Cystadane
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Cystadane 1 g polvere orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 g di polvere contiene 1 g di betaina anidra. Tre cucchiai dosatori erogano 1 g, 150 mg e 100 mg di betaina anidra.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere orale Polvere scorrevole bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento aggiuntivo dell�omocistinuria, che comporta deficit o difetti di:  cistationina beta-sintetasi (CBS),  5,10.metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR),  metabolismo del cofattore cobalamina (cbl). Cystadane deve essere usato come integratore di altre terapie, quali vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 (cobalamina), folato e di una dieta specifica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Cystadane deve essere controllato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con omocistinuria. La dose giornaliera totale raccomandata nei pazienti adulti e pediatrici di et� superiore a 10 anni � 6 g, somministrati per via orale in dosi suddivise di 3 g due volte al giorno.
Tuttavia, nei pazienti pediatrici potrebbe essere preferibile una titolazione della dose. Nei pazienti pediatrici di et� inferiore a 10 anni, il regime posologico efficace abituale � di 100 mg/kg/die somministrati in 2 dosi giornaliere; l�aumento della frequenza oltre due volte al giorno e/o della dose oltre 150 mg/kg/die non migliora l�effetto di abbassamento dei livelli di omocisteina. Uso nell�insufficienza renale o epatica L�esperienza con la terapia con betaina in pazienti con insufficienza renale o steatosi epatica non alcolica non ha dimostrato la necessit� di adattare il regime posologico di Cystadane. Il flacone deve essere agitato leggermente prima dell�apertura.
Vengono forniti tre cucchiai dosatori che erogano 100 mg, 150 mg o 1 g di betaina anidra.
Si raccomanda di prelevare dal contenitore un cucchiaio dosatore colmo e di livellare passandovi sopra qualcosa di piatto, ad es.
il dorso di un coltello.
Si otterranno cos� le dosi seguenti: misura piccola 100 mg, misura media 150 mg e misura grande 1 g di betaina anidra. La polvere deve essere miscelata con acqua, succo, latte, alimenti formulati per neonati o cibo, fino a quando non sia completamente disciolta e deve essere ingerita subito dopo la miscelazione. Monitoraggio terapeutico: Lo scopo del trattamento � mantenere i livelli plasmatici di omocisteina totale al di sotto di 15 M o al valore pi� basso possibile.
La risposta di steady-state si ha solitamente entro un mese.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla betaina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Casi non comuni di edema cerebrale e ipermetioninemia grave sono stati segnalati in un intervallo da 2 settimane a 6 mesi dall�inizio della terapia con betaina (vedere paragrafo 4.8).
� stato osservato un recupero completo dopo la sospensione del trattamento: -���I livelli plasmatici di metionina devono essere tenuti sotto osservazione all�inizio del trattamento e periodicamente nella fase successiva.
Le concentrazioni plasmatiche di metionina devono essere mantenute al di sotto di 1000 M. -���Se compaiono sintomi di edema cerebrale, quali cefalee mattutine con vomito e/o alterazioni visive, devono essere controllati i livelli plasmatici di metionina e la compliance alla dieta e il trattamento con Cystadane deve essere interrotto. -���Se i sintomi di edema cerebrale ricompaiono dopo il ripristino del trattamento, la terapia con betaina deve essere sospesa indefinitamente. Per ridurre il rischio di potenziali interazioni tra farmaci, si consiglia di lasciar passare 30 minuti tra l�assunzione di betaina e miscele di aminoacidi e/o medicinali contenenti vigabatrin e analoghi del GABA (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di interazione. Sulla base dei dati in vitro, la betaina potrebbe interagire con miscele di aminoacidi e medicinali contenenti vigabatrin e analoghi del GABA.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza I dati su un numero limitato (7) di gravidanze esposte indicano assenza di eventi avversi della betaina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.
Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali.
Durante la gravidanza, la somministrazione di betaina in aggiunta a piridossina, folato, anticoagulanti e dieta, tenendo sotto attenta osservazione l�omocisteina plasmatica, sarebbe compatibile con buoni esiti per la madre e per il feto.
Tuttavia, Cystadane non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit�. Allattamento Non � noto se la betaina sia escreta nel latte materno (sebbene il suo precursore metabolico, la colina, sia presente ad alti livelli nel latte materno).
A causa dell�assenza di dati, occorre prestare cautela nel prescrivere Cystadane alle donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 L�esperienza � derivata dall�esposizione alla betaina in circa 1-000 pazienti.Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, per classificazione sistemica organica e frequenza.La frequenza � definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune(≥ 1/1-000, < 1/100), raro (≥ 1/10-000, < 1/1-000), molto raro (< 1/10-000).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. 

Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Non comune: anoressia
Disturbi psichiatrici Non       comune: agitazione,          depressione,        irritabilit�,disturbi della personalit�, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso Non comune: edema cerebrale*
Patologie gastrointestinali Non comune:  disturbi dentali, diarrea, glossite, nausea,disturbi gastrici, vomito
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Non comune: alopecia, orticaria, odore cutaneo anomalo
Patologie renali e urinarie Non comune: incontinenza urinaria
Esami diagnostici Molto comune: aumento della metionina ematica*

 * Casi non comuni di edema cerebrale e ipermetioninemia gravi sono stati segnalati in un intervallo da2 settimane a 6 mesi dall�inizio della terapia con betaina, con recupero completo dopo la sospensione del trattamento.
Aumenti elevati dei livelli plasmatici di metionina, nell�intervallo da 1-000 a3.000 mM, sono stati notati in questi pazienti.
Poich� edema cerebrale � stato segnalato anche in pazienti con ipermetioninemia, � stata postulata come possibile meccanismo d�azione l�ipermetioninemia secondaria dovuta alla terapia con betaina.Per raccomandazioni specifiche si rimanda al paragrafo 4-4- 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Prodotto per tratto alimentare e metabolismo, codice ATC: A16A A06. � stato dimostrato che la betaina abbassa i livelli plasmatici di omocisteina in tre tipi di omocistinuria, ossia deficit di CBS; deficit di MTHFR e difetto di cbl.
La portata di questo effetto era dipendente dal grado assoluto di iperomocisteinemia ed � pi� elevata nell�iperomocisteinemia grave. La betaina agisce come donatore di gruppi metilici nella rimetilazione dell�omocisteina in metionina, nei pazienti con omocistinuria.
Di conseguenza, i livelli plasmatici di omocisteina dovrebbero ridursi in questi pazienti al 20-30% dei livelli precedenti al trattamento. Livelli plasmatici di omocisteina elevati sono associati a eventi cardiovascolari quali trombosi, osteoporosi, anomalie scheletriche e lussazione del cristallino.
Negli studi osservazionali, il medico curante ha segnalato un miglioramento clinico (cardiovascolare e dello sviluppo neurologico) in circa il 75% dei pazienti che assumevano betaina.
La maggior parte di questi pazienti riceveva anche altri trattamenti, quali vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 (cobalamina) e folato, con risposte biochimiche variabili.
Nella maggior parte dei casi, l�aggiunta di betaina ha comportato un�ulteriore riduzione del livello plasmatico di omocisteina.
� probabile che, a causa della natura molteplice della terapia (alimentare, farmaceutica, di supporto) in questi pazienti, possa esservi un elemento di sovrastima degli effetti clinici del trattamento con betaina.
Il tardivo rilevamento dell�omocistinuria nello stato sintomatico � responsabile della morbilit� residua dovuta a danno irreversibile al tessuto connettivo (oftalmologico, scheletrico), che non pu� essere corretto con ulteriore terapia.
I dati clinici disponibili non consentono di correlare posologia ed efficacia clinica.
Non vi � evidenza di sviluppo di tolleranza. � stato dimostrato inoltre che la betaina aumenta i livelli plasmatici di metionina e di S-adenosil metionina (SAM), nei pazienti con deficit di MTHFR e difetti di cbl.
Nei pazienti con deficit di CBS senza restrizione alimentare di metionina, � stato osservato un accumulo eccessivo di metionina.
In alcuni casi, un aumento dei livelli plasmatici di metionina � stato associato a edema cerebrale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Il monitoraggio dei livelli plasmatici di omocisteina ha dimostrato che l�inizio dell�azione della betaina si � verificato entro diversi giorni e che una risposta di steady-state � stata raggiunta entro un mese. Nei pazienti pediatrici di et� inferiore a 3 anni, il regime posologico efficace abituale � di 100 mg/kg/die somministrati in 2 dosi giornaliere; l�aumento della frequenza oltre due volte al giorno e/o della dose oltre 150 mg/kg/die non migliora l�effetto di abbassamento dei livelli di omocisteina. � stato dimostrato che l�integrazione con betaina allevia le anomalie metaboliche nel liquido cerebrospinale dei pazienti con omocistinuria. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di betaina non aiuta a definire l�efficacia del trattamento, poich� tali concentrazioni non corrispondono direttamente al flusso attraverso la via betaina-omocisteina-metiltransferasi citosolica.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La biodisponibilit� assoluta della betaina non � stata determinata.
In volontari adulti sani (et� compresa tra 21 e 49 anni), dopo una dose singola di betaina (50 mg/kg), l�assorbimento � stato rapido (tmax = 0,9 � 0,3 ore e Cmax = 0,9 � 0,2 mM).
La betaina � stata distribuita rapidamente in un volume relativamente alto (V/F = 1,3 l/kg), con una lenta velocit� di eliminazione (emivita media = 14 ore, clearance corporea totale media, CL/F, = 84 ml/h/kg); la clearance renale � trascurabile (5% della clearance corporea totale), presupponendo una biodisponibilit� del 100%.
Dopo un regime di somministrazioni ripetute di 100 mg/kg/die per 5 giorni, la cinetica di assorbimento non si era modificata ma l�emivita di distribuzione � risultata significativamente prolungata (fino a 36 ore), indicando processi di trasporto e ridistribuzione saturabili. I dati farmacocinetici dei pazienti con omocistinuria, sottoposti a integrazione a lungo termine con betaina, sono molto simili a quelli dei volontari sani.
Ci� dimostra che le differenze nella cinetica della betaina sono molto probabilmente dovute alla deplezione della betaina nell�omocistinuria non trattata e sono significative solo per il trattamento iniziale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

A dosi elevate, sono stati osservati un effetto depressivo sul SNC e irritazione del tratto gastrointestinale nel ratto.
Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenicit� e tossicit� riproduttiva sulla betaina.
Una batteria standard di test di genotossicit� non rivela rischi particolari per l�uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nessuno.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Flacone integro: 3 anni Dopo la prima apertura: 1 mese.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25�C. Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall'umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi di HDPE con chiusura a prova di bambino. Ogni confezione contiene 1 flacone con 180 g di polvere.
In ogni confezione sono inclusi tre cucchiai dosatori.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Orphan Europe SARL Immeuble �Le Wilson� F - 92058 Paris-La D�fense Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/379/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

15/02/2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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