CYMEVENE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Cymevene 500 mg / 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Cymevene 250 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Cymevene 500 mg / 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione.
Un flaconcino di polvere contiene: principio attivo: ganciclovir 500 mg. Cymevene 250 mg capsule rigide. Una capsula contiene: principio attivo: ganciclovir 250 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Cymevene � disponibile in polvere + solvente per concentrato per soluzione per infusione e in capsule per uso orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Cymevene 500 mg / 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Cymevene soluzione � indicato: nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni da citomegalovirus gravi che mettono a rischio la vita o la vista dei pazienti immunocompromessi; nella prevenzione delle infezioni da citomegalovirus in pazienti trapiantati. Cymevene 250 mg capsule rigide La formulazione in capsule � indicata: nella terapia di mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi, inclusi quelli affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), in cui la retinite stessa risulti stabilizzata dopo appropriata terapia iniziale; per la prevenzione delle infezioni da CMV, in pazienti HIV-sieropositivi a rischio di sviluppare una patologia da CMV e in pazienti trapiantati d'organo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 POLVERE E SOLVENTE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONELe fiale di Cymevene devono essere maneggiate con cura.
Poich� Cymevene ha evidenziato analogie con farmaci antitumorali (mutagenicit�, cancerogenicit�) si raccomanda di adottare le precauzioni del caso nelle fasi di utilizzo e smaltimento del prodotto.
In particolare devono essere evitati l'inalazione della polvere liofilizzata ed il suo contatto diretto con la pelle.
Anche il contatto della soluzionericostituita con la pelle e le mucose deve essere evitato.
Se si verificasse un contatto del genere, lavare accuratamente con acqua e sapone o sciacquare con cura gli occhi con acqua sterilizzata o con acqua corrente in caso l'acqua sterilizzata non sia disponibile.Le soluzioni di Cymevene sono alcaline con un pH di circa 11- Dosaggio standard nel trattamento delle retiniti da Citomegalovirus - pazienti con funzionalit� renale normale 1 SPC ottobre 2006RECORDATITerapia di induzione: 5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore, per una duratadi 14 - 21 giorni in pazienti con funzionalit� renale normale.Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora, per 7 giorni alla settimana oppure 6 mg/kg/die per 5 giorni alla settimana. Dosaggio standard per la prevenzione in pazienti sottoposti a trapiantoTerapia di induzione: 5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore, per una duratadi 7-14 giorni in pazienti con funzionalit� renale normale.Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora, per 7 giorni alla settimana oppure 6 mg/kg/die per 5 giorni alla settimana. Istruzioni per posologie particolari A) PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA� RENALEI livelli di creatinina sierica o la clearance della creatinina devono essere attentamente controllati.
In base  alla  clearance  della  creatinina  sono  richiesti  aggiustamenti  del  dosaggio  come  riportato  nella tabella  sottostante  (vedere  sezione  4-4  Avvertenze  speciali  e  opportune  precauzioni  d�impiego  e sezione 5-2 Propriet� farmacocinetiche). Una stima della correlazione tra clearance della creatinina (mL/min) e creatinina sierica � data dalla seguente formula:  Per gli uomini =
 (140 � et� [anni]) x (peso corporeo [kg]) (72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/L]) Per le donne = 0,85 x valore degli uomini 

   Terapia di induzione  Terapia di mantenimento
 CLEARANCE CREATININA(ml/min)≥ 7050 � 6925 � 4910 � 24< 10 DOSAGGIO 5,0 mg/kg ogni 12 ore2,5 mg/kg ogni 12 ore2,5 mg/kg ogni 24 ore1,25 mg/kg ogni 24 ore1,25 mg/kg 3 volte alla settimana, dopo emodialisi DOSAGGIO 5,0 mg/kg/die2,5 mg/kg/die1,25 mg/kg/die0,625 mg/kg/die0,625 mg/kg 3 volte alla settimana

 B) PAZIENTI CON LEUCOPENIA GRAVE, NEUTROPENIA, ANEMIA TROMBOCITOPENIA EPANCITOPENIAVedere sezione 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego prima di iniziare la terapia.  Se  si  verificasse  una  significativa  riduzione  della  conta  di  cellule  ematiche,  durante  la  terapia  con Cymevene, � opportuno prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche  e/o  l'interruzione  del  trattamento (vedere  sezione  4-4  Avvertenze  speciali  e  opportune precauzioni d'impiego e sezione 4-8 Effetti indesiderati). 2 SPC ottobre 2006RECORDATI  C) PAZIENTI ANZIANIDato che il paziente anziano ha sovente una riduzione della funzionalit� renale, Cymevene deve essere somministrato in questi casi previo stretto controllo dello stato funzionale del rene (vedere istruzioniper posologie particolari in �Pazienti con alterata funzionalit� renale�). D) BAMBINIAl momento non sono state ancora accertate l'efficacia e la tollerabilit� dell'uso di ganciclovir in pediatria, incluso il trattamento delle infezioni da citomegalovirus congenite o neonatali.L'uso di Cymevene nei bambini deve essere estremamente cauto dato il potenziale potere cancerogeno del farmaco ed i suoi effetti a lungo termine sulla fertilit�.Per tali motivi la somministrazione nel bambino deve essere effettuata dopo attenta valutazione clinica del rapporto rischio-beneficio. MODALIT� DI PREPARAZIONE E DI SOMMINISTRAZIONE DELLA POLVERE E SOLVENTE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONERicostituzione della soluzione nel flaconcino.1) La polvere (500 mg di ganciclovir per flaconcino) deve essere ricostituita al momento della preparazione dell'infusione iniettando 10 ml di ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI nel flaconcino.Non usare soluzioni contenenti para-idrossi-benzoati in quanto potrebbero causare precipitazione del principio attivo.2) Il flaconcino deve essere agitato per permettere lo scioglimento della polvere.3) Tale soluzione deve essere opportunamente controllata, per evitare la presenza di particelle in sospensione, e diluita prima di procedere alla somministrazione.4) La soluzione ricostituita mantenuta nel flaconcino � stabile per 12 ore a temperatura ambiente; essa non dovrebbe essere tenuta in frigorifero. Preparazione e somministrazione della soluzione di infusione.In base al peso del paziente, il volume/dose appropriato deve essere prelevato dalla soluzione del flaconcino (che ha una concentrazione di ganciclovir pari a 50 mg/ml) ed aggiunto ad una soluzione compatibile con l'infusione.
Le soluzioni compatibili con Cymevene sono: fisiologica, destrosio 5%, Ringer e Ringer-lattato.Non sono consigliate concentrazioni superiori a 10 mg/ml.Cymevene non deve essere miscelato ad altri prodotti per uso endovenoso.Poich� per la ricostituzione di Cymevene viene impiegata acqua sterile ma non batteriostatica, la soluzione deve essere infusa appena possibile e comunque entro 24 ore dalla preparazione per ridurreil rischio di contaminazione batterica.La soluzione deve essere conservata in frigorifero; il congelamento non � consigliato.La somministrazione endovena o in bolo o troppo rapida deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicit� di Cymevene dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati.La somministrazione intramuscolare o sottocutanea pu� provocare severa irritazione tissutale a causa del pH (circa 11) della soluzione di ganciclovir.Il dosaggio raccomandato, la frequenza e le modalit� di infusione devono essere rigorosamente rispettate. CAPSULELe capsule di Cymevene sono somministrate per via orale, e devono essere assunte con il cibo (vedere sezione 5-2 Propriet� farmacocinetiche, Assorbimento)Le capsule di Cymevene devono essere maneggiate con cura.Le capsule non devono essere aperte o frantumate.
Poich� Cymevene � considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l�uomo, deve essere posta attenzione nel maneggiare capsule rotte (vedi sezione 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Evitare l�inalazione ed il contatto diretto della pelle e delle membrane mucose con la polvere contenuta nelle capsule.
Se si verificasseun contatto del genere, lavare accuratamente con acqua e sapone o sciacquare con cura gli occhi con 3 SPC ottobre 2006RECORDATIacqua sterilizzata, o con acqua corrente in caso l�acqua sterilizzata non sia disponibile.Dosaggio standardNella terapia di mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi, in cui la retinite stessa risulti stabilizzata dopo un�appropriata terapia diinduzione, la posologia consigliata di Cymevene per via orale � di 1000 mg (pari a 4 capsule) tre volteal giorno o, in alternativa, 500 mg (pari a 2 capsule) sei volte al giorno.Nella prevenzione di patologie da CMV, la dose raccomandata � di 1000 mg (pari a 4 capsule) tre volte al giorno. Istruzioni per posologie particolari A) PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALEI livelli di creatinina sierica o la clearance della creatinina devono essere attentamente controllati.
In base alla clearance della creatinina sono richiesti aggiustamenti del dosaggio come riportato nella tabella sottostante (vedere sezione 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego esezione 5-2 Propriet� farmacocinetiche). 

 CLEARANCECREATININA(mL/min)  DOSAGGIO
≥ 7050 � 6925 � 4910 � 24<10 1000 mg tre volte al giorno oppure 500 mg ogni 3 ore, sei volte al giorno1500 mg una volta al giorno oppure 500 mg tre volte al giorno1000 mg una volta al giorno oppure 500 mg due volte al giorno500 mg una volta al giorno500 mg tre volte alla settimana, dopo emodialisi

   La clearance della creatinina pu� essere determinata secondo quanto gi� riportato per la polvere perconcentrato per soluzione per infusione endovenosa. Nel trattamento di particolari categorie di pazienti adulti (pazienti con insufficienza renale, pazienti anziani, pazienti con leucopenia, neutropenia grave, anemia e trombocitopenia) e nei bambini � opportuno seguire attentamente quanto riportato per la polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Cymevene � controindicato in pazienti con ipersensibilit� a ganciclovir, valganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra Cymevene, aciclovir e valaciclovir, � possibile una reazione di ipersensibilit� crociata con questi farmaci.
Quindi Cymevene � controindicato in pazienti con nota ipersensibilit� ad aciclovir o valaciclovir. Cymevene � controindicato durante l�allattamento, vedere sezione 4.6, Gravidanza e allattamento

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento con ganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto.
In studi animali ganciclovir � risultato mutageno, teratogeno, aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilit� femminile. Cymevene, pertanto, deve essere considerato per l�uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialit� di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
E� molto probabile che Cymevene causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi.
Le donne in et� fertile devono essere informate sulla necessit� di utilizzare misure 4 SPC ottobre 2006 RECORDATI contraccettive efficaci durante il trattamento.
Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l�assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento, sezione 4.8 Effetti indesiderati e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). L�uso di Cymevene nei bambini e negli adolescenti necessita estrema cautela per la potenziale carcinogenicit� e tossicit� a livello riproduttivo a lungo termine.
I benefici attesi dal trattamento devono superare i rischi. In pazienti trattati con Cymevene sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalit� del midollo osseo e anemia aplastica.
La terapia non deve essere iniziata se la conta dei neutrofili � inferiore a 500 cellule/L o la conta delle piastrine � inferiore a 25000/L o il livello di emoglobina � inferiore a 8 g/dL (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Opportune precauzioni d'impiego sezione 4.8 Effetti indesiderati). Cymevene deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con storia pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia. Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine.
Nei pazienti con alterata funzionalit� renale deve essere effettuato un pi� frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche.
Nei pazienti che sviluppano grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l�interruzione della terapia (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Istruzioni per posologie particolari e sezione 4.8 Effetti indesiderati). In pazienti con alterata funzionalit� renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Istruzioni per dosaggi particolari e sezione 5.2 Propriet� faramacocinetiche, Farmacocinetica in popolazioni particolari). In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono stati riportati casi di convulsioni.
Cymevene non deve essere usato insieme a imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi (vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). I pazienti trattati con Cymevene e a) didanosina b) altri farmaci mielosoppressivi (es.
Zidovudina), o c) sostanze che interferiscono con la funzionalit� renale, devono essere attentamente monitorati per segnali di ulteriore di tossicit� (vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Probenecid Probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo della concentrazione plasmatica.
Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale.
Pertanto pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Cymevene devono essere strettamente monitorati per la tossicit� da ganciclovir. Zidovudina Quando zidovudina � stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si � osservato un lieve (17%) ma significativo incremento dell�AUC della zidovudina. Si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo significativo.
Tuttavia, poich� sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialit� di causare 5 SPC ottobre 2006 RECORDATI neutropenia ed anemia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Didanosina Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco � stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa). Un aumento dell�AUC di didanosina compreso tra l�84 e il 124% � stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; e analogamente � stato osservato un aumento dell�AUC di didanosina tra il 38 e il 67% con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa.
Non � stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir.
I pazienti devono essere strettamente controllati per l�eventuale comparsa di tossicit� da didanosina.
(vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Imipenem-cilastatina Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina.
Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Micofenolato mofetile Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per l�utilizzo di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir e.v., unitamente ai noti effetti dell�alterata funzionalit� renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un incremento di glicuronato dell�acido micofenolico (MPAG) e delle concentrazioni di ganciclovir.
Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell�acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF.
In pazienti con alterata funzionalit� renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente. Zalcitabina Non sono state evidenziati cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir.
Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l�insorgenza di tali eventi. Trimetoprim Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione.
Tuttavia � possibile un potenziamento della tossicit� poich� entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi. Stavudina Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra stavudina e ganciclovir quando somministrati contemporaneamente. Altri antiretrovirali Appare improbabile a concentrazioni terapeutiche un effetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell�HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali.
Ad esempio appaiono improbabili alterazioni metaboliche causate dagli inibitori della proteasi o dagli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo del ganciclovir. 6 SPC ottobre 2006 RECORDATI Altre potenziali interazioni farmacologiche La tossicit� pu� essere aumentata quando ganciclovir � somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale.
Esempio di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericinaB, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea. Poich� il ganciclovir � escreto per via renale (sezione 5.2), la sua tossicit� pu� essere aumentata con la co-somministrazione di ganciclovir e farmaci che riducano la clearance renale del ganciclovir e ne aumentino quindi la concentrazione.
La clearance renale del ganciclovir pu� essere inibita da due meccanismi: (a) la nefrotossicit� causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) l�inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata da altri analoghi nucleosidici. Perci� il concomitante uso di questi farmaci assieme al ganciclovir dovrebbe essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La sicurezza di Cymevene in gravidanza non � stata ancora accertata. Ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana.
Sulla base del meccanismo d�azione farmacologico e della tossicit� riproduttiva osservata negli studi con ganciclovir sugli animali (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza) vi � il rischio teorico di teratogenicit� nell�uomo. Il farmaco pu� essere somministrato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio di danno teratogeno per il feto. Le donne in et� fertile devono essere informate sulla necessit� di utilizzare durante il trattamento con ganciclovir metodi contraccettivi efficaci.
Gli uomini devono essere informati sulla necessit� di impiegare contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento con Cymevene, a meno di non avere l�assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non � noto se ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma non � possibile escludere la possibilit� che ganciclovir venga escreto con il latte materno e causi gravi reazioni avverse nel bambino allattato.
Perci� l�allattamento al seno deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. Nei pazienti che ricevono Cymevene possono manifestarsi convulsioni, sedazione, capogiri, atassia e/o confusione.
Tali reazioni, se accadono, possono disturbare le attivit� che richiedono vigilanza come la guida di automobili o l'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Neutropenia,  anemia  e  trombocitopenia  sono  stati  gli  effetti  collaterali  ematologici  pi�  frequenti  in corso di terapia con ganciclovir.Ulteriori reazioni avverse segnalate con l�uso di ganciclovir e.v.
od orale sono riportate nella tabella qui di seguito.I  raggruppamenti  per  frequenza  dei  seguenti  eventi  avversi  sono  basati  sulla  frequenza  registrata nell�insieme dei dati relativi a studi clinici in pazienti con AIDS e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido. 

Infezioni e infestazioni  
Comune (≥1/100, <1/10) sepsi  (batteriemia,  viremia),  cellulite,  infezioni  dellevie urinarie, candidosi orale.

 7 SPC ottobre 2006RECORDATI 

Sangue e sistema linfatico  
Molto comune (≥1/10) Neutropenia (grave), anemia
Comune (≥1/100, <1/10) Trombocitopenia        (grave),         leucopenia      (grave),pancitopenia
Non comune (≥1/1000, 1/<100) depressione del midollo osseo

 

Sistema immunitario  
Non comune (≥1/1000, <1/100) reazioni anafilattiche

 

Metabolismo e nutrizione  
Comune (≥1/100, <1/10) diminuzione dell�appetito, anoressia

 

Disturbi psichiatrici  
Comune (≥1/100, <1/10) depressione,    ansia,  confusione,     alterazioni      delpensiero
Non comune (≥1/1000, <1/100) agitazione,  disturbi psicotici

 

Sistema nervoso  
Comune (≥1/100, <1/10) cefalea,  insonnia,  disgeusia  (alterazione  del  gusto),ipoestesia,      parestesia,     neuropatia      periferica, convulsioni, capogiri (ad esclusione di vertigini)
Non comune (≥1/1000, <1/100) tremore

 

Disturbi oculari  
Comune (≥1/100, <1/10) edema  maculare,  distacco  di  retina,  macchie  nereflottanti, dolore oculare.
Non comune (≥1/1000, <1/100) Alterazione della visione, congiuntivite

 

Apparato uditivo e vestibolare  
Comune (≥1/100, <1/10) dolore auricolare
Non comune (≥1/1000, <1/100) sordit�

 

Disturbi cardiaci  
Non comune (≥1/1000, <1/100) aritmie

 

Sistema vascolare  
Non comune (≥1/1000, <1/100) ipotensione

 

Disturbi respiratori, del torace e del mediastino  
Molto comune (≥1/10) dispnea
Comune (≥1/100, <1/10) tosse

 

Apparato gastrointestinale  
Molto comune (≥1/10) diarrea
Comune (≥1/100, <1/10) nausea, vomito, dolore addominale, dolore alla partesuperiore       dell'addome,   costipazione,   flatulenza, disfagia,  dispepsia
Non comune (≥1/1000, <1/100) distensione   addominale,   ulcerazioni   della   bocca,pancreatite

 

Sistema epatobiliare  
Comune (≥1/100, <1/10) anormalit�   della   funzione   epatica,   aumento   dellafosfatasi   alcalina   ematica,   aumento   dell�aspartato

 8 SPC ottobre 2006RECORDATI
   aminotrasferasiNon comune (≥1/1000, <1/100) aumento della alanino aminotrasferasi 

Cute e annessi  
Comune (≥1/100, <1/10) dermatite, sudorazione notturna, prurito
Non comune (≥1/1000, <1/100) alopecia, orticaria, secchezza della cute

 

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo  
Comune (≥1/100, <1/10) dolore  alla     schiena,         mialgia,         artralgia,         crampimuscolari

 

Sistema urinario  
Comune (≥1/100, <1/10) diminuzione  della  clearance  della  creatinina  renale,alterazione della funzionalit� renale
Non comune (≥1/1000, <1/100) ematuria, insufficienza renale

 

Sistema riproduttivo e mammella  
Non comune (≥1/1000, <1/100) infertilit� maschile

 

Disordini     generali      e      alterazioni       del    sito   di somministrazione  
Comune (≥1/100, <1/10) affaticabilit�, febbre, rigidit�, dolore, dolore toracico,malessere, astenia, reazione al sito di iniezione (solo per ganciclovir e.v.)

 

Altro  
Comune (≥1/100, <1/10) perdita di peso, aumento della creatininemia

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa Durante studi clinici e post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa.
In alcuni di questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali.
La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o pi� di questi eventi avversi: -���tossicit� ematologica: depressione midollare, granulocitopenia, leucopenia, aplasia midollare, neutropenia, pancitopenia; -���tossicit� epatica: epatiti, alterazioni della funzionalit� epatica -���tossicit� renale: insufficienza renale acuta, aumento della creatinina, peggioramento dell�ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, -���tossicit� gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito -���tossicit� neurologica: tremore generalizzato, convulsioni Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via orale Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Cymevene somministrato per via orale. Emodialisi ed idratazione possono essere utili per ridurre i livelli plasmatici in pazienti in cui si � avuto sovradosaggio con Cymevene.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AB06 (antiinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso sistemico, antivirali diretti nucleosidi e nucleotidi ad esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa) Meccanismo d�azione 9 SPC ottobre 2006 RECORDATI Ganciclovir � un analogo sintetico della 2'-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpes- virus in vitro e in vivo. Lo spettro antivirale sensibile comprende i seguenti patogeni umani: Citomegalovirus (CMV), virus Herpes simplex I e II (HSV-1 e HSV-2), virus Herpes umano tipo 6 (HHV-6), virus Hepstein Barr (EBV), virus Varicella Zoster (VZV) e virus dell'epatite B. Gli studi clinici si sono limitati alla dimostrazione dell'efficacia in pazienti affetti da infezioni da CMV. Nella cellula infettata ganciclovir viene inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato; successivamente per l'azione di diverse chinasi cellulari si forma ganciclovir trifosfato. In cellule infettate da citomegalovirus ritroviamo in concentrazioni pi� elevate sia le chinasi cellulari che il ganciclovir trifosfato, rispetto a cellule non infettate; quindi i processi di fosforilazione avvengono preferenzialmente nelle cellule infettate da virus. Nelle cellule infettate da virus il ganciclovir trifosfato viene metabolizzato lentamente: il 60 - 70% di ganciclovir � ancora nella cellula 18 ore dopo la sua rimozione dal liquido extracellulare. Si ritiene che l'attivit� antivirale di ganciclovir sia il risultato della inibizione della sintesi del DNA virale che avviene in due modi: 1.
inibendo competitivamente l'incorporazione di deossiguanina trifosfato nel DNA tramite l'enzima DNA-polimerasi; 2.
venendo incorporato come trifosfato nel DNA del virus ed in tal modo bloccando o limitando molto l'allungamento del DNA virale. L'attivit� anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV � compresa tra 0,08 M (0,02 g/mL) e 14 M (3,5 g/mL). Resistenza virale Nei pazienti che rispondono con un modesto risultato clinico o per i quali persiste l'escrezione virale durante la terapia, deve essere presa in considerazione la possibilit� di una resistenza del virus al farmaco. Una resistenza del virus al farmaco � stata osservata anche in pazienti affetti da retinite da citomegalovirus trattati con Cymevene e.v..

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Con la dose di 5 mg/kg di ganciclovir, dopo 1 ora di infusione venosa si ottengono i seguenti valori: AUC (totale) da 22,1  3,2 a 26,8  6,1 mcgora/ml; Cmax da 8,27  1,02 a 9,0  1,4 mcg/ml. La biodisponibilit� assoluta di ganciclovir somministrato per via orale � risultata di circa il 5% a digiuno, e del 6.9% quando somministrato con il cibo. Dosi orali di 3 g/die (500 mg x 6 o 1000 mg x 3) portano a valori di assorbimento, espressi come AUC nelle 24 ore e Cmax, paragonabili per i due regimi posologici (con AUC di 15,9  4,2 e 15,4  4,3 mcgora/ml rispettivamente e Cmax di 1,02  0,24 e 1,18  0,36 mcg/ml rispettivamente). La somministrazione di Cymevene capsule (1000 mg ogni 8 ore dati a 20 pazienti HIV-positivi) aggiunto ad un pasto di 602 calorie e con il 46,5% di grassi, determina un incremento del 22% (con variazioni dal 6 al 68%) della biodisponibilit� (AUC allo stato stazionario), un allungamento del picco sierico (Tmax) da 1,8  0,8 ore a 3,0  0,6 ore e un Cmax pi� alto (da 0,85  0,25 a 0,96  0,27 mcg/ml). Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche � dell�1.2% per concentrazioni di ganciclovir di 0,5 e 51 mcg/ml.
Dopo ganciclovir somministrato per infusione il volume di distribuzione allo stato stazionario � risultato pari a 0,74  0,15 l/kg. Nel fluido cerebrospinale si sono ottenute concentrazioni di 0,31 - 0,68 mcg/ml pari al 24 - 70% delle rispettive concentrazioni plasmatiche, misurate dopo 0,25 e 5,67 ore dalla somministrazione di una dose di 2,5 mg/kg e.v.
di ganciclovir (3 pazienti che hanno ricevuto la dose a intervalli di 8 o 12 ore).
Per Cymevene capsule non esiste correlazione tra il valore della AUC e il reciproco del peso corporeo: per questo non � necessario adeguare la dose orale al peso corporeo del paziente. 10 SPC ottobre 2006 RECORDATI Metabolismo Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 1000 mg di ganciclovir-C14 si ritrovano quantit� di radioattivit� pari all'86  3% nelle feci e 5  1% nelle urine. Nessuno dei metaboliti presenti nelle feci e nelle urine supera l�1.2% della radioattivit� totale. Eliminazione La maggior quantit� di ganciclovir non metabolizzato viene escreta attraverso la via renale dopo filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Somministrato per via venosa il ganciclovir presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi di 1,6.5,0 mg/kg. Nei pazienti con funzione renale normale, il 91,3  5,0% di ganciclovir dato per via venosa si ritrova immodificato nelle urine.
Il valore di clearance sistemica per ganciclovir dato per e.v.
� stata di 3,52  0,80 ml/min/kg mentre quella renale � stata di 3,20  0,80 ml/min/kg pari, quest'ultima, al 91  11% di quella sistemica.
L'emivita plasmatica dopo somministrazione venosa � stata di 3,5  0,9 ore.
Somministrato per via orale il ganciclovir presenta una farmacocinetica lineare fino ad una dose massima di 4 g/die. L�escrezione renale del farmaco non modificato dalla filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva rappresentano la via principale di eliminazione del ganciclovir.
Dopo somministrazione per via orale del ganciclovir, l�equilibrio dinamico viene raggiunto entro 24 ore.
La clearance renale dopo somministrazione per via orale era 3,1  1,2 ml/min/kg.
La vita media dopo somministrazione per via orale era 4,8  0,9 ore. Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari Funzionalit� renale compromessa Per e.v.
la farmacocinetica di Cymevene � stata valutata in 10 pazienti con immuno-deficienza e funzionalit� renale compromessa che hanno ricevuto dosi del farmaco variabili da 1,25 mg/kg a 5,0 mg/kg. Con Cymevene capsule � stata valutata in 8 pazienti con trapianti d'organo nei quali sono state impiegate dosi di farmaco adeguate al valore di clearance stimata. L'emodialisi riduce le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir di circa il 50%, tanto dopo somministrazione e.v.
che orale. Bambini La farmacocinetica di ganciclovir � stata studiata anche in 10 bambini di et� tra i 9 mesi e i 12 anni trattati per via e.v..
Le caratteristiche cinetiche sono risultate le stesse sia dopo dose singola che dopo dose ripetuta ogni 12 ore (5 mg/kg): volume di distribuzione allo stato stazionario 0,64  0,22 l/kg; Cmax 7,9  3,9 mcg/ml; clearance sistemica 4,7  2,2 ml/min/kg ed emivita plasmatica di 2,4  0,7 ore. La farmacocinetica di ganciclovir per via e.v.
nel neonato e nel bambino � risultata simile a quella osservata nell'adulto. Anziani Non sono stati eseguiti studi clinici nell'adulto con oltre 65 anni di et�.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicologia La DL50 di Cymevene per via endovenosa � di circa 900 mg/kg nel topo e tra 150 e 500 mg/kg nel cane. ll trattamento per via endovenosa con Cymevene in topi e cani per 30 giorni ha prodotto effetti tossici particolarmente nel tessuto riproduttivo maschile.
Ad eccezione degli effetti sul sistema emopoietico e sugli annessi cutanei, le modificazioni indotte da Cymevene occorrono a dosaggi maggiori di quelli utilizzati nella pratica clinica. 11 SPC ottobre 2006 RECORDATI Mutagenesi e Cancerogenesi - Fertilit� Cymevene ha indotto mutazioni puntiformi e danno cromosomico nelle cellule di mammifero in vitro e in vivo ma non mutazioni puntiformi in cellule batteriche od ospiti nel ratto. Sebbene non si siano manifestate modificazioni morfologiche in vitro, Cymevene deve essere considerato un potenziale cancerogeno. Dati di farmacologia animale indicano che Cymevene ha indotto riduzione della fertilit� ed incremento di morti fetali nel ratto trattato con dosaggi di 90 mg/kg endovena. Dosaggi giornalieri di 20 mg/kg endovena o dosaggi orali di 1000 mg/kg non hanno modificato la fertilit� del ratto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cymevene 500 mg / 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di polvere: sodio idrossido. Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili 10 ml. Cymevene 250 mg capsule rigide povidone K90, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.
L�involucro della capsula � costituito da: gelatina, sodio laurilsolfato, silice colloidale, ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171), indigocarmina (E132), gomma lacca.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Si raccomanda di ricostituire la polvere con le soluzioni esclusivamente riportate al punto 4.2.
Non usare soluzioni contenenti para-idrossi-benzoati in quanto potrebbero causare precipitazione del principio attivo.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Cymevene 500 mg/ 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione 3 anni per la polvere in confezionamento integro, correttamente conservata. 24 ore per la soluzione diluita per l'infusione. Cymevene 250 mg capsule rigide 4 anni in confezionamento integro, correttamente conservato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Cymevene 500 mg / 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione La soluzione ricostituita, mantenuta nel flaconcino, � stabile per 12 ore a temperatura ambiente; essa non deve essere conservata in frigorifero. La soluzione diluita per l'infusione deve essere infusa appena possibile entro le 24 ore e deve essere conservata in frigorifero; il congelamento non � consigliato. Cymevene 250 mg capsule rigide Le capsule devono essere conservate ad una temperatura inferiore a 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Cymevene500 mg / 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Polvere: flaconcino di vetro tipo I, sigillato con tappo di gomma butilica siliconata e ghiera metallica.
Solvente: fiala di vetro tipo I, incolore. Cymevene 250 mg capsule rigide Flacone in polietilene provvisto di chiusura in polipropilene a prova di bambino, con inserimento di 12 SPC ottobre 2006 RECORDATI una unit� essiccante.
In alternativa flacone in vetro scuro tipo III provvisto di chiusura in polipropilene a prova di bambino, con inserimento di una unit� essiccante.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Cymevene deve essere maneggiato con cura (vedi sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione) Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.P.A.
Via M.
Civitali, 1 - 20148 Milano su licenza SYNTEX Pharm.
Intnl.
Ltd.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

�Cymevene 500 mg / 10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione�1 flaconcino 500 mg + 1 fiala solvente 10 ml AIC n� 027427018 �Cymevene 250 mg capsule rigide� 84 capsule AIC n� 027427020

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Rinnovo: maggio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

13 S

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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