Dermestril
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

DERMESTRIL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni sistema terapeutico transdermico contiene, come principio attivo, estradiolo nelle seguenti quantit�: DERMESTRIL 25: 2,00 mg DERMESTRIL 50: 4,00 mg DERMESTRIL 100: 8,00 mg

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

 Sistema terapeutico transdermico (cerotto transdermale). La forma farmaceutica di DERMESTRIL 25, 50, 100 � un sistema terapeutico transdermico costituito da una pellicola di supporto trasparente leggermente opaca, una matrice adesiva contenente estradiolo ed un foglio protettivo che deve essere rimosso prima dell'uso. La composizione dei 3 sistemi per unit� di area � identica.
I tre diversi dosaggi di DERMESTRIL differiscono fra loro sia per quanto riguarda l'area della superficie sia per quanto riguarda la liberazione giornaliera in vivo del principio attivo.  

  DERMESTRIL
  25 50 100
Superficie (area di rilascio) 9 cm2 18 cm2 36 cm2
Rilascio nominale giornaliero di estradiolo (in vivo): 25microgrammi 50microgrammi 100microgrammi

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

DERMESTRIL 25, 50, 100 Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa. DERMESTRIL 50, 100 Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell�osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell�osteoporosi. L�esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di et� � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

POSOLOGIA Il trattamento viene normalmente iniziato con 1 cerotto di DERMESTRIL 50 applicato due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di ormone.
Il cerotto deve essere rimosso ogni 3.4 giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Il dosaggio deve essere adattato individualmente durante il trattamento in rapporto all'efficacia o ai sintomi da sovradosaggio (ad esempio comparsa di tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali). Non dovrebbe essere superata la dose massima di 100 microgrammi al giorno.
Per la terapia di mantenimento si dovrebbe impiegare la dose minima efficace. DERMESTRIL viene usato generalmente per un trattamento ciclico di 3 settimane (6 applicazioni) seguito da una settimana senza terapia.
Durante questa settimana possono manifestarsi sanguinamenti vaginali. Un trattamento continuo, non ciclico, � consigliabile in donne isterectomizzate oppure nei casi in cui severi sintomi da carenza estrogenica ricompaiano durante gli intervalli senza terapia. DERMESTRIL dovrebbe essere associato ad un progestinico almeno nelle donne con utero intatto, secondo le indicazioni del medico, per esempio come indicato nel seguente schema: Somministrazione �ciclica� di DERMESTRIL: Dermestril � somministrato ciclicamente, con un periodo di trattamento di 21 giorni seguiti da una sospensione di 7 giorni.
Il progestinico � solitamente aggiunto per 12.14 giorni del ciclo; si potrebbe avere sanguinamento da sospensione alla fine del trattamento con progestinico. Somministrazione �sequenziale� di DERMESTRIL: Dermestril � somministrato continuativamente senza interruzioni, mentre il progestinico � solitamente aggiunto per 12.14 giorni (o pi�) durante ogni ciclo di 28 giorni in maniera sequenziale; si potrebbe avere sanguinamento da sospensione alla fine del trattamento con progestinico. Somministrazione �combinata� di DERMESTRIL: Dermestril ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione. A meno che non via sia una precedente diagnosi di endometriosi, l�aggiunta di un progestinico non � raccomandata in donne senza utero. Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa deve essere impiegata la dose minima efficace. La TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell�alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio. Il trattamento con DERMESTRIL pu� iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano gi� sottoposte ad una TOS.
Le donne con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con DERMESTRIL; il momento pi� appropriato per iniziare il trattamento con DERMESTRIL � il primo giorno di sanguinamento da sospensione. Le donne che stanno gi� facendo uso di una TOS combinata possono passare direttamente al trattamento con DERMESTRIL. Per cerotti che rilasciano pi� di 50 mcg/die di estradiolo, la sicurezza endometriale dei progestinici non � stata studiata. La mancata assunzione di una o pi� dosi pu� aumentare la probabilit� che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Ogni astuccio contiene 8 sistemi terapeutici transdermici (cerotti) confezionati individualmente in bustine. Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto). Ogni cerotto di DERMESTRIL � costituito da due parti: il sistema transdermico vero e proprio (contenente il principio attivo) ed un foglio protettivo trasparente avente un rilievo circolare a punti ed un logo bianco. Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte pi� piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte pi� grande del foglio protettivo con l'altra mano ed eliminarla.
Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle dei fianchi oppure della regione lombare o addominale tenendo sempre il cerotto, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, tra il pollice e l'indice. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione. La pelle nel luogo dell'applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Per l'applicazione devono essere evitate le parti del corpo che formano grosse pieghe durante i movimenti e le zone corporee dalle quali il cerotto potrebbe staccarsi in seguito a movimenti o sfregamenti. DERMESTRIL non deve essere applicato sul seno. I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.
DERMESTRIL deve essere sostituito due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo.
Ad esempio, se la terapia � iniziata il luned� o il gioved�, il cerotto deve essere sostituito rispettivamente il gioved� o il luned� successivo. Seguendo scrupolosamente le istruzioni, sopra indicate, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni.
Se il cerotto dovesse staccarsi � necessaria la sua sostituzione con un nuovo cerotto.
La regolare sostituzione del cerotto dovrebbe avvenire comunque secondo lo schema iniziale.
Se nel giorno previsto, per dimenticanza, il cerotto non � stato sostituito si deve provvedere al pi� presto alla sua sostituzione.
Si effettuer� in seguito la regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente fissate. Applicando correttamente il cerotto, il bagno o la doccia non dovrebbero comportare problemi; tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna.
Se ci� dovesse succedere dovr� essere sostituito con uno nuovo.
Possibilmente la sauna dovrebbe essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto. I cerotti usati devono essere piegati con la parte adesiva all'interno ed eliminati.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es.
carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es.
trombosi venosa profonda, embolia polmonare); malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es.
angina pectoris, infarto miocardico); epatopatia acuta o storia di epatopatia finch� gli esami di funzionalit� epatica non siano tornati nella norma; ipersensibilit� nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti; Porfiria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La TOS � stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l�insorgenza di rischi con il procedere della terapia.
In particolare, quando viene preso in considerazione l�uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative. Esame medico e controlli successivi: Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un�anamnesi familiare e personale complete.
Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l�esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l�uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso.
Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessit� cliniche del singolo caso.
Un�attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente. Condizioni che richiedono un particolare controllo: Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente.
Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con DERMESTRIL: liomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es.
eredit� di primo grado per carcinoma mammario); ipertensione; epatopatie (es.
adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea grave; lupus eritematoso sistemico; anamnesi d�iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma bronchiale; otosclerosi. Indicazioni per un�immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l�esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; insorgenza di cefalea di tipo emicranico; gravidanza. Iperplasia endometriale: Il rischio d�iperplasia e di carcinoma endometriale � aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi.
Per ridurre, non eliminare, questo rischio � pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall�inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell�endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata pu� portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi.
L�aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni � pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Tumore al seno: Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estro- progestiniche, per molti anni (vedere 4.8).
Il rischio aumenta con la durata dell�assunzione della TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l�interruzione del trattamento.
Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.
Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS.
Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS.
L�aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale.
Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio. Tromboembolismo venoso: La TOS � associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cio� trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2.3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS.
In queste ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2.6 casi (migliore stima= 4) per 1000 donne di et� 50-59 anni e 5.15 casi (migliore stima= 9) per 1000 donne di et� 60-69 anni.
Il verificarsi di tali eventi � pi� probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l�obesit� grave (BMI>30) ed il lupus eritematoso sistemico.
Non c�� consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi.
Finch� non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l�uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS. Il rischio di tromboembolismo venoso pu� essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore.
Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio.
Quando si prevede un�immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4.6 settimane prima dell�intervento.
La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l�inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso.
Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es.
arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Patologia cardiaca coronarica: Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l�uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA).
Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilit� cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente.
Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l�eventuale beneficio su morbilit� e mortalit� cardiovascolare.
� pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti. Ictus: Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA.
Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sia di 0-3 (migliore stima= 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1.9 (migliore stima= 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti. Carcinoma ovarico: In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5.10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Non � certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli. Altre condizioni: Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutate.
Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poich� i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poich� in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l�ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA).
La captazione di T3 � ridotta, a riflettere l�aumento di TBG.
Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate.
Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali.
Le frazioni ormonali libere e biologicamente attive sono immodificate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) pu� essere aumentato dall�uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario propriet� inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Preparati a base di erbe come l�Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici). Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici pu� determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini. I preparati transdermici, evitando l�effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

DERMESTRIL non � indicato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento con DERMESTRIL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l�esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento: DERMESTRIL non � indicato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sulla base del profilo farmacodinamico non si prevedono effetti sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Circa 10-15% delle pazienti trattate con DERMESTRIL hanno avuto reazioni avverse sistemiche.Tutte queste reazioni erano lievi e transitorie.
Tensione mammaria � stata riportata nel 20-35% delle pazienti.
Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10-25% delle pazienti.  

  Organo/Sistema Reazioni avverse comuni, >1/100,<1/10 Reazioni avverse non comuni,>1/1,000, <1/100  Reazioni avverse rare,>1/10,000, <1/1,000
MALATTIE PSICHICHE Depressione    
 SISTEMA NERVOSO CENTRALE  Irritabilit�, Mal di testa  Emicrania, Vertigini Variazioni della libido, Peggioramento delle crisi epilettiche
  MALATTIE VASCOLARI   Aumento della pressione sanguigna   Tromboembolia venosa
 DISTURBI GASTROINTESTINALI Nausea, Crampi addominali, Meteorismo   Vomito  
  DISTURBI EPATOBILIARI   Valori di funzionalit� epatica anormali o alterati  
DISTURBI DELL'EPIDERMIDE E DEI     Dermatite allergica da contatto, Pigmentazione


 

TESSUTI SOTTOCUTANEI(1)     post-infiammatoria reversibile, Prurito generalizzato ed esantema
  MALATTIE DELL'APPARATO RIPRODUTTIVO E DEL SENO Ingrossamento o dolore del seno, Metrorragia, Variazioni delle secrezioni vaginali, Iperplasia endometriale  Cancro al seno*  Tumori uterini
 ALTRE REAZIONI Ritenzione idrica con edema, Pesantezza degli arti inferiori, Aumento o diminuzione del peso corporeo  Alterazione della tolleranza al glucosio e della coagulazione sanguigna Irritazione oculare durante l�uso di lenti a contatto, Reazioni anafilattiche (a volte in pazienti che presentano un�anamnesi di reazioni allergiche)

  *Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d�uso di TOS.
Per quantoriguarda i dati di studi epidemiologici � 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni �90, riportati in una rianalisi, e studi pi� recenti � l�incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS � di 45 casi ogni 1000 donne tra 50 e 70anni.
Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionale nel periodo corrispondente, sarebbe tra 1 e 3 (migliore stima= 2) casi per 1000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima= 6) casi per 1000 donne che usano la TOSper 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima= 12) casi per 1000 donne che usano la TOS per 15 anni(vedi sezione 4-4).
Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario � largamente simile per coloro che iniziano la TOS indipendentemente dall�et� al momento dell�inizio del trattamento (solotra 45 e 65 anni). Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l�uso di estroprogestinici: neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es.
carcinoma endometriale; tromboembolismo venoso � es.
trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare � � pi� frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno.Per ulteriori informazioni vedere sezione 4-3 Controindicazioni e 4-4 Speciali avvertenze per l�uso; infarto miocardico e ictus; colecistopatie; disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi da sovradosaggio sono rappresentati da tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali.
In questi casi dovrebbe essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio. Se necessario, un sovradosaggio pu� essere rapidamente controllato togliendo il cerotto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il principio attivo 17.beta-estradiolo sintetico � chimicamente e biologicamente identico all�estradiolo endogeno umano.
Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa e l�ovariectonia. Informazioni fornite dagli studi clinici: Alleviamento dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di sanguinamento. Somministrazione ciclica o sequenziale: Sollievo dei sintomi menopausali � stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento. Un regolare sanguinamento da sospensione si � verificato nel 60-90% delle donne con una durata media di 3.4 giorni.
Il sanguinamento da sospensione iniziava solitamente dopo l�ultima pillola della fase progestinica.
Sanguinamento da rottura e/o spotting sono apparsi nel 10.20% delle donne durante i primi tre mesi di terapia. omministrazione continua combinata: Si verificava amenorrea nel 90% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento. Prevenzione dell�osteoporosi: La deficienza estrogenica nella menopausa � associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea.
Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell�osteoporosi dovrebbe iniziare al pi� presto dopo l�insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche.
L�effetto degli estrogeni sulla densit� minerale ossea � dose- dipendente.
La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. In studi clinici condotti con Dermstril dopo due anni di trattamento l�aumento della densit� minerale ossea (BMD) nella spina lombare era di 6.57�0.87.
Informazioni sui lipidi sierici: Considerando che non � stato dimostrato alcun beneficio della TOS nella prevenzione primaria e secondaria della arteriopatia coronarica, non � conosciuta la rilevanza clinica delle variazioni dei lipidi sierici e la sua importanza ai fini della sicurezza del prodotto � pertanto dubbia.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L'emivita dell'estradiolo nel plasma � di circa 1 ora.
L'estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel fegato.
I metaboliti pi� importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell'estradiolo.
L'eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via urinaria sotto forma di glucuronati e solfati.
I metaboliti dell'estradiolo passano inoltre attraverso il ciclo enteroepatico nelle feci. Dopo somministrazione orale la maggior parte dell'estradiolo viene metabolizzata, nell'intestino e nel fegato, in estrone e suoi coniugati prima di raggiungere la circolazione ematica, causando alte concentrazioni non fisiologiche di estrone nel plasma.
Le conseguenze di un'accumulo cronico di estrone nell'organismo non sono ancora chiare.
E' stato comunque accertato che la somministrazione prolungata per via orale di estrogeni induce un aumento della sintesi proteica nel fegato, in particolare del substrato della renina, con conseguente aumento della pressione arteriosa. Dopo l'applicazione cutanea di DERMESTRIL l'estradiolo viene rilasciato dalla matrice adesiva contenente il principio attivo direttamente alla pelle e giunge direttamente nel circolo sistemico, senza metabolizzazione nel fegato evitando, quindi, la stimolazione della sintesi di proteine epatiche ed un accumulo di estrone nell'organismo.
Conseguentemente il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che diminuisce a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e che � mantenuto costante con somministrazione orale di estrogeni, ritorna al valore premenopausale 1 con la somministrazione transdermica di estradiolo Il rilascio giornaliero di DERMESTRIL 25, 50, 100 in vivo � rispettivamente di 25 microgrammi, 50 microgrammi e 100 microgrammi di estradiolo.
Il sistema � attivo per 4 giorni. Dopo l'applicazione, le dosi rilasciate permettono di raggiungere concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo uguali a quelle della prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo del trattamento. Dopo l'applicazione singola di DERMESTRIL con un rilascio giornaliero di 100 microgrammi di estradiolo, nelle donne in menopausa vengono raggiunti livelli sierici fisiologici di estradiolo dopo circa 4 ore dall'applicazione e si raggiungono livelli medi massimi di 70 pg/ml.
La concentrazione sierica di estradiolo rimane entro i livelli fisiologici della donna in et� fertile per i 3.4 giorni di applicazione e ritorna ai livelli di base entro 12 ore dopo la rimozione di DERMESTRIL. I livelli sierici di estradiolo sono proporzionali alla dose somministrata. In seguito ad applicazioni ripetute di DERMESTRIL 25 ad intervalli settimanali, allo steady-state � stato ottenuto un valore Cmax di estradiolo di 37 pg/ml. La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 23 pg/ml. Il Cmin dell�estradiolo allo steady-state era di 12 pg/ml. In seguito ad applicazioni ripetute di DERMESTRIL 50 ad intervalli settimanali, allo steady-state � stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 61 pg/ml. La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 40 pg/ml. Il Cmin dell�estradiolo allo steady-state era di 20 pg/ml. In seguito ad applicazioni ripetute di DERMESTRIL 100 ad intervalli settimanali, allo steady-state � stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 117 pg/ml. La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 79 pg/ml. Il Cmin dell�estradiolo allo steady-state era di 44 pg/ml.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Poich� l'estradiolo � un ormone fisiologico, usato da molti anni in clinica in diverse forme farmaceutiche, ben documentate nella letteratura scientifica, gli studi di tossicit� con DERMESTRIL sono stati limitati all'esame della tollerabilit� locale. Gli studi di tollerabilit� locale nel coniglio, con applicazione singola e ripetuta di DERMESTRIL, hanno evidenziato una buona tollerabilit� del sistema.
Uno studio di sensitizzazione sulla cavia con DERMESTRIL non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione. Studi di irritazione primaria e studi di sensitizzazione eseguiti sui copolimeri acrilici costituenti, insieme all'estradiolo, la matrice adesiva del cerotto, hanno confermato la sicurezza di tali componenti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici.
Pellicola di supporto: polietilene tereftalato laccato. I sistemi transdermici sono coperti da un foglio protettivo trasparente di poliestere che viene staccato prima dell'uso.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non sono note incompatibilit� farmaceutiche.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Due anni. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

DERMESTRIL deve essere conservato, nelle bustine chiuse, a temperatura inferiore a 25�C.
DERMESTRIL deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini sia prima che dopo l'uso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Astuccio di cartone contenente 8 sistemi terapeutici transdermici. Ogni sistema � confezionato in una bustina protettiva termosaldata con interno in alluminio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto). Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte pi� piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte pi� grande del foglio protettivo con l'altra mano e buttarla. Si dovrebbe evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle.
Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ROTTAPHARM S.p.A., Galleria Unione, 5 � 20122 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

DERMESTRIL 25: A.I.C.
n.
029001017 DERMESTRIL 50: A.I.C.
n.
029001029 DERMESTRIL 100: A.I.C.
n.
029001031

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima Autorizzazione all'Immissione in Commercio: Marzo 1995 Data di rinnovo dell' Autorizzazione all'Immissione in Commercio: Marzo 2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/02/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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