Diltiazem Hexal
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg compresse rivestite con film DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 60 mg. DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 120 mg.
Per gli eccipienti vedi punto 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film; compresse a rilascio prolungato

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, post-infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal) ; trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg compresse rivestite con film Angina pectoris: 1 compressa tre volte al giorno, ad intervalli regolari.
Se necessario, la dose potrà essere aumentata fino a due compresse tre volte al giorno in base al parere del Medico. Ipertensione: Da mezza ad una compressa tre volte al giorno. Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose iniziale sarà di mezza compressa tre volte al giorno. DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato Angina pectoris ed ipertensione Una compressa ogni dodici ore.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg).
Infarto miocardico acuto con congestione polmonare. Sindrome del nodo del seno, disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio- ventricolare di secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker), bradicardia grave. Insufficienza cardiaca congestizia. 1 Associazione con amiodarone e dantrolene.
Gravidanza accertata o presunta, allattamento. Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere paragrafo 4.4.).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

E’ necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare di primo grado (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo).
Al contrario, non occorrono speciali precauzioni in caso di blocco di branca isolato. Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici controlli della funzione epatica e renale. Le concentrazioni plasmatiche di diltiazem possono risultare aumentate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
La somministrazione concomitante di altri antiipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del diltiazem.
Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia. Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all’inizio del trattamento. La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell’angina. Il diltiazem può essere impiegato senza rischio nei pazienti affetti da disturbi respiratori cronici. In caso di anestesia generale, l’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem.
La depressione della contrattilità, della conduttività e dell’automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai bloccanti dei canali del calcio. Poichè le formulazioni a rilascio prolungato di diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il rilascio del principio attivo e da velocità di dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo stesso profilo farmacocinetico.
Pertanto si sconsiglia la sostituzione di una formulazione a rilascio prolungato di diltiazem con un’altra. Non sono state accertate la sicurezza d’impiego e l’efficacia nei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Associazioni controindicate a scopo prudenziale ♦ DANTROLENE (perfusione): quando verapamil e dantrolene vengono somministrati contemporaneamente nell’animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale. L’associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa. ♦ AMIODARONE: il trattamento concomitante di diltiazem e amiodarone aumenta il rischio di bradicardia sinusale e blocco atrioventricolare. Associazioni che richiedono cautela ♦ ANTIIPERTENSIVI: aumento dell’effetto ipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti.
L’associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa. ♦ BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare,scompenso cardiovascolare (effetto sinergico). Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all’inizio del trattamento. 2 ♦ GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia; occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevate. Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale. ♦ ANTIARITMICI: poichè il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell’aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo. Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica. ♦ NITRODERIVATI: aumento dell’effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi).
In tutti i pazienti trattati con calcio antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti. ♦ CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera. Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione. ♦ CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera. Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario. ♦ FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l’effetto del diltiazem. ♦ ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell’imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici. ♦ ANTIPSICOTICI: aumento dell’effetto ipotensivo. ♦ TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera. ♦ ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem. I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2.
Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem. ♦ RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l’inizio del trattamento con rifampicina.
I pazienti devono essere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina. ♦ LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il diltiazem è controindicato in gravidanza. In donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale. Allattamento: poichè il farmaco viene escreto nel latte materno, nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l’allattamento evitando la somministrazione del medicinale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Raramente il medicinale può indurre sonnolenza.
Evitare, in tal caso, di guidare o di usare macchinari. 3

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Apparato cardiovascolare Occasionalmente: bradicardia, blocco atrio-ventricolare (di primo grado), edema (soprattutto degli arti inferiori), vampate di calore, anomalie elettrocardiografiche. Raramente: blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare (di secondo o terzo grado), palpitazioni, aritmia, asistolia, ipotensione, sincope, insufficienza cardiaca, angina. I fenomeni dovuti a vasodilatazione (in particolare l’edema) sono dose-dipendenti e risultano più frequenti negli anziani. Apparato gastrointestinale Occasionalmente: nausea. Raramente: anoressia, dispepsia, vomito, dolori addominali, stipsi, diarrea, secchezza della bocca, alterazione del gusto, iperplasia gengivale, aumento ponderale. Fegato Raramente: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, lattico deidrogenasi, fosfatasi alcalina, creatinfosfochinasi), epatite. Cute Occasionalmente: eritema. Raramente: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema generalizzato (caratterizzato da vasculite leucocitoclastica), eritemi desquamativi (eventualmente febbrili), dermatite esantematica pustolare generalizzata acuta, fotosensibilità, petecchie, orticaria, prurito. Sistema nervoso Occasionalmente: cefalea, vertigini. Raramente: amnesia, depressione, cambiamento della personalità, nervosismo, allucinazioni, sonnolenza, insonnia, sintomi extrapiramidali (disturbi dell’andatura), parestesie, tinnito, tremore. Generali Occasionalmente: astenia, malessere.
Altri Raramente: ambliopia, irritazione oculare, dispnea, epitassi, nicturia, poliuria, impotenza, ginecomastia, dolore osteoarticolare, iperglicemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica e disturbi della conduzione atrioventricolare. Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica. I disturbi dell’automaticità e della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea.
I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori quali l’adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto.
Derivati benzotiazepinici.
Codice ATC: C08DB01 Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l’ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo 4 voltaggio-dipendente.
Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili. Il diltiazem è riconosciuto dall’OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio- antagonisti. Studi negli animali Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie.
Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie.
Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina. A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco. I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20 %, rispettivamente, di quella del principio attivo. Proprietà antiipertensive: il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l’ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale.
Il diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell’animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso.
Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale. Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell’angiotensina II.
Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l’ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso. Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit.
D3 o diidrotachisterolo. I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem) hanno un’attività farmacologica pari al 50 % circa di quella del principio attivo. Studi nell’uomo Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica. Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco. Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane. Proprietà antiipertensive: a livello vascolare, l’effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie.
Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa.
Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca.
Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate. Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico.
Il diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall’assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma. 5 Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l’ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi.
Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca. Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche. Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi.
Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell’attività del nodo del seno, se questo è disturbato.
Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV. Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano. Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg rivestite con film: Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%).
Il picco di concentrazione plasmatica si osserva dopo 3.4 ore dall’assunzione e l’emivita media apparente plasmatica è di 4.8 ore. Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione.
Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. A causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40% circa ed è dose-dipendente. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%.
Viene estesamente metabolizzato a livello epatico.
Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti sani. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili. DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato : Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%); a causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità è del 40% circa. La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa il 90% di quella delle compresse tradizionali.
L’emivita media apparente plasmatica è di 7.8 ore e vengono mantenuti per almeno 12 ore livelli plasmatici efficaci. Dopo somministrazioni ripetute si ottiene un aumento del 30% dei seguenti parametri: Cmax, AUC, Cmin; tale aumento è dovuto alla parziale saturazione del metabolismo epatico di primo passaggio. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%.
Viene estesamente metabolizzato a livello epatico.
Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica 6 Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell’animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Gli studi di teratogenesi e di tossicità peri- e post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg compresse rivestite con film Nucleo: lattosio monoidrato – olio di ricino idrogenato – polividone – polietilenglicole 6000 - cellulosa microcristallina – sodio carbossimetilamido – silice colloidale anidra – magnesio stearato. Film di rivestimento: metilidrossipropilcellulosa – cellulosa microcristallina – acido stearico – titanio biossido (E171). DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato Nucleo: lattosio monoidrato – olio di ricino idrogenato – magnesio stearato – acido stearico – idrossietilcellulosa. Rivestimento: metilidrossipropilcellulosa – cellulosa microcristallina – acido stearico – titanio biossido (E171).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg compresse rivestite con film: 3 anni. DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato: 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg compresse rivestite con film Astuccio contenente 50 compresse confezionate in blister Al/PP. DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato Astuccio contenente 24 compresse confezionate in blister Al/PP

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione in particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

HEXAL S.p.A.
Via Paracelso 16 20041 Agrate Brianza (MI) 7

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

DILTIAZEM HEXAL 60 mg compresse rivestite con film: AIC n.
033652013 DILTIAZEM HEXAL 120 mg compresse a rilascio prolungato: AIC n.033652025

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

17/02/2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Agosto 2004 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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