasciato agire per tutta la notte e a cui va fatto seguire un risciacquo con acqua. Tutti i materiali di pulizia devono essere eliminati come indicato precedentemente. Le soluzioni per infusione endovenosa raccomandate sono il sodio cloruro per infusione endovenosa (e.v.) allo 0.9% p./v., glucosio per infusione endovenosa (e.v.) al 5% p./v.
oppure sodio cloruro e glucosio per infusione endovenosa e.v.
(vedere paragrafo 4.2). A causa dei vari schemi posologici disponibili, l�uso di questo farmaco deve essere effettuato sotto la supervisione di personale esperto nella terapia citotossica.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Ebewe Italia S.r.l. Viale SS.
Pietro e Paolo 50 00144 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

IN COMMERCIO Flaconcino da 10 mg / 5 ml: 034879015/M Flaconcino da 50 mg / 25 ml: 034879027/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Settembre 2004.

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/02/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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