Diflucan cps rig
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula rigida contiene: Principio attivo: cps 50 mg cps 100 mg cps 150 mg cps 200 mg Fluconazolo 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg Ogni flacone di polvere per sospensione orale da 350 mg contiene: Principio attivo: Fluconazolo 350 mg (pari a 50 mg/5 ml di sospensione) Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide. Polvere per sospensione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

1) CRIPTOCOCCOSI: DIFLUCAN (fluconazolo) � indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute aCryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.
Il farmaco pu� quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonch� nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare. 2) CANDIDIASI SISTEMICHE: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni daCandida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unit� di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. 3) CANDIDIASI DELLE MUCOSE: candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica.
Il farmaco � inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS. 4) CANDIDIASI GENITALE: candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o pi� episodi in un anno).
Balanite daCandida. 5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI: E� indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. 6) DERMATOMICOSI: tinea pedis,tinea cruris, tinea corporis,tinea capitis e pytiriasisversicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l'uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravit� che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale. 7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE: coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La dose giornaliera di DIFLUCAN (fluconazolo) dovrebbe essere basata sulla natura e severit� dell'infezione micotica.
La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola. La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che l'infezione micotica attiva � risolta.
Un periodo inadeguato di trattamento pu� portare alla recidiva dell'infezione attiva. I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive. ADULTO 1) CRIPTOCOCCOSIPer le patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la dose usuale � di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1a giornata.
Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die.A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose pu� essere aumentata a 400 mg/die.
Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica � di 6-8 settimane.
Per laprevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, il DIFLUCAN (fluconazolo) pu� essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al d�, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed � diventato negativo all'esame colturale. 2) CANDIDIASI SISTEMICHE Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale �di 400 mg in 1a giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose pu� essere aumentata a 400 mg/die.
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. 3) CANDIDIASI delle MUCOSE Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale � di 50-100 mg una volta al d� per 7-14 giorni.
Se necessario, nei pazienti gravemente immunodepressi, iltrattamento pu� essere proseguito per periodi pi� lunghi.
Per la candidiasi orale atrofica neiportatori di protesi dentale, la dose normale � di 50 mg una volta al d� per 14 giorni.
In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi. Per le altre infezioni da candida localizzate (ad eccezione della candidiasi genitale: vedi punto successivo),quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc.,la dose usuale efficace � di 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni. Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente � stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria, DIFLUCAN (fluconazolo) pu� essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana. 4) CANDIDIASI GENITALE Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia. Per ridurre l'incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si pu� assumere una dose da 150 mgdi fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi.
Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione pi� frequente.Per la balanite da Candida il dosaggio � di 150 mg in unica somministrazione orale. 5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di DIFLUCAN (fluconazolo) � di 50-400mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di svilupparel'infezione micotica.
Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato � di 400 mg in dosesingola.
La somministrazione di DIFLUCAN (fluconazolo) dovr� iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avr� raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm3- 6) DERMATOMICOSI Per le dermatomicosi, inclusetinea pedis, corporis,cruris,pityriasis versicolor e le infezioni cutanee daCandida, la dose usuale � di 50-100 mg al d� in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia.
Latinea pedis pu� richiedere un trattamento fino a 6 settimane. 7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato in base allo schema seguente: 

Tipo di infezione Dosaggio Durata del trattamento
Coccidioidomicosi 200 - 400 mg 11 - 24  mesi
Paracoccidioidomicosi 200 - 400 mg 2 - 17  mesi
Sporotricosi 200 - 400 mg 1 - 16  mesi
Istoplasmosi 200 - 400 mg 3 - 17  mesi

  BAMBINO Per il mughetto e per le dermatomicosi (tinee e candidosi cutanee) si raccomanda il dosaggio di 1mg/Kg/die: 7-14 giorni per il mughetto e 14-28 giorni per le dermatomicosi. Per la candidiasi orofaringea, inclusi i bambini immunocompromessi, la dose usuale � di 2-3mg/Kg/die per 7-14 giorni; 3 mg/kg/die � la dose usuale ma, in casi meno gravi, 2 mg/kg/die si sono dimostrati essere ugualmente efficaci.
Se necessario, il trattamento pu� essere proseguito perperiodi pi� lunghi.
Inoltre una dose maggiore pari a 6 mg/kg/die pu� essere usata il primo giorno di trattamento al fine di raggiungere pi� rapidamente lo steady-state. Per le altre infezioni da candida, localizzate e sistemiche, e per la criptococcosi la dose indicata � di6 mg/kg/die, che pu� essere aumentata fino a 12 mg/kg/die in funzione della gravit� della patologia. Queste indicazioni sono simili a quelle usate nell'adulto.
La dose massima giornaliera di 400 mg/die prevista per l'adulto non deve essere superata. Nella profilassi delle infezioni fungine nel paziente immunocompromesso, in particolare neipazienti sottoposti a chemio- e/o radio-terapia che causano neutropenia, il dosaggio raccomandato �di 3-12 mg/kg/die in funzione dell'estensione e della durata della neutropenia indotta (vedere dosaggio negli adulti). Per i bambini con funzionalit� renale alterata, la dose giornaliera deve essere ridotta secondo gli stessi parametri indicati per gli adulti, in relazione al grado della compromissione renale (vedere sezione 4-4). SCHEMA TERAPEUTICO IN NEONATI ENTRO LE PRIME 4 SETTIMANE DI VITAIn questi pazienti il fluconazolo viene escreto pi� lentamente; pertanto il farmaco dovr� essere somministrato alle stesse dosi (in mg/kg) del bambino, ma con una frequenza diversa secondo quanto indicato nel seguente schema: 

Settimane di vita Frequenza della somministrazione (ore)
1 - 2 ogni   72
3 - 4 ogni   48
> 4 ogni   24

  ANZIANO Se non c'� evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato.
Per i pazienti con alterazione della funzionalit� renale (clearance della creatinina <50 ml/min), ildosaggio deve essere regolato in base allo schema indicato nella sezione 4-4- SOMMINISTRAZIONE DIFLUCAN (fluconazolo) pu� essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa mediante infusione la cui velocit� non deve essere superiore a 10 ml/minuto, mentre la scelta dellavia di somministrazione dipender� dalle condizioni cliniche del paziente.
Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non � necessario modificare il dosaggio giornaliero. Per informazioni sulle formulazioni per uso endovenoso, vedere il relativo Riassunto delleCaratteristiche del Prodotto.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

DIFLUCAN (fluconazolo) non deve essere usato in pazienti con ipersensibilit� verso il principio attivo, verso uno qualsiasi degli eccipienti o verso altre sostanze strettamente correlate da un punto di vista chimico.
Il suo uso � inoltre sconsigliato in pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica. Generalmente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedi sezione 4.6 Gravidanza e allattamento). La somministrazione concomitante di terfenadina � controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con DIFLUCAN (fluconazolo) a dosi multiple �� 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple.
La somministrazione concomitante di cisapride � controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con DIFLUCAN (fluconazolo) (vedere sezione 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Nei pazienti immunocompromessi, la terapia pu� essere iniziata prima che i risultati dei testcolturali e di laboratorio siano disponibili; successivamente il trattamento antimicotico dovr� essere conformemente modificato.I pazienti che nel corso della terapia con DIFLUCAN (fluconazolo) evidenziano alterazioni della funzionalit� epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danniepatici pi� gravi.
Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con DIFLUCAN (fluconazolo) dovr� essere sospesa. DIFLUCAN (fluconazolo) � stato associato a rari casi di grave tossicit� epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base.
Nei casi di epatotossicit� associata al fluconazolo non � stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'et� del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento. In corso di terapia con DIFLUCAN (fluconazolo) si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci.Qualora in un paziente in terapia con DIFLUCAN (fluconazolo) per infezioni micotiche superficialisi manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovr� essere interrotto.
I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con DIFLUCAN (fluconazolo) dovr� essere sospeso qualora si anifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. La somministrazione concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere sezione 4-5). Poich� studi condotti sugli animali hanno evidenziato che il prodotto determina moderate alterazioni cardiovascolari (aumento della pressione arteriosa e diminuzione della frequenza cardiaca) di breve durata e correlate alla dose, � consigliabile grande cautela qualora il farmaco venga impiegato per via endovenosa. USO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE DIFLUCAN (fluconazolo) viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine.
Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (inclusii bambini), dovr� essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell�indicazione) dovr� essere modificato in base allo schema seguente:  

Clearance della creatinina (ml/min.) Dose raccomandata (%)
> 50 100%
<50 (nessuna dialisi) 50%
Dialisi regolare 100% dopo ogni seduta di dialisi

  La polvere per sospensione orale contiene 2,88 g di saccarosio per 50 mg/5 ml.
Nei pazienti conalterazioni genetiche o acquisite del metabolismo dei carboidrati si tenga conto delle suddette informazioni.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Anticoagulanti: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il DIFLUCAN (fluconazolo) ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin.
Nell�esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) e warfarin. Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Benzodiazepine (effetto rapido): a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di DIFLUCAN (fluconazolo), sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori.
L�effetto sul midazolam sembra essere pi� pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa.
Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con DIFLUCAN (fluconazolo) sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, � opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Sulfoniluree: il DIFLUCAN (fluconazolo) somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide).
Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti diabetici, ma si dovr� tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico. Idroclorotiazide: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani che assumevano il DIFLUCAN (fluconazolo), la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo.
Un effetto di questa entit�, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovr� tenere conto di questa eventualit�. Fenitoina: La somministrazione concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) e di fenitoina pu� determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina.
Quando la cosomministrazione dei due farmaci � necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest�ultima dovr� essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco. Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di DIFLUCAN (fluconazolo).
Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente.
L'impiego di dosi multiple di DIFLUCAN (fluconazolo) a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. Rifampicina: La somministrazione concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovr� essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo. Ciclosporina: Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina.
Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollo con dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i livelli di ciclosporina.
Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo. Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina.
I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicit� indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo e la terapia dovr� essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi. Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell�intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione.
Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di DIFLUCAN (fluconazolo) non ha dimostrato un prolungamento dell�intervallo QTc.
Un altro studio con dosi giornaliere di DIFLUCAN (fluconazolo) pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante.
L�uso concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina � controindicato (vedi sezione 4.3).
La somministrazione concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) e cisapride.
La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo � controindicata. Rifabutina: E� stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) e rifabutina, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina.
Sono stati riportati casi di nefrotossicit� nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati DIFLUCAN (fluconazolo) e rifabutina.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con DIFLUCAN (fluconazolo) e rifabutina devono quindi essere attentamente monitorati. Tacrolimus: E� stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di DIFLUCAN (fluconazolo) e tacrolimus, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus.
Sono stati riportati casi di nefrotossicit� nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati DIFLUCAN (fluconazolo) e tacrolimus.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con DIFLUCAN (fluconazolo) e tacrolimus devono quindi essere attentamente monitorati. Zidovudina: Nel corso di due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina � stato osservato un aumento dei livelli della zidovudina, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale. Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da complicazioni AIDS-correlate, sono stati determinati i livelli della zidovudina prima e dopo la somministrazione di 200 mg/die di fluconazolo per un periodo di 15 giorni ed � stato osservato un significativo aumento dell�AUC della zidovudina (20%). Nel corso del secondo studio randomizzato cross-over condotto in due diversi periodi con la cosomministrazione di fluconazolo e zidovudina sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV.
Per due volte, a distanza di 21 giorni, ai pazienti � stata somministrata per 7 giorni una dose da 200 mg di zidovudina ogni 8 ore associata e non associata ad una dose da 400 mg/die di fluconazolo.
L'AUC della zidovudina � aumentata in modo significativo (74%) durante la cosomministrazione con il fluconazolo.
Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2 farmaci devono essere attentamente monitorati a causa del possibile sviluppo di eventi avversi correlati alla zidovudina. L�uso di DIFLUCAN (fluconazolo) in pazienti sottoposti a terapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 pu� essere associato ad aumenti delle concentrazioni sieriche di questi farmaci.
In assenza di informazioni definitive, si consiglia di usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e di monitorare attentamente i pazienti. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di DIFLUCAN (fluconazolo) e cimetidina o antiacidi.
Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono adeguati studi clinici controllati condotti su donne in gravidanza.
Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo �� 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple.
Il rapporto tra l�uso di DIFLUCAN (fluconazolo) e tali eventi non � chiaro. Studi sulla riproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associati a tossicit� materna solo quando il farmaco � stato utilizzato a dosaggi elevati.
Non sono stati riscontrati danni a carico del feto a dosi di 5 o 10 mg/Kg.
Sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell�ossificazione a dosi pari a 25 e 50 mg/Kg o superiori.
A dosi comprese tra 80 mg/Kg (circa 20-60 volte il dosaggio umano consigliato) e 320 mg/Kg, � stato riscontrato un aumento dell�embrioletalit� nei ratti e le anomalie fetali comprendevano costole vaganti, palatoschisi e ossificazione craniofacciale anomala.
Questi effetti sono in linea con l�inibizione della sintesi degli estrogeni nei ratti e possono risultare dai noti effetti della diminuzione degli estrogeni sulla gravidanza, l�organogenesi e il parto. L�uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili (vedi sezione 4.3). I livelli di DIFLUCAN (fluconazolo) raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l�uso del prodotto durante l�allattamento (vedi sezione 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

L'esperienza effettuata con il DIFLUCAN (fluconazolo) dimostra che questo farmaco non altera la capacit� del paziente di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati pi� comuni di DIFLUCAN (fluconazolo) osservati durante la sperimentazione clinica sono: Apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea.
Cute e annessi cutanei: rash cutaneo. Sistema nervoso centrale e periferico: cefalea. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l�AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalit� epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti. Sistema epatobiliare: tossicit� epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della birilubina, elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT). Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati: Apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito. Sistema nervoso nentrale e periferico: vertigini, convulsioni. Cute e annessi cutanei: alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sistema emopoietico e linfatico: leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia. Generali: anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria).
Sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero.
Sistema metabolico/nutrizionale: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocalemia.
Altri organi di senso: alterazione del gusto.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il DIFLUCAN (fluconazolo) e, in un caso, un paziente di 42 anni affetto dal virus HIV ha manifestato allucinazioni e comportamento paranoico in seguito all�ingestione di 8.200 mg di fluconazolo.
Il paziente � stato ospedalizzato e le sue condizioni si sono risolte dopo 48 ore. In caso di accidentale sovradosaggio, si pu� rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica). DIFLUCAN (fluconazolo) viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione.
Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

DIFLUCAN (fluconazolo), antimicotico appartenente ad una nuova classe di agenti triazolici, � un potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini. DIFLUCAN (fluconazolo), somministrato per via orale o per via endovenosa, si � dimostrato attivo in una vasta gamma di infezioni fungine in modelli animali.
La sua attivit� � stata dimostrata verso micosi opportunistiche, come quelle daCandida spp.
comprese le candidiasi sistemiche nell'animale immunocompromesso; daCriptococcus neoformans (comprese le infezioni intracraniche), da Microsporum spp.
e daTricophyton spp.
DIFLUCAN (fluconazolo) si � anche dimostrato attivo in micosi endemiche in modelli animali, comprese quelle da Blastomices dermatitidis e daCoccidioides immitis (incluse le infezioni intracraniche) e da Istoplasma capsulatum in animali normali ed immunocompromessi. DIFLUCAN (fluconazolo) appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P-450. E' stato dimostrato che DIFLUCAN (fluconazolo) 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell'uomo, n� la concentrazione degli steroidi nella donna in et� fertile.
200/400 mg al giorno di fluconazolo non hanno provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in maschi volontari sani.
Studi sull'interazione con l'antipirina dimostrano che DIFLUCAN (fluconazolo) 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le propriet� farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale. Somministrato per via orale, DIFLUCAN (fluconazolo) � ben assorbito, avendo una biodisponibilit� sistemica superiore al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa.
Sia nel paziente adulto che nel bambino, l'assorbimento non � modificato dalla contemporanea assunzione di cibo e i picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall'assunzione. Nell'adulto l'emivita plasmatica � di circa 30 ore e il 90% del livello disteady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere con un volume di distribuzione di 700 ml/kg paragonabile alla quantit� totale di acqua corporea. Nel bambino � stata riscontrata un'emivita plasmatica pi� breve rispetto all'adulto e cio� di circa 23 ore ed un volume di distribuzione pi� ampio: 950 ml/kg (che pu� arrivare a valori di 1200 ml/kg nel neonato).
Pertanto in questi pazienti i livelli steady-state vengono raggiunti in tempi pi� brevi rispetto all'adulto. Sia nel bambino che nell'adulto le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate. La somministrazione di una dose di carico (il 1� giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livellisteady-state gi� al 2� giorno.
Il legame con le proteine plasmatiche � basso (12%). DIFLUCAN (fluconazolo) ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati.
I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'escreato sono simili ai livelli plasmatici.
Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l'80% dei corrispondenti livelli plasmatici. Elevate concentrazioni cutanee di DIFLUCAN (fluconazolo), al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell'epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare.
Il fluconazolo si accumula nello strato corneo; in seguito all'impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni � stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari 73 �g/g e 7 giorni dopo l'interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 �g/g. In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di DIFLUCAN (fluconazolo) nello strato corneo al 7� giorno di terapia era di 23,4 �g/g e 7 giorni dopo la somministrazione della 2a dose i livelli erano ancora pari a 7,1 �g/g. E' stato condotto uno studio per confrontare le concentrazioni di fluconazolo nella saliva e nel plasma, in seguito ad una singola somministrazione di 100 mg di fluconazolo sospensione orale trattenuta nel cavo orale per 2 minuti e poi deglutita, con le concentrazioni raggiunte dopo assunzione di una capsula da 100 mg.
La massima concentrazione della sospensione orale nella saliva, rilevata 5 minuti dopo l'ingestione, � stata 182 volte maggiore della corrispettiva concentrazione massima raggiunta in seguito alla somministrazione della capsula; tale concentrazione � stata raggiunta 4 ore dopo l'ingestione.
Dopo circa 4 ore le concentrazioni delle due formulazioni nella saliva erano sovrapponibili.
Il valore medio dell'AUC (0-96) nella saliva, rilevato dopo l�impiego della sospensione orale era, significativamente superiore rispetto a quello ottenuto dopo la somministrazione della capsula.
Non sono state invece osservate differenze significative tra le due formulazioni relativamente alla percentuale di eliminazione dalla saliva o ai parametri di farmacocinetica plasmatica. La via di eliminazione principale � quella renale: circa l'80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine.
La clearance di DIFLUCAN (fluconazolo) � proporzionale a quella della creatinina.
Non c'� evidenza di metaboliti circolanti. E' stato dimostrato che nel bambino l'eliminazione del fluconazolo � pi� veloce rispetto all'adulto.
Infatti sono state riscontrate delle differenze nei parametri di farmacocinetica tra gli adulti e le varie fasce di et� pediatrica in funzione dei diversi gradi di maturit� renale in relazione all'et�.
In particolare, nel neonato, la funzione renale non ha raggiunto ancora la completa maturazione e pertanto vi � una pi� lenta eliminazione.
La funzionalit� renale migliora poi rapidamente nel corso del primo anno di vita e l'emivita di eliminazione diventa circa la met� di quella dell'adulto.
Il prolungato tempo di emivita plasmatica di DIFLUCAN (fluconazolo) sia nell'adulto che nel bambino rende possibile l'impiego del farmaco in una sola somministrazione giornaliera nel trattamento di tutte le infezioni fungine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Carcinogenesi DIFLUCAN (fluconazolo) non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2.7 volte la dose raccomandata nell�uomo).
Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die � stato riscontrato un aumento dell�incidenza degli adenomi epatocellulari. Mutagenesi DIFLUCAN (fluconazolo) con o senza attivazione metabolica � risultato negativo ai test per la mutagenesi in 4 ceppi diS.
typhymurium e nel linfoma sperimentale del topo L5178Y.
Studi di citogeneticain vivo (cellule del midollo osseo murino, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) ein vitro (linfociti umani esposti a una quantit� di fluconazolo pari a 1000 �g/ml) non hanno evidenziato alcuna mutazione cromosomica. Compromissione della fertilit� DIFLUCAN (fluconazolo) non ha influito sulla fertilit� dei topi maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l�inizio del parto � stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg p.o.
In uno studio perinatale nei ratti con somministrazione endovenosa a 5, 20 e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg (circa 5.15 volte il dosaggio umano consigliato) e a 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg.
Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi.
Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la propriet� specie-specifica di riduzione dell�estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo.
Nelle donne sottoposte a terapia con DIFLUCAN (fluconazolo) non si � verificato un tale disturbo ormonale (vedi sezione 5.1).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Capsule: lattosio, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio laurilsolfato.
Gli opercoli utilizzati per le capsule contengono: Capsule da 50 mg e 150 mg: gelatina, indigotina (E132), titanio diossido (E171). Capsule da 100 mg: gelatina, titanio diossido (E171). Capsule da 200 mg: gelatina, eritrosina (E127), indigotina (E132), titanio diossido (E171).
Polvere per sospensione orale: saccarosio, silice colloidale, titanio diossido (E171), gomma xantana, sodio citrato biidrato, acido citrico anidro, sodio benzoato, aroma naturale di arancia.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Capsule: 5 anni. Polvere per sospensione orale: 2 anni. La sospensione orale, dopo ricostituzione, � stabile per 14 giorni a temperatura ambiente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

DIFLUCAN 50 mg capsule: blister contenente 7 capsule da 50 mg di fluconazolo.
DIFLUCAN 100 mg capsule: blister contenente 10 capsule da 100 mg di fluconazolo.
DIFLUCAN 150 mg capsule: blister contenente 2 capsule da 150 mg di fluconazolo.
DIFLUCAN 200 mg capsule: blister contenente 7 capsule da 200 mg di fluconazolo. DIFLUCAN 50 mg/ 5ml Polvere per sospensione orale: flacone contenente 350 mg di fluconazolo.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

PREPARAZIONE DELLA SOSPENSIONE E MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE Agitare il flacone contenente la polvere prima di aggiungere acqua. Aggiungere 1 misurino di acqua nel flacone utilizzando l'apposito dosatore annesso alla confezione riempito fino al segno e agitare bene.
La sospensione � cos� pronta per l'uso.
Agitare sempre la sospensione prima dell'uso.
La sospensione cos� preparata si conserva, a temperatura ambiente, per 14 giorni. Per dosare la sospensione utilizzare la pipetta o il cucchiaino acclusi alla confezione: 1) La pipetta dovr� essere riempita fino al dosaggio richiesto dal caso, tenendo presente che ogni tacca equivale ad 1 mg oppure a 0,1 ml di sospensione (fluconazolo). Esempi: A) Se il dosaggio consigliato � di 1 mg/Kg/die (mughetto e dermatomicosi) ed il bambino pesa 8 Kg, riempire la pipetta fino a 8 mg, pari a 0,8 ml di sospensione. B) Se il dosaggio consigliato � di 3 mg/Kg/die (micosi profonde) ed il bambino pesa 8 Kg, la pipetta andr� riempita fino a 24 mg, pari a 2,4 ml di sospensione. 2) Il cucchiaino tarato � fornito di 2 tacche: A) La 1a tacca corrisponde ad un dosaggio di 50 mg di polvere per sospensione orale, pari a 5 ml di sospensione. B) La 2a tacca corrisponde ad un dosaggio di 100 mg di polvere per sospensione orale, pari a 10 ml di sospensione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pfizer Italia S.r.l. S.S.
156, Km.
50 � 04010 Borgo San Michele (Latina)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

DIFLUCAN 50 mg capsule rigide: AIC n.
027267018 DIFLUCAN 100 mg capsule rigide: AIC n.
027267044 DIFLUCAN 150 mg capsule rigide: AIC n.
027267020 DIFLUCAN 200 mg capsule rigide: AIC n.
027267095 DIFLUCAN 50 mg/5 ml Polvere per sospensione orale: AIC n.
027267057

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

31 maggio 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

19 settembre 2003

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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