Depakin polv e solv per infus
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

DEPAKIN polvere e solvente per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 flaconcino contiene: Principio attivo sodio valproato 400 mg Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto e nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato. Non è stata stabilita una buona correlazione tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l’effetto terapeutico e la posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati.
Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 micromoli/litro) di acido valproico. Somministrazione di Depakin 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione I pazienti già in trattamento con una forma orale alla posologia ottimale, possono ricevere la stessa dose in infusione continua o ripetuta; a titolo d’esempio un paziente stabilizzato ad una posologia quotidiana di 25 mg/kg riceverà DEPAKIN in infusione alla dose di 1 mg/kg/ora. Gli altri pazienti riceveranno una dose iniziale di 15 mg/kg somministrata in iniezione e.v.
lenta (3 minuti); questa iniezione sarà seguita da una infusione generalmente di 1.2 mg/kg/ora e sarà adattata alla risposta clinica. Il trattamento per via orale deve essere ripristinato appena possibile, alle dosi raccomandate.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Epatite acuta.
Epatite cronica. Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci.
Ipersensibilità al principio attivo. Porfiria epatica.
Emorragie in atto. Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

EPATOPATIE Condizioni di insorgenza: E' stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale.
I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio. Dopo il compimento dei tre anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia. Sintomatologia: I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce.
In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra riportati.
Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica. Rilevazione: La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia.
Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina.
La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l’interruzione della terapia con valproato.
Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poichè metabolizzati per la stessa via. PANCREATITI Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale.
I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio.
Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'età.
Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. Precauzioni d’impiego: Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere 4.3 "Controindicazioni"), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere 4.4). Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici.
In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere 4.4). L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere 4.8). Nei pazienti con insufficienza renale è necessario diminuire la posologia.
Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere 5.2). Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. Poichè sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, i pazienti con dolore addominale acuto.
devono venire immediatamente sottoposti a esame medico.
In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato. Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poichè con valproato è possibile un peggioramento (vedere 4.8). Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere 4.8).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetti del valproato su altri farmaci: Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine: Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi e le benzodiazepine quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital: Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini.
Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine.
Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: E’ stata riportata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina.
E’ quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. Lamotrigina: Il valproato può ridurre il metabolismo della lamotrigina, e aumentare la sua emivita media, quindi quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di quest’ultima. Ci sono indicazioni ancora da verificare che il rischio di rash può essere aumentato se si somministra contemporaneamente lamotrigina e acido valproico. Etosuccimide: Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ultima. Effetti di altri farmaci sul valproato: Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato.
Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. In caso di associazione di felbamato e valproato, si può osservare un aumento della concentrazione sierica di valproato.
E’ necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. Panipenem/meropenem: si è osservata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, talvolta associata a convulsioni, quando venivano somministrati anche panipenem o meropenem.
Se si devono somministrare questi antibiotici si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di acido valproico. Altre interazioni: Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: L’esperienza nel trattamento di madri epilettiche permette di descrivere i rischi dell’utilizzo di valproato durante la gravidanza come di seguito riportato: Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici: Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2.3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%).
Sebbene sia stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con più farmaci, non è stato realmente stabilito quanto nell'insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia.
Le malformazioni riscontrate più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche.
Non è possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, ambientali, dal fatto che la madre sia epilettica o dai trattamenti antiepilettici. Nonostante questi potenziali rischi, non si deve decidere l'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica che può condurre ad un notevole aumento degli attacchi epilettici con serie conseguenze sia per la madre che per il feto. Rischio associato al sodio valproato: Il valproato è l’antiepilettico di scelta in pazienti con alcuni tipi di epilessia come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilità.
Per l’epilessia parziale il valproato dovrebbe essere usato solo in casi resistenti ad altri trattamenti. Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni. Nell'uomo: l’assunzione di valproato in gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi, può causare un aumento del rischio di malformazioni al nascituro.
Una maggiore incidenza di anomalie congenite comprese ipospadia, dismorfia facciale e malformazioni degli arti, è stata riportata nella prole nata da madri con epilessia che sono state trattate con il valproato rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici.
La frequenza di questi effetti non è ancora stata chiaramente stabilita.
Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida.
L’uso del valproato è associato con difetti del tubo neurale con incidenza dall’1% al 2%. Il valproato durante la gravidanza dovrebbe essere prescritto come monoterapia alla più bassa dose efficace, in dosi frazionate e se possibile in forme a rilascio prolungato. Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere più alte e con elevate dosi per ogni somministrazione.
E’ stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantità per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale.
L’incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l’incremento del dosaggio, specialmente al di sopra di 1000 mg/die. L’integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, può ridurre l’incidenza dei difetti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio.
Le pazienti dovrebbero prendere in considerazione di assumere 5 mg di acido folico al giorno quando pianificano una gravidanza. Nelle donne che diventano gravide devono essere condotte indagini diagnostiche durante la gravidanza come ad esempio ecografie o altre tecniche appropriate. In considerazione dei dati soprariportati: Una gravidanza programmata può offrire l'opportunità di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica è indicata.
Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e a idonei dosaggi che possono minimizzare il rischio di malformazioni a livello di tubo neurale. Ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace.
E’ preferibile la somministrazione in diverse dosi durante la giornata.
Depakin Chrono a rilascio prolungato risulta particolarmente utile in questo caso. Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se è risultato efficace. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un’altra malformazione. Rischio nel neonato: Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è correlata alla ipofibrinogenemia.
Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali.
Questi casi di ipofibrinogenemia sono probabilmente associati ad una diminuzione dei fattori della coagulazione. Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K dipendenti indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici. Pertanto nei neonati devono essere controllati: conta piastrinica, livello plasmatico del fibrinogeno, test di coagulazione e fattori della coagulazione. Allattamento: Non ci sono prove che suggeriscano che le madri che assumono valproato non debbano allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza.
Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Rischio teratogeno (vedere 4.6) Disturbi epatobiliari: rari casi di epatite (vedere 4.4) Disturbi gastroenterici (nausea, gastralgia, diarrea) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Sono stati riportati casi molto rari di pancreatite, talvolta letale (vedere 4.4). Disturbi neurologici: stati confusionali; qualche caso di stato stuporoso o letargia, che qualche volta ha portato a coma transitorio (encefalopatia) è stato descritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio.
Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Rarissimi casi di demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile sono stati riportati. E’ stato segnalato parkinsonismo isolato reversibile.
Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: fine tremore posturale e sonnolenza. Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento.
Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi.
La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici.
Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato.
L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali). Disturbi ematologici e del sistema linfatico: comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica) (vedere anche 4.6). Disturbi cutanei e sottocutanei: Con valproato possono presentarsi reazioni cutanee, come rash exantematoso.
Eccezionalmente sono stati segnalati necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
E’ stata spesso riportata perdita dei capelli transitoria e (o) dose-correlata. Disturbi del sistema riproduttivo: sono state riportate amenorrea e mestruazioni irregolari. Disturbi vascolari: è stata riportata la comparsa di vasculiti. Disturbi dell’udito: raramente è stata riportata perdita dell’udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto causa - effetto. Disturbi renali e urologici: ci sono state segnalazioni isolate di sindrome di Fanconi reversibile, associata a terapia con valproato, ma il meccanismo di azione non è ancora chiaro. Disturbi del sistema immunologico: sono state riportate reazioni allergiche. Disturbi generali: sono stati riportati casi molto rari di edema periferico non grave. Può verificarsi aumento di peso.
L’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico e quindi deve venire attentamente monitorato (vedere 4.4). Pochi minuti dopo somministrazione endovenosa possono verificarsi nausea o capogiri; tali disturbi scompaiono spontaneamente entro pochi minuti.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I segni clinici di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria.
I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati.
Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale. Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che è utile fino a 10.12 ore dopo l'ingestione; diuresi osmotica; monitoraggio cardiaco e respiratorio.
In casi molto gravi si può effettuare una dialisi o una exsanguino trasfusione.
Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC: N03AG01 Antiepilettico a largo spettro.
Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale.
Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali).
Anche nell'uomo ha dimostrato un'attività antiepilettica in vari tipi di epilessia.
Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica. Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v. Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio.
La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera.
L’acido valproico passa attraverso la placenta.
Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale). Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3.4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v.
lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v.. Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile. La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%). Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, nè quella di altri agenti quali gli estroprogestinici.
Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.
L'emivita è di circa 8.20 ore.
Nei bambini è generalmente più breve. Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono- coniugazione e beta-ossidazione

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicità acuta: La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg, nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg. La DL50 per via endovenosa è compresa tra 700 e 1500 mg/kg nel topo, tra 700 e 1000 mg/kg nel ratto e tra 500 e 1350 mg/kg nel coniglio. Tossicità cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi. Considerata la durata del trattamento per via iniettiva sono stati condotti solo studi di tossicità subacuta (4 settimane) nel ratto e nel cane: non sono stati rilevati fenomeni tossici alle dosi di 90 mg/kg e di 50 mg/kg rispettivamente nel ratto e nel cane.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

1 fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Vedere sezione 6.6 “Istruzioni per l’uso”.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

DEPAKIN 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione deve essere conservato a temperatura non superiore a 30° C.
La soluzione per infusione (dopo ricostituzione) deve essere conservata tra +2° e +8°C e per un limite massimo di 24 ore.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Scatola contenente 4 flaconcini di polvere da 400 mg + 4 fiale solvente da 4 ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La preparazione va ricostituita iniettando nel flacone il solvente fornito, attendere la dissoluzione, quindi prelevare la quantità desiderata. La preparazione deve essere ricostituita immediatamente prima dell’impiego e le soluzioni per infusione devono essere utilizzate nelle 24 ore.
Se la preparazione iniziale non viene utilizzata completamente, la frazione del prodotto che rimane non deve essere utilizzata. Depakin deve essere somministrato in iniezione endovenosa lenta (3 minuti) o in infusione; qualora altre sostanze dovessero essere infuse, si deve utilizzare una via d’accesso separata. È stata studiata la compatibilità chimico-fisica di 400 mg di Depakin 400 mg polvere e solvente per soluzione per infusione in 500 ml di ciascuna delle soluzioni seguenti (in 250 ml nel caso del trometamolo): -   sodio cloruro 0,9 g in 100 ml -   glucosio 5 g in 100 ml -   glucosio 10 g in 100 ml -   glucosio 20 g in 100 ml -   glucosio 30 g in 100 ml -   glucosio 2,55 g + sodio cloruro 0,45 g in 100 ml -   sodio bicarbonato 0,14 g in 100 ml -   trometamolo (THAM) 3,66 g + NaCl 0,172 g in 100 ml La soluzione endovenosa può essere usata con materiali in PVC, polietilene e vetro.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SANOFI-SYNTHELABO FRANCE - Paris (F) Rappresentante per l'Italia: SANOFI-SYNTHELABO S.p.A.
- Via Messina, 38 - Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC 022483061

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Medicinale utilizzabile esclusivamente in ambiente Ospedaliero e in Cliniche e Case di Cura.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

27/03/2000 / Rinnovo 01.06.2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non soggetto.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/02/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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