DIACOMIT
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Diacomit 250 mg capsule rigide �

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna capsula contiene 250 mg di stiripentolo Eccipienti Ogni capsula contiene sodio amido glicolato (tipo A) Ph.
Eur.
3,946 mg Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide Capsula rosa, misura 2 �

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Diacomit � indicato per l�uso in associazione con clobazam e valproato nella terapia aggiuntiva delle crisi tonico-cloniche refrattarie al trattamento con clobazam e valproato in pazienti con epilessia mioclonica severa dell�infanzia (EMSI, sindrome di Dravet).�

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Diacomit deve essere somministrato sotto stretto controllo del pediatra o del neurologo pediatrico esperto nella diagnosi e nella gestione dell�epilessia del neonato e del bambino.�� �La dose di Diacomit � calcolata in mg/kg di peso corporeo.
�Il dosaggio giornaliero pu� essere somministrato suddividendolo in 2 o 3 dosi.
�La terapia aggiuntiva con Diacomit dovr� essere iniziata in un arco di 3 giorni assumendo successivamente dosi maggiori fino a raggiungere la dose raccomandata di 50 mg/kg/die somministrata insieme a clobazam e valproato.
Questa dose raccomandata si basa sui risultati di studi clinici disponibili ed � stata l�unica dose di Diacomit valutata negli studi pilota (vedere paragrafo 5.1).
�Non ci sono dati di studi clinici a sostegno della sicurezza clinica di Diacomit somministrato in dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg/die.�� Non ci sono dati di studi clinici a sostegno dell�uso monoterapico di Diacomit nella sindrome di Dravet.
�Adeguamento della dose di altri antiepilettici usati in associazione con Diacomit Malgrado l�assenza di dati farmacologici completi sulle potenziali interazioni del farmaco, le seguenti avvertenze relative alla modifica della dose e dei programmi di dosaggio di altri medicinali anti�epilettici somministrati in associazione con Diacomit, vengono fornite in base all�esperienza clinica.
- Clobazam Negli studi registrativi, quando � stato avviato l�uso di Diacomit, la dose giornaliera di clobazam era di 0,5 mg/kg/die solitamente somministrata due volte al giorno in dosi separate.
Nell�eventualit� di segni clinici di effetti indesiderati o sovradosaggio di clobazam (per esempio sonnolenza, ipotonia e irritabilit� in bambini piccoli), questa dose giornaliera � stata ridotta del 25% ogni settimana.
Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di circa due-tre volte per il clobazam e di cinque volte per il norclobazam in seguito a somministrazione concomitante con Diacomit nei bambini con sindrome di Dravet.
-Valproato La potenziale interazione metabolica tra Diacomit e valproato � considerata trascurabile, pertanto quando viene aggiunto Diacomit, non dovrebbero essere necessarie modifiche nel dosaggio del valproato salvo che per ragioni di sicurezza clinica.
Negli studi pilota, nell�eventualit� di reazioni gastrointestinali avverse come perdita di appetito o perdita di peso, la dose giornaliera di valproato � stata ridotta del 30% circa ogni settimana.
Risultati di laboratorio anormali Nel caso di risultati anormali della conta delle cellule ematiche o dei test della funzione epatica, la decisione clinica per continuare l�uso o regolare la dose di Diacomit, aggiustando la dose di clobazam e valproato somministrati in concomitanza, deve essere presa su basi individuali per singolo paziente, prendendo in considerazione i potenziali benefici e rischi clinici (vedere paragrafo 4.4).
Effetti del cibo Diacomit deve essere assunto insieme al cibo per evitare che si degradi rapidamente in ambiente acido (per esempio l�esposizione agli acidi gastrici in uno stomaco vuoto). La capsula deve essere deglutita intera con un bicchiere d�acqua.
Diacomit non deve essere assunto con latte o suoi derivati (yogurt, formaggi freschi cremosi, ecc.) bevande gasate, succhi di frutta o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina.
�Effetto della formulazione Non � stata stabilita una bioequivalenza tra le capsule e le formulazioni per sospensione orale.
La formulazione dello stiripentolo pu� essere modificata sotto controllo clinico.
Bambini di et� inferiore a 3 anni: La valutazione clinica pilota di Diacomit � stata condotta in bambini dai 3 anni in su affetti da EMSI.
La decisione clinica riguardo all�uso di Diacomit in bambini di et� inferiore ai 3 anni affetti da EMSI deve essere presa su base individuale per singolo paziente prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici.
In questo gruppo di pazienti pi� giovani, la terapia aggiuntiva con Diacomit deve essere iniziata solo quando la diagnosi di EMSI � stata confermata clinicamente (vedere paragrafo 5.1).
I dati relativi all�uso di Diacomit in bambini di et� inferiore a 12 anni sono limitati.
Pazienti con danno renale ed epatico Diacomit non � consigliato per l�uso in pazienti con funzione renale e/o epatica alterata (vedere paragrafo 4.4) �

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Anamnesi di psicosi sottoforma di episodi deliranti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L�uso concomitante di carbamazepina, fenitoina e fenobarbital con Diacomit � sconsigliato nel trattamento della sindrome di Dravet.
Si consiglia di ridurre il dosaggio giornaliero di clobazam e/o valproato in caso di insorgenza di effetti indesiderati durante la terapia con Diacomit (vedere paragrafo 4.2).
Data la frequenza delle reazioni gastrointestinali avverse al trattamento con Diacomit e valproato (anoressia, perdita di appetito, nausea, vomito), il tasso di crescita dei bambini sottoposti a tale terapia concomitante deve essere monitorato con molta attenzione.
La neutropenia pu� essere associata alla somministrazione di Diacomit, clobazam e valproato.
Prima di iniziare il trattamento con Diacomit si consiglia di valutare la conta delle cellule ematiche.
La conta delle cellule ematiche deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.�� Prima di iniziare il trattamento con Diacomit si consiglia di valutare la funzione epatica.
La funzione epatica deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.
In assenza di dati clinici specifici nei pazienti con funzione renale o epatica alterata, Diacomit non � consigliato per l�uso in pazienti con funzione renale e/o epatica alterata.
Lo stiripentolo � un inibitore degli enzimi CYP2C19 e CYP3A4, CYP2D6 e pu� incrementare in modo notevole le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da tali enzimi e aumentare il rischio di effetti avversi (edere paragrafo 4.5).� Si consiglia inoltre di usare cautela nell�associare lo stiripentolo con altri farmaci che possano inibire il metabolismo di fase 1 dello stiripentolo che si ritiene venga metabolizzato da CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ed eventuali altri isoenzimi.
Gli studi clinici pilota non hanno preso in considerazione i bambini di et� inferiore ai 3 anni.
Di conseguenza, si raccomanda che i bambini di et� compresa tra i 6 mesi e i 3 anni siano monitorati con attenzione durante la terapia con Diacomit.
Questo medicinale contiene 0,007 mmol (0,16 mg) di sodio per capsula da 250 mg.
Questo deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Potenziale interazione tra prodotti medicinali e stiripentolo Non � stata stabilita l�influenza di altri medicinali antiepilettici sulla farmacocinetica dello stiripentolo.
Non si conosce l�impatto sul metabolismo dello stiripentolo dei macrolidi e degli agenti antifungini azolici noti inibitori del CYP3A4 e dei substrati dello stesso enzima.
Analogamente, non � noto l�effetto dello stiripentolo sul loro metabolismo.
Effetti dello stiripentolo sugli enzimi del citocromo P450 Molte di queste interazioni sono state confermate parzialmente mediante studi in vitro e in sperimentazioni cliniche.
L�aumento dei livelli allo stato stazionario con l�uso combinato di Diacomit, valproato e clobazam nei bambini � simile a quello degli adulti, nonostante la notevole variabilit� interindividuale.
In concentrazioni terapeutiche, lo stiripentolo inibisce in maniera significativa parecchi isoenzimi CYP450: per esempio, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.
Di conseguenza, si possono attendere interazioni farmacocinetiche di origine metabolica con altri medicinali.
Tali interazioni possono produrre un aumento dei livelli sistemici di tali principi attivi che possono comportare un incremento degli effetti farmacologici e a un aumento di effetti indesiderati e reazioni avverse.
Si consiglia di fare molta attenzione nel caso in cui le condizioni cliniche necessitino di associare lo stiripentolo con farmaci metabolizzati dal CYP2C19 (per esempio il citalopram o l�omeprazolo) o dal CYP3A4 (per esempio gli inibitori della proteasi dell�HIV, gli antistaminici come astemizolo, clorfeniramina, gli inibitori dei canali del calcio, le statine, contraccettivi orali o la codeina) a causa dell�aumentato rischio di eventi avversi (vedere pi� avanti in questo paragrafo i farmaci antiepilettici).
Si consiglia di monitorare le concentrazioni di plasma o gli effetti avversi.
Potrebbe essere necessario ridurre la dose.
Si consiglia di evitare l�uso concomitante di substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico stretto, a causa dell�evidente aumento del rischio di effetti avversi gravi.� I dati disponibili relativi al potenziale inibitorio del CYP1A2 sono limitati, pertanto non si possono escludere interazioni con la teofillina o la caffeina.
L�uso in associazione con stiripentolo non � consigliato.
Questa avvertenza non si limita esclusivamente ai medicinali ma riguarda un numero considerevole di alimenti e prodotti per la nutrizione destinati ai bambini, come bevande a base di cola, che contengono quantit� significative di caffeina o cioccolato, il quale contiene tracce di teofillina.
�Poich� lo stiripentolo inibiva il CYP2D6 in vitro in concentrazioni che vengono raggiunte clinicamente nel plasma, i farmaci metabolizzati da questo enzima, come: beta-bloccanti (propranololo, carvedilolo, timololo), antidepressivi (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicotici (aloperidolo), analgesici (codeina, destrometorfano, tramadolo) possono essere soggetti a interazioni metaboliche con lo stiripentolo.
Per i farmaci metabolizzati dal CYP2D6, con titolazione individuale della dose, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose stessa.
�Potenziali interazione dello stiripentolo con altri medicinali In assenza di dati clinici disponibili, � opportuno usare molta cautela nelle seguenti interazioni clinicamente rilevanti con lo stiripentolo Combinazioni indesiderate (da evitare a meno che strettamente necessarie) ����������������������� - Alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) Ergotismo con possibilit� di necrosi delle estremit� (inibizione dell�eliminazione epatica della segale cornuta).
������������������������ - Cisapride, alofantrina, pimozide, chinidina, bepridil Maggiore rischio di aritmie cardiache e, in particolare, di aritmia ventricolare.� ������������������������ - Immunosoppressori (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Maggiori concentrazioni di immunosoppressori nel sangue (riduzione del metabolismo epatico).
������������������������ - Statine (atorvastatina, simvastatina, ecc.) Maggiore rischio di reazioni avverse dose dipendenti come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico degli agenti che abbassano il livello di colesterolo) ������������������������ Combinazioni che richiedono precauzioni ����������������������� - Midazolam, triazolam, alprazolam Possibile aumento dei livelli plasmatici di benzodiazepina a causa del ridotto metabolismo epatico con conseguente eccessiva sedazione.
��-Teofillina, caffeina Possibile aumento dei livelli plasmatici di teofillina e caffeina a causa dell�inibizione del metabolismo epatico con conseguente potenziale tossicit�.
Tali associazioni devono essere evitate.
�- Clorpromazina Stiripentolo aumenta l�effetto depressivo a livello centrale della clorpromazina.
�-Effetti su altri antiepilettici L�inibizione dell�isoenzima CYP450, CYP2C19 e CYP3A4 pu� provocare interazioni farmacocinetiche (inibizione del loro metabolismo a livello epatico) con fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, clobazam (vedere paragrafo 4.2), valproato (vedere paragrafo 4.2), diazepam (miglioramento del rilassamento muscolare), etosussimide e tiagabina.
Ne consegue un aumento dei livelli plasmatici di questi anticonvulsanti con potenziali rischi di sovradosaggio.
Si raccomanda il monitoraggio clinico delle concentrazioni plasmatiche di anticonvulsanti qualora questi siano utilizzati in combinazione con stiripentolo nonch� l�eventuale aggiustamento della dose. �-Topiramato In un programma di uso compassionevole effettuato in Francia, a Diacomit � stato aggiunto topiramato, clobazam e valproato nel 41% dei 230 casi.
L�osservazione clinica di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato prove che indichino la necessit� di modificare la dose e il programma di dosaggio del topiramto qualora questo venga somministrato insieme a stiripentolo.
�Per quanto riguarda il topiramato, si ritiene che non si debba verificare la potenziale competizione dell�inibizione sul CYP2C19, in quanto � probabile che per questa siano necessarie concentrazioni plasmatiche di 5 � 15 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche ottenute con la dose e i programmi di dosaggio standard raccomandati.
- Levetiracetam Il levetiracetam non � coinvolto in modo significativo nel metabolismo epatico.
Di conseguenza, a livello farmacocinetico non si prevedono interazioni di tipo metabolico tra stiripentolo e levetiracetam.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Rischio collegato all�epilessia e a medicinali antiepilettici in generale: � stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni � di 2 � 3 volte maggiore rispetto al 3% circa rilevato nella popolazione generale.
Sebbene altri fattori, per esempio l�epilessia, possa essere una concausa, le prove disponibili indicano che tale aumento �, per larga misura, dovuto alla terapia.
Nella popolazione sottoposta a terapia, � stato osservato un incremento delle malformazioni in caso di politerapia.
Tuttavia, una terapia antiepilettica rivelatasi efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, in quanto l�aggravarsi della malattia pu� risultare deleteria sia per la madre che per il feto.
�Rischio collegato all�uso di Diacomit: Non sono disponibili dati relativi alle gravidanze esposte.
Gli studi su animali, alle dosi non maternotossiche, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Considerate le indicazioni, non � prevista la somministrazione di Diacomit durante la gravidanza e nelle donne in et� fertile.
La decisione clinica riguardo all�uso di Diacomit durante la gravidanza dovr� essere presa su base individuale per singolo paziente prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici.
� necessaria molta cautela nel prescriverlo alle donne in gravidanza.
Si consiglia l�uso di un metodo contraccettivo efficace.
Durante la gravidanza: Una terapia anticonvulsiva efficace con Diacomit non deve essere sospesa durante la gravidanza, poich� il peggioramento della malattia � potenzialmente dannoso sia per la madre che per il feto.
In assenza di studi sull�uomo relativi all�escrezione di latte materno e dato che lo stiripentolo passa liberamente dal plasma al latte nella capra, l�allattamento al seno non � consigliato durante il trattamento.
Nel caso in cui si decida di continuare la terapia di Diacomit durante l�allattamento al seno, il neonato allattato deve essere tenuto sotto attenta osservazione per eventuali eventi avversi.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti affetti da EMSI non devono guidare veicoli o usare macchinari a causa della natura della malattia latente e degli effetti della somministrazione a lungo termine di farmaci anticonvulsanti.
Diacomit pu� provocare capogiri e atassia che potrebbero compromettere la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.
Pertanto i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari nel corso della terapia con Diacomit.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse riscontrate con maggiore frequenza sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10),
comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10.000, < 1/1.000), molto raro
(< 1/10.000, compresi casi isolati), frequenza non nota (non pu� essere stimata in base ai dati
disponibili).

All�interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente
di gravit�.


 Classificazione sistemica organica

Classificazione sistemica organica (Terminologia MedDRA) Molto comune Comune Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico    Neutropenia La neutropenia grave persistente di solito si risolve spontaneamente alla sospensione di Diacomit.
 
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, perdita di appetito, perdita di peso (in particolare in terapia concomitante con sodio valproato)    
Disturbi psichiatrici Insonnia Aggressivit�, irritabilit�, disturbi del comportamento, comportamento oppositivo, ipereccitabilit�, disturbi del sonno  
Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, atassia, ipotonia, distonia Ipercinesia  
Disturbi dell�occhio     Diplopia (se utilizzato in concomitanza con carbamazepina)
Patologie gastrointestinali    Nausea, vomito  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo     Fotosensibilit�, rash e allergie cutanee, orticaria
Disturbi generali     Stanchezza
Esami diagnostici    Aumento delle γGT (in particolare in terapia concomitante con carbamazepina e valproato).
 

 Molte delle reazioni avverse sopra descritte sono spesso dovute a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci anticonvulsanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e possono regredire con la riduzione della dose di detti medicinali.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati relativi a sovradosaggio clinico.
Si tratta di una terapia di sostegno (interventi sintomatici in unit� di cura intensiva).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Altri antiepilettici, codice ATC: N03AX17 Nei modelli animali, lo stiripentolo antagonizza le crisi indotte da elettroshock, pentetrazolo e bicucullina.
Nei roditori, pare che lo stiripentolo aumenti le concentrazioni cerebrali dell�acido gamma-amminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitore presente nel sistema nervoso centrale dei mammiferi.
Questo pu� verificarsi mediante l�inibizione dell�assunzione sinaptosomale di GABA e/o l�inibizione delle GABA transaminasi.
� stato altres� dimostrato che lo stiripentolo migliora la trasmissione mediata da recettori GABA A nell�ippocampo immaturo dei ratti e aumenta la durata di apertura media (ma non della frequenza) dei canali recettori del cloro attraverso un meccanismo simile al barbiturato.
Lo stiripentolo potenzia l�efficacia di altri anticonvulsanti, come carbamazepina, sodio valproato, fenitoina, fenobarbital e molte benzodiazepine, in seguito a interazioni farmacocinetiche.
Il secondo effetto dello stiripentolo si basa essenzialmente sull�inibizione metabolica di parecchi isoenzimi, in particolare il CYP450 3A4 e 2C19, interessati nel metabolismo epatico di altri farmaci antiepilettici.
La valutazione clinica registrativa di Diacomit � stata eseguita in bambini dai 3 anni in su affetti da EMSI.
In Francia, � stato eseguito un programma di uso compassionevole su bambini di 6 mesi di et�, poich� in alcuni pazienti la sindrome di Dravet pu� essere diagnosticata con una certa sicurezza in pazienti di quell�et�.
La decisione clinica riguardo all�uso di Diacomit in bambini di et� inferiore ai 3 anni affetti da EMSI dovr� essere presa su base individuale per singolo paziente prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio clinico aggiuntivo, randomizzato, controllato da placebo, � stato eseguito su 41 bambini affetti da EMSI.
Dopo un periodo base di 1 mese, al valproato e al clobazam � stato aggiunto placebo (n = 20) o stiripentolo (n = 21) per un periodo di 2 mesi in doppio cieco.
Successivamente, ai pazienti � stato somministrato stiripentolo in aperto.
Sono stati definiti reattivi coloro che hanno evidenziato una riduzione del 50% della frequenza di crisi cloniche (o tonico-cloniche) nel corso del secondo mese del periodo di doppio cieco rispetto al periodo base.
Quindici pazienti (71%) sono risultati reattivi allo stiripentolo (di cui nove non hanno avuto crisi cloniche o tonico-cloniche) contro uno soltanto (5%) che ha ricevuto il placebo (nessuno non ha avuto crisi; CI del 95%: stiripentolo 52,1 - 90,7 contro placebo 0 -14,6).
Il CI del 95% della differenza � risultato di 42,2 - -85,7.
La percentuale di variazione rispetto al periodo base � risultato superiore per lo stiripentolo (-69%) rispetto al placebo (+7%), p<0,0001.
21 pazienti che hanno ricevuto lo stiripentolo hanno mostrato effetti collaterali moderati (sonnolenza, perdita di appetito) rispetto a 8 che hanno ricevuto il placebo, ma gli effetti collaterali sono scomparsi quando la dose di terapia concomitante � stata ridotta in 12 dei 21 casi (Chiron et al, Lancet, 2000).� Questo medicinale � stato autorizzato con procedura definita come �approvazione condizionata�.
Ci� significa ulteriori prove su questo medicinale sono attese, in particolare riguardo all�efficacia dello stiripentolo in concomitanza con la massima dose sicura della terapia aggiuntiva.
� attualmente in corso uno studio per indagare a tale scopo.
L�Agenzia europea per i medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se necessario.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le seguenti propriet� farmacocinetiche dello stiripentolo risultano da studi effettuati su volontari adulti sani e pazienti adulti.
Assorbimento / Biodisponibilit�: Lo stiripentolo viene assorbito rapidamente, con un tempo al picco delle concentrazioni plasmatiche di circa 1,5 ore.
La biodisponibilit� assoluta dello stiripentolo non � nota poich� non � disponibile una formulazione endovenosa per il test.
� ben assorbito per via orale in quanto la maggior parte della dose orale viene eliminata attraverso le urine.
Distribuzione: Lo stiripentolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche in circolo (il 99% circa).
�Eliminazione: L�esposizione allo stiripentolo a livello sistemico aumenta in modo molto pi� che direttamente proporzionale alla dose.
La clearance plasmatica diminuisce notevolmente a dosi elevate, passando da circa 40 l/kg/die per la dose di 600 mg/die a circa 8 l/kg/die per la dose di 2400 mg/die.
La clearance diminuisce in seguito a somministrazione ripetuta di stiripentolo, probabilmente a causa dell�inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 responsabili del suo metabolismo.
L�emivita per l�eliminazione � risultata compresa fra 4,5 ore e 13 ore, man mano che la dose veniva aumentata.
Metabolismo: Lo stiripentolo viene ampiamente metabolizzato, sono infatti stati trovati 13 diversi metaboliti nelle urine.
I principali processi metabolici sono la demetilazione e la glucuronidazione, sebbene gli enzimi interessati non siano ancora stati identificati in modo preciso.
�Escrezione: La maggior parte dello stiripentolo viene eliminato attraverso i reni.
I metaboliti urinari dello stiripentolo rappresentano complessivamente la maggioranza (73%) di una dose orale acuta, mentre un ulteriore 13-24% � stato riscontrato nelle feci come farmaco non modificato.
�Bioequivalenza: Non � stata stabilita una bioequivalenza tra le capsule e le formulazioni per sospensione orale.
La formulazione dello stiripentolo pu� essere modificata sotto controllo clinico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicit� effettuati sugli animali (ratti, scimmie, topi), non hanno evidenziato alcun modello coerente di tossicit�, fatta eccezione per un ingrossamento del fegato associato a ipertrofia epatocellulare, sopraggiunta in seguito a somministrazioni in dosi elevate di stiripentolo, sia nei roditori che nei non roditori.
Questo risultato � interpretato come una risposta adattiva a un elevato carico metabolico del fegato.� Lo stiripentolo non � risultato teratogeno nei test effettuati sul ratto e sul coniglio.
In uno studio sul topo, diversamente da parecchi altri studi simili, una leggera incidenza dell�insorgenza di palatoschisi � stata osservata a dosi maternotossiche (800 mg/kg/die).
Tali studi su topi e conigli sono stati eseguiti prima dell�introduzione dei requisiti di Buona pratica di laboratorio.
Studi condotti sul ratto in relazione alla fertilit� e alle prestazioni riproduttive in genere, nonch� sullo sviluppo pre e post natale, non sono risultati degni di nota a eccezione di una riduzione minore nella sopravvivenza dei cuccioli alimentati da madri che evidenziavano reazioni tossiche allo stiripentolo in dosi di 800 mg/kg/die (vedere paragrafo 4.6).
Gli studi di genotossicit� non hanno evidenziato mutazioni genetiche o attivit� clastogenica.� Gli studi di cangerogenicit� hanno dato risultati negativi nel ratto.
Nel topo � stato riscontrato solo un piccolo incremento dell�incidenza di adenomi e carcinomi epatici in animali trattati con dosi da 200 o 600 mg/kg/die per 78 settimane, ma non in quelli con dosi� da 60 mg/kg/die.
Data la non genotossicit� dello stiripentolo e della ben nota, particolare suscettibilit� del fegato del topo alla formazione di masse tumorali in presenza di induzione di enzimi epatici, non si ritiene che questo risultato indichi un rischio di tumorigenicit� nei pazienti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

povidone K29/32 sodio amido glicolato (tipo A) magnesio stearato Rivestimento della capsula da 500 mg Gelatina Diossido di titanio (E171) �250 mg Eritrosina (E127) Indigotina (E132) �

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni �

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale, per tenerlo al riparo dalla luce.� �

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone in polipropilene con sigillo di garanzia e tappo a vite in polietilene.
Flaconi da 30, 60 e 90 capsule, in scatole di cartone.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.
��

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

��

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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