CRIXIVAN 400 mg capsule dure
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CRIXIVAN 400 mg capsule rigide �

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula rigida contiene indinavir solfato pari a 400 mg di indinavir.
Eccipienti: ogni capsula rigida da 400 mg contiene 149,6 mg di lattosio.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida.
Le capsule sono di colore bianco semi-traslucido e riportano in verde il marchio CRIXIVANTM 400 mg �

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

CRIXIVAN � indicato per il trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di 4 anni di et� od oltre, con infezione da HIV-1 in associazione con analoghi nucleosidici antiretrovirali.
Per gli adolescenti ed i bambini, i benefici della terapia con indinavir devono essere attentamente valutati in considerazione dell�aumento del rischio di nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

CRIXIVAN deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento dell�infezione da HIV.
Sulla base
degli attuali dati di farmacodinamica, indinavir deve essere usato in associazione con altri agenti
antiretrovirali.
Quando indinavir � somministrato in monoterapia, emergono rapidamente virus resistenti
(vedere paragrafo 5.1).Adulti
La posologia consigliata di CRIXIVAN � 800 mg per os ogni 8 ore.Bambini e adolescenti (dai 4 ai 17 anni di et�) Il dosaggio raccomandato di CRIXIVAN per i pazienti dai 4 ai 17 anni � di 500 mg/m2 (dose aggiustata in rapporto all�area della superficie corporea [ASC] calcolata in base al peso e all�altezza) per via orale ogni 8 ore (vedere la tavola di seguito riportata).
Questa dose non deve superare quella equivalente per gli adulti pari a 800 mg ogni 8 ore.
CRIXIVAN capsule rigide deve essere somministrato solo ai bambini in grado di ingerire capsule rigide.
CRIXIVAN non � stato studiato nei bambini di et� inferiore a 4 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Dose pediatrica (500 mg/m2) da somministrare ogni 8 ore

Area della Superficie Corporea (m2) Dose di CRIXIVAN ogni 8 ore (mg)
0,50 300
0,75 400
1,00 500
1,25 600
1,50 800

Raccomandazioni generali per la somministrazione Le capsule rigide devono essere ingerite intere.
Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore, � opportuno stabilire uno schema di somministrazione conveniente per il paziente.
Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve essere somministrato a digiuno, con acqua, 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti.
In alternativa, CRIXIVAN pu� essere somministrato con un pasto leggero a basso contenuto di grassi.
Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell�arco delle 24 ore gli adulti bevano almeno 1,5 litri di liquidi.
Si raccomanda anche che i bambini di peso inferiore a 20 kg bevano almeno 75 ml/kg/die e quelli il cui peso sia compreso fra 20 e 40 kg bevano almeno 50 ml/kg/die.
Nei pazienti con uno o pi� episodi di nefrolitiasi, la gestione medica deve comprendere una adeguata idratazione e pu� includere l�interruzione temporanea della terapia (ad esempio, da 1 a 3 giorni) durante l�episodio acuto di nefrolitiasi o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Considerazioni speciali per il dosaggio negli adulti Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN, a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si suggerisce di ridurre della met� la posologia standard della rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice della rifabutina) ed aumentare la posologia di CRIXIVAN a 1.000 -1.200 mg ogni 8 ore.
Per la posologia da 1.000 mg usare le capsule rigide da 333 mg e per tutte le altre posologie usare le capsule rigide da 100 mg, 200 mg o 400 mg.
Questo regime posologico non � stato confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina.
Qualora si somministri in concomitanza itraconazolo deve essere considerata una riduzione della posologia di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore (vedere paragrafo 4.5).
In pazienti con alterazione della funzione epatica lieve-moderata dovuta a cirrosi, la posologia di CRIXIVAN deve essere ridotta a 600 mg ogni 8 ore.
Questa raccomandazione � basata su dati limitati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con disfunzione epatica grave non sono stati studiati; di conseguenza, non � possibile formulare raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 4.4). Non � stata studiata la sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa; comunque, meno del 20 % di indinavir viene escreto nelle urine come farmaco immodificato o come metaboliti (vedere paragrafo 4.4 ).
 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a medicinali con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4.
CRIXIVAN non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, cisapride, astemizolo, alprazolam, triazolam, midazolam, pimozide, derivati dell'ergot, simvastatina o EMEA/H/C/128/II/69 e 70 IT 2 Dicembre 2006 lovastatina (vedere paragrafo 4.4).
L�inibizione del CYP3A4 da parte di CRIXIVAN potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causando potenzialmente reazioni serie o pericolose per la vita.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del 90 % delle concentrazioni plasmatiche di indinavir.
Preparazioni erboristiche contenenti l�erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), non devono essere usate mentre si assume CRIXIVAN poich� la somministrazione contemporanea riduce le concentrazioni plasmatiche di indinavir in modo rilevante.
Ci� pu� determinare ridotti effetti clinici di CRIXIVAN (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Nefrolitiasi e nefrite tubulointerstiziale In corso di terapia con indinavir si � verificata nefrolitiasi in pazienti adulti e pediatrici.
La frequenza della nefrolitiasi � pi� elevata nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti.
In alcuni casi la nefrolitiasi si � accompagnata ad alterazione della funzionalit� renale o insufficienza renale acuta; nella maggior parte di questi casi l�alterazione della funzionalit� renale e l�insufficienza renale acuta sono regredite.
Se si manifestano segni e sintomi di nefrolitiasi, quali dolore al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), si pu� prendere in considerazione l�interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni) durante la fase acuta dell�episodio di nefrolitiasi o la sospensione della terapia.
I pazienti pediatrici che riferiscono dolore al fianco devono essere esaminati per la possibilit� di nefrolitiasi.
Gli esami possono consistere in analisi delle urine, BUN e creatinina sierici, e ultrasonografia dei reni e della vescica.
Le conseguenze a lungo termine della nefrolitiasi nei pazienti pediatrici non sono note.
Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con indinavir (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Sono stati osservati casi di nefrite interstiziale con calcificazione midollare ed atrofia corticale in pazienti con leucocituria grave asintomatica (>100 cellule/campo ad alta risoluzione).
Deve essere preso in considerazione lo screening urinario dei pazienti ad alto rischio, come i bambini.
In presenza di leucocituria grave persistente pu� essere necessario eseguire ulteriori indagini.
Interazioni con prodotti medicinali Indinavir deve essere usato con cautela con altri medicinali che siano potenti induttori del CYP3A4.
La somministrazione concomitante pu� determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir e, di conseguenza, aumentare il rischio di un livello sub-ottimale di farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.5).
In caso di somministrazione concomitante di indinavir con ritonavir, la relativa interazione pu� risultare aumentata.
Si deve consultare anche la scheda tecnica del produttore di ritonavir per informazioni sulle potenziali interazioni.
.
L�uso concomitante di indinavir con lovastatina o simvastatina non � raccomandato per l�aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
Si deve inoltre usare cautela se indinavir � usato in associazione con atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Si prevede che la somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil aumenti sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del sildenafil e pu� risultare in un aumento degli eventi indesiderati associati al sildenafil che comprendono ipotensione arteriosa, alterazioni della vista e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
Anemia emolitica acuta Sono stati segnalati casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali gravi e rapidamente progressivi.
Una volta fatta la diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il trattamento dell�anemia emolitica, che possono anche comprendere la sospensione di indinavir.
Iperglicemia In pazienti in trattamento con inibitori della proteasi (IP) sono stati segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito gi� esistente.
In alcuni di questi casi l�iperglicemia � stata severa e talvolta associata anche a chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni cliniche complesse, alcune delle quali dovevano essere trattate con farmaci che sono stati associati a sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Ridistribuzione del grasso La terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questo fenomeno sono attualmente sconosciute.
Il meccanismo d�azione non � stato completamente chiarito.
E� stata ipotizzata l�esistenza di un legame tra lipomatosi viscerale e IP e tra lipodistrofia ed inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (ITIn).
Una maggiore incidenza di lipodistrofia � stata associata con fattori individuali quali et� avanzata e con fattori legati ai farmaci quali trattamento antiretrovirale di lunga durata e relativi disturbi metabolici.
L�esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici di redistribuzione del grasso.
Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia.
Gli aspetti clinici delle dislipidemie devono essere adeguatamente gestiti (vedere paragrafo 4.8).
Epatopatie La sicurezza e l�efficacia di indinavir nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate.
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato � aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione.
In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.
La sicurezza e l'efficacia di indinavir/ritonavir non � stata accertata nei pazienti con epatopatie di base significative e deve essere utilizzata con cautela in questa popolazione di pazienti.
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalit� epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l�epatite cronica attiva, � aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo le procedure standard.
In presenza di segni di deterioramento dell�epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l�interruzione del trattamento.
E� stato osservato un aumento dell�incidenza di nefrolitiasi nei pazienti con epatopatie al basale trattati con indinavir.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Pazienti con patologie od altre condizioni coesistenti Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con IP.
In alcuni pazienti si � reso necessario un incremento di dose del fattore VIII.
In pi� della met� dei casi riportati � stato possibile continuare il trattamento con IP o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto.
E� stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d�azione.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilit� di un aumento di tali episodi emorragici.
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da cirrosi sar� necessaria una riduzione del dosaggio di indinavir in considerazione del ridotto metabolismo di indinavir (vedere paragrafo 4.2 ).
Pazienti EMEA/H/C/128/II/69 e 70 IT 4 Dicembre 2006 con insufficienza epatica grave non sono stati studiati.
In assenza di tali studi, � opportuno agire con cautela, in quanto pu� verificarsi un aumento dei livelli di indinavir.
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non � stata valutata; tuttavia, meno del 20 % di indinavir viene escreto con le urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti (vedere paragrafo 4.2).
Osteonecrosi: Sebbene l�eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l�impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l�immunosoppressione grave, un pi� elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidit� alle articolazioni, o difficolt� nel movimento.
Altro Lattosio Questo farmaco contiene 299,2 mg di lattosio per ogni dose da 800 mg (dose singola massima). Questa quantit� probabilmente non � sufficiente a indurre sintomi specifici di intolleranza al lattosio (intolleranza al latte).I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Gli studi di interazione farmacologica sono stati eseguiti solo negli adulti.
La rilevanza di tali studi per i pazienti pediatrici non � nota.
Il metabolismo di indinavir � mediato dall�enzima CYP3A4 del citocromo P450.
Quindi, altre sostanze che condividono questa via metabolica o modificano l�attivit� del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di indinavir.
Similmente, indinavir potrebbe modificare anche la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica.
Riferirsi anche ai paragrafi 4.2 e 4.3 .
Sono stati eseguiti studi specifici sull�interazione tra indinavir ed i seguenti medicinali: zidovudina, zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo, fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina, teofillina, metadone e un contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35).
Con questi medicinali non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.
Interazioni clinicamente significative con altri medicinali vengono descritte di seguito.
Uno studio formale d�interazione farmacologica tra indinavir e warfarin non � stato effettuato.
La concomitanza dei due trattamenti potrebbe determinare livelli pi� elevati di warfarin.
Antiretrovirali Delaviridina La somministrazione della delaviridina 400 mg tre volte al giorno, un inibitore del CYP3A4, con una singola dose di 400 mg di indinavir ha determinato valori di AUC di indinavir inferiori del 14 % rispetto a quelli osservati dopo somministrazione di una dose di 800 mg di indinavir da solo.
La somministrazione concomitante della delaviridina e di una dose di 600 mg di indinavir ha determinato un valore di AUC di indinavir maggiore di circa il 40 % rispetto a quello osservato dopo somministrazione di una dose di 800 mg di indinavir da solo.
Indinavir non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della delaviridina.
Deve essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 400-600 mg ogni 8 ore, se somministrato con la delaviridina.
Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza ed efficacia di questa associazione.
Didanosina Non � stato eseguito uno studio formale di interazione tra indinavir e didanosina.
Tuttavia, � possibile che sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l�assorbimento ottimale di indinavir; laddove per� l'acido degrada rapidamente la didanosina, la quale � formulata con sostanze tampone che aumentano il pH.
Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1 ora di distanza l�uno dall�altra, a stomaco vuoto (consultare la scheda tecnica della didanosina).
In uno studio clinico l�attivit� antiretrovirale � risultata inalterata quando la didanosina � stata somministrata 3 ore dopo il trattamento con indinavir.
Efavirenz Quando indinavir(800 mg ogni 8 ore) � stato somministrato con l�efavirenz (200 mg una volta al giorno) la AUC e la Cmin di indinavir si sono ridotte di circa il 31 % ed il 40 %, rispettivamente.
Quando indinavir � stato somministrato ad un dosaggio superiore (1.000 mg ogni 8 ore) insieme ad efavirenz (600 mg una volta al giorno) in volontari HIV negativi, l�AUC e la Cmin di indinavir sono diminuite in media del 33 -46% e del 39 -57% rispettivamente, in confronto a indinavir somministrato da solo al dosaggio standard (800 mg ogni 8 ore).
Differenze analoghe nella AUC e nella Cmin di indinavir(1.000 mg ogni 8 ore) somministrato con efavirenz (600 mg una volta al giorno) rispetto a indinavir da solo (800 mg ogni 8 ore) sono state osservate anche in pazienti HIV positivi.
Sebbene non sia stato attribuito un significato clinico alla diminuzione delle concentrazioni di indinavir, le dimensioni della interazione farmacocinetica osservata devono essere tenute in considerazione nella scelta di un regime terapeutico che includa sia efavirenz che indinavir.
Non � necessario un aggiustamento del dosaggio dell�efavirenz quando questo viene somministrato con indinavir.
Nevirapina La somministrazione di nevirapina 200 mg due volte al giorno, un induttore del CYP3A4, con indinavir 800 mg ogni 8 ore ha determinato una diminuzione media del 28 % dell�AUC di indinavir.
Indinavir non ha avuto effetto sulla farmacocinetica della nevirapina.
Deve essere considerato un aumento del dosaggio di indinavir a 1.000 mg ogni 8 ore quando somministrato con nevirapina.
Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza ed efficacia di tale associazione.
Ritonavir La somministrazione contemporanea per due volte al giorno di indinavir (800 mg) e ritonavir (100, 200 o 400 mg) con il cibo per 2 settimane, a volontari, ha comportato aumenti dell�AUC24h di indinavir rispettivamente del 178 %, 266 % e del 220 %, rispetto ai valori storici dell�AUC24h di indinavir nei pazienti che hanno ricevuto CRIXIVAN 800 mg ogni 8 ore da solo.
Inoltre, la contemporanea somministrazione bigiornaliera di indinavir (400 mg) e ritonavir (400 mg) ha comportato aumenti dell�AUC24h di indinavir del 68 %.
Nello stesso studio, la somministrazione bigiornaliera contemporanea di indinavir (800 mg) e ritonavir (100 o 200 mg) ha comportato aumenti dell�AUC24h del ritonavir del 72 % e 96 %, rispettivamente, rispetto alle stesse dosi di ritonavir da solo.
Per contro, La somministrazione contemporanea per due volte al giorno di indinavir (800 mg o 400 mg) e ritonavir (400 mg) ha avuto un effetto trascurabile (riduzione del 7 % e del 7 %, rispettivamente ) sull�AUC24h del ritonavir.
Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza o l�efficacia nell�uso di questa associazione nei pazienti.
In caso di somministrazione contemporanea di ritonavir con indinavir (al dosaggio di 800 mg due volte al giorno), � bene agire con cautela, poich� il rischio di nefrolitiasi pu� aumentare.
Si raccomanda vivamente di mantenere una adeguata idratazione.
Se la dose di indinavir viene ridotta a causa di problemi di tollerabilit�, pu� essere importante monitorare le concentrazioni plasmatiche del farmaco.
I dati disponibili a supporto di una relazione definitiva tra livelli plasmatici di indinavir e efficacia e comparsa di nefrolitiasi non sono sufficienti (vedere paragrafo 4.4).
Saquinavir La somministrazione contemporanea di indinavir con il saquinavir (capsule rigide 600 mg o capsule molli 800 mg o capsule molli 1200 mg in dose singola) in soggetti sani ha comportato un aumento dell�AUC24h plasmatica del saquinavir del 500 %, 620 % e 360 %, rispettivamente.
Per questa associazione non sono disponibili dati relativi alla sicurezza e l�efficacia.
Il disegno dello studio non consente una valutazione EMEA/H/C/128/II/69 e 70 IT 6 Dicembre 2006 definitiva dell�effetto di saquinavir su indinavir, ma suggerisce che c�� un aumento minore del doppio dell�AUC8h di indinavir durante la somministrazione contemporanea con il saquinavir.
Antifungini Itraconazolo La somministrazione di indinavir, 600 mg ogni 8 ore, con itraconazolo 200 mg due volte al giorno, un inibitore del CYP3A4, ha determinato una AUC di indinavir simile a quella osservata durante la somministrazione di indinavir da solo al dosaggio di 800 mg ogni 8 ore (vedere paragrafo 4.2).
Ketoconazolo La somministrazione concomitante di indinavir e ketoconazolo potrebbe causare un lieve aumento dei livelli di indinavir.
Non � previsto che ci� influenzi in modo sostanziale il profilo di sicurezza di indinavir e, di conseguenza, non � in genere raccomandata la riduzione del dosaggio.
Antimicobatterici Rifabutina La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno, � stata valutata in due studi clinici distinti.
I risultati di questi studi hanno mostrato una diminuzione dell�AUC di indinavir (34 % e 33 % rispettivamente versus indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed un aumento dell�AUC della rifabutina (173 % e 55 % rispettivamente versus rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola).
Questo aumento delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina � probabilmente correlato all�inibizione, da parte di indinavir, del metabolismo della rifabutina mediato dal CYP3A4.
Quando indinavir e rifabutina vengono somministrati in concomitanza, � necessario aumentare il dosaggio di indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina (vedere paragrafo 4.2).
Rifampicina La rifampicina non deve essere usata insieme a indinavir.
L�uso di rifampicina in pazienti che ricevono indinavir riduce drammaticamente i livelli plasmatici di indinavir ad 1/10 di quanto osservato Quando indinavir � somministrato da solo.
Questo effetto � dovuto ad una induzione del CYP3A4 da parte della rifampicina (vedere paragrafo 4.3 ).
Calcioantagonisti I calcioantagonisti sono metabolizzati dal CYP 3A4, la cui attivit� viene inibita da indinavir.
La somministrazione di CRIXIVAN con calcioantagonisti pu� dare luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei calcioantagonisti che potrebbe aumentarne o prolungarne l�azione terapeutica e gli effetti avversi.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi Sono previsti notevoli innalzamenti delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA riduttasi, quali lovastatina e simvastatina, il cui metabolismo � altamente dipendente dal CYP3A4, quando vengono somministrati contemporaneamente a indinavir.
Dal momento che l�aumento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi pu� causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, l�associazione di questi farmaci con indinavir non � raccomandata.
Il metabolismo dell�atorvastatina � dipendente in misura minore dal CYP3A4.
Non vi sono dati clinici disponibili sull�associazione di indinavir con inibitori della HMG-CoA riduttasi non metabolizzati in misura predominante dal CYP3A4.
Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4, non sono pertanto previste interazioni con gli IP.
Se fosse necessaria una terapia con inibitori della HMG-CoA riduttasi, si raccomanda l�uso di pravastatina o fluvastatina.
Miscellanea Pimozide La pimozide non deve essere usata insieme a indinavir.
L�inibizione del CYP3A4 da parte di indinavir pu� dar luogo ad un aumento della concentrazione plasmatica di pimozide che pu� potenzialmente determinare un prolungamento del tratto QT ed aritmie ventricolari associate.
Sildenafil Poich� indinavir � un inibitore del CYP3A4, la somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil � probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo.
In uno studio pubblicato su uomini infettati da HIV trattati cronicamente con 800 mg di indinavir, la somministrazione di una dose unica di 25 mg di sildenafil non ha avuto un effetto significativo sull�AUC di indinavir, ma ha determinato un aumento dell�AUC del sildenafil del 340 % rispetto ai dati storici di controllo della farmacocinetica del sildenafil normalizzata per 25 mg.
Se indinavir ed il sildenafil sono usati in modo concomitante deve essere considerata una dose iniziale di sildenafil di 25 mg (consultare la scheda tecnica del sildenafil fornita dalla casa produttrice).
Venlafaxina Uno studio di farmacocinetica con venlafaxina ha mostrato una diminuzione del 28% dell�AUC ed una diminuzione del 36% della Cmax per indinavir. Il significato clinico di tale interazione � sconosciuto. Indinavir non ha modificato la farmacocinetica della venlafaxina o del metabolita attivo O-demetilvenlafaxina.L�erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) E� stato dimostrato che i livelli plasmatici di indinavir sono stati ridotti in modo rilevante dall�impiego concomitante di preparazioni erboristiche di erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) fino a circa il 20 % delle concentrazioni che il farmaco raggiungerebbe se somministrato da solo.
Ci� � dovuto all�induzione da parte dell�erba di S.Giovanni delle proteine di trasporto e/o di quelle che metabolizzano il farmaco.
Le preparazioni erboristiche che contengono l�erba di S.
Giovanni non devono essere assunte durante la terapia con CRIXIVAN.
Se un paziente sta gi� assumendo l�erba di S.
Giovanni, interrompere l�assunzione della stessa, verificare la viremia e, se possibile, le concentrazioni di indinavir.
Le concentrazioni di indinavir possono aumentare con la sospensione dell�erba di S.
Giovanni, e pu� essere necessario l�aggiustamento della dose di CRIXIVAN.
L�effetto di induzione pu� persistere fino a 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l�erba di S.
Giovanni.
(vedere paragrafo 4.3 ).
Altri L�uso concomitante di altri medicinali induttori del CYP3A4, quali fenobarbital, fenitoina, desametasone e carbamazepina, pu� ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir. Per informazioni sulla dieta e le interazioni di indinavir con gli alimenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).�

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza Non vi sono studi adeguati e ben controllati nelle pazienti in gravidanza.
Indinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il rischio potenziale per il feto.
Dato che in un piccolo studio su donne in gravidanza con infezione da HIV sono state osservate esposizioni ad indinavir sostanzialmente inferiori prima del parto e che i dati in questa popolazione di pazienti sono limitati, l�uso di indinavir non � raccomandato nelle pazienti in gravidanza con infezione da HIV (vedere paragrafo 5.2).
Durante il trattamento con indinavir nel 14 % dei pazienti si � manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come elevata bilirubina indiretta.
Poich� non � noto se indinavir esacerber� l�iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, � necessaria un�accurata valutazione dell�opportunit� di usare indinavir in donne in gravidanza al momento del parto (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione di indinavir a neonati di scimmia Rhesus ha causato un lieve aumento dell�iperbilirubinemia fisiologica transitoria, osservata in questa specie dopo la nascita.
La somministrazione di indinavir a scimmie Rhesus durante il terzo trimestre di gravidanza non ha causato nei neonati un simile aumento; comunque, si � verificato un passaggio di indinavir, sia pur limitato, attraverso la placenta.
Uso durante l�allattamento Si raccomanda che un neonato non venga in nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di evitare la trasmissione del virus.
Non � noto se indinavir � escreto nel latte umano.
Le madri devono essere informate che, durante il trattamento, l�allattamento deve essere sospeso.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. Non ci sono dati che indichino che indinavir interferisce sulla capacit� di guidare e sull�uso di macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir sono stati riportati capogiro e annebbiamento della vista.�

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, indinavir � stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano soggetti adulti di sesso maschile (15 % donne) e di razza caucasica.
Indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la gravit� dei principali effetti indesiderati conosciuti associati all�uso della zidovudina, della didanosina o della lamivudina.
Le reazioni cliniche avverse segnalate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate a CRIXIVAN, verificatisi in una percentuale > 5 % dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24 settimane sono elencati di seguito.
Molte di queste reazioni avverse sono state anche identificate come una condizione comune preesistente o di frequente osservazione clinica in questa popolazione di pazienti.
Queste reazioni avverse sono state: nausea (35,3 %), cefalea (25,2 %), diarrea (24,6 %), astenia/affaticamento (24,3 %), rash (19,1 %), disgeusia (19,1 %), secchezza della cute (16,2 %), dolore addominale (14,6 %), vomito (11,0 %), capogiro (10,7 %).
Fatta eccezione per secchezza della cute, rash e disgeusia, l�incidenza di reazioni cliniche avverse � stata simile o pi� elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione.
Questo profilo di sicurezza complessivo � rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN, da solo o in associazione, fino a 48 settimane.
Reazioni cliniche avverse, che includono la nefrolitiasi, possono comportare l�interruzione del trattamento.
Reazioni avverse sono state segnalate anche durante l'esperienza post-marketing*.
Le incidenze non possono essere determinate in quanto si tratta di segnalazioni spontanee.
EMEA/H/C/128/II/69 e 70 IT 9 Dicembre 2006 Sono state segnalate le seguenti reazioni spontanee durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing di CRIXIVAN.Molto comuni (≥ 1/10); Comuni (≥1/100, <1/10); Non comuni (≥1/1000, <1/100); Rari (≥1/10.000, <1/1000); Molto rari (<1/10.000); Frequenza sconosciuta (non stimabile dai dati disponibili).Frequenza sconosciuta*: aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti con emofilia; anemia inclusa anemia emolitica acuta; trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).Frequenza sconosciuta*: reazioni anafilattoidiFrequenza sconosciuta*: diabete mellito di nuova insorgenza o iperglicemia, o riacutizzazione di diabete mellito preesistente (vedere paragrafo 4.4).Molto comuni: cefalea, capogiro Comuni: insonnia; ipoestesia; parestesia Frequenza sconosciuta*: parestesia oraleMolto comuni: nausea; vomito; diarrea; dispepsia Comuni: flatulenza; secchezza delle fauci; rigurgito acido Frequenza sconosciuta*: epatite, incluse segnalazioni di insufficienza epatica; pancreatite.Molto comuni: eruzione cutanea, secchezza della cute Comuni: prurito Frequenza sconosciuta*: eruzione cutanea incluso eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson; vasculite da ipersensibilit�; alopecia; iperpigmentazione; orticaria; onicocriptosi dell�alluce e/o paronichiaComuni: mialgia Frequenza sconosciuta*: miosite; rabdomiolisiMolto comuni: nefrolitiasi in pazienti pediatrici dai 3 anni di et�. Comuni: nefrolitiasi nell'adulto; disuria. E'stata segnalata nefrolitiasi, incluso dolore al fianco con o senza ematuria (inclusa ematuria microscopica), in circa il 10% (252/2.577) dei pazienti trattati con CRIXIVAN in studi clinici al dosaggio raccomandato rispetto al 2,2% nei bracci di controllo.
In generale, questi eventi non sono stati associati a disfunzione renale e si sono risolti con l'idratazione e l'interruzione temporanea della terapia (per es.: 1 � 3 giorni). Negli studi clinici in pazienti pediatrici dai 3 anni di et� in su, il profilo delle esperianze avverse � stato simile a quello dei pazienti adulti tranne che per una maggiore frequenza di nefrolitiasi del 29% (20/70) nei pazienti pediatrici che sono stati trattati con CRIXIVAN al dosaggio raccomandato di 500 mg/m2 ogni 8 ore. Frequenza sconosciuta*: nefrolitiasi, in alcuni casi con insufficienza renale o insufficienza renale acuta; pielonefrite; nefrite interstiziale, talvolta associata a presenza di depositi di cristalli di indinavir.
In alcuni pazienti, la risoluzione della nefrite interstiziale non si � verificata a seguito di interruzione della terapia con indinavir; insufficienza renale; leucocituria (vedere paragrafo 4.4).Molto comuni: astenia/affaticamento; disgeusia; dolore addominale.EMEA/H/C/128/II/69 e 70 IT 10 Dicembre 2006 Frequenza sconosciuta*: la terapia antiretrovirale di associazione � stata associata a redistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con HIV, inclusa la perdita di grasso subcutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intraddominale e viscerale, ipertrofia dellla mammella ed accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo).
La terapia antiretrovirale di associazione � stata associata con alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi � sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti con HIV e immunodeficienza grave all'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) pu� verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Le alterazioni dei valori di laboratorio segnalate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o certamente correlate a CRIXIVAN nel ≥10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione sono state: Molto comuni (> 10%) Patologie del sistema emolinfopoietico: aumenti dell'MCV, diminuzione dei neutrofili.
Patologie renali e urinarie: ematuria, proteinuria, cristalluria; piuria in pazienti pediatrici dai 3 anni in su.
Patologie epatobiliari: iperbilirubinemia asintomatica isolata (bilirubina totale ≥ 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), segnalata principalmente come aumento della bilirubina indiretta e raramente associata con aumenti di ALT e AST, o fosfatasi alcalina, si � verificata in circa il 14% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza riduzione del dosaggio e i valori della bilirubina sono diminuiti gradualmente verso il basale.
La iperbilirubinemia si � verificata pi� di frequente a dosaggi superiori a 2,4g/die rispetto a dosaggi inferiori a 2,4 g/die.
Aumento di ALT e AST.
Negli studi clinici con CRIXIVAN in pazienti pediatrici dai 3 anni in su � stata osservata piuria asintomatica di eziologia ignota nel 10,9% (6/55) dei pazienti trattati con CRIXIVAN al dosaggio raccomandato di 500 mg/m2 ogni 8 ore.
Alcuni di questi eventi sono stati associati con un lieve aumento della creatinina sierica.
Durante l'esperienza post-marketing, sono state segnalate le seguenti ulteriori alterazioni dei valori di laboratorio; si tratta di dati derivati da segnalazioni spontanee le cui incidenza non � determinabile con precisione: Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo sierico. Patologie epatobiliari: alterazioni della funzionalit� epatica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: aumento della CPK.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell�uomo con CRIXIVAN.
I sintomi pi� comunemente riportati sono stati gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea) e renali (ad es., nefrolitiasi, dolore al fianco, ematuria).
Non � noto se indinavir sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC JO5AE02.
Meccanismo d�azione Indinavir inibisce la proteasi ricombinante dell�HIV-1 e dell�HIV-2, con una selettivit� approssimativamente dieci volte maggiore per la proteinasi dell�HIV-1 rispetto a quella dell�HIV-2.
Indinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con meccanismo competitivo l�enzima, prevenendo in questo modo il clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante la maturazione della particella virale neoformata.
Le particelle immature risultanti non sono infettive, n� in grado di instaurare nuovi cicli di infezione.
Indinavir non inibisce in modo significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la catepsina D umana, l�elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiologia Indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l�inibizione del 95 % (IC95) della propagazione virale (rispetto al controllo infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell�HIV-1 e con SF 162, una variante virale con tropismo per i macrofagi.
Indinavir, a concentrazioni da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95 % della propagazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico attivate con mitogeni, infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli inibitori della transcrittasi inversa non nucleosidici (ITInn).
L�attivit� sinergica antiretrovirale � stata osservata in cellule linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell�HIV-1, incubate con indinavir e/o zidovudina, didanosina o ITInn.
Resistenza farmacologica In alcuni pazienti si � verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 � rimasta spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento.
Quando si � verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale, questa � stata tipicamente associata alla sostituzione in circolo del virus sensibile con le varianti virali resistenti.
La resistenza � risultata correlata con l�accumulo di mutazioni nel genoma virale, manifestatesi con l�espressione di sostituzioni aminoacidiche nella proteasi virale.
Almeno 11 siti aminoacidici della proteasi sono stati associati a resistenza a indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 e L90.
La base del loro contributo alla resistenza, comunque, � complessa.
Nessuna di queste sostituzioni si � rivelata necessaria o sufficiente per la resistenza.
Ad esempio, una sostituzione singola o una coppia di sostituzioni non � stata in grado di produrre una resistenza a indinavir misurabile (� quattro volte) ed il livello di resistenza � risultato dipendente dai modi in cui sostituzioni multiple erano combinate.
In generale, comunque, livelli pi� elevati di resistenza sono derivati dalla coespressione di numeri pi� elevati di sostituzioni a livello delle undici posizioni individuate.
Fra i pazienti in cui si � verificato il rebound dell�RNA virale durante la monoterapia con indinavir al dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, nella maggior parte di questi sono state osservate sostituzioni in soli tre di questi siti: V82 (ad A o F), M46 (ad I o L) e L10 (ad I o R).
Altre sostituzioni sono state osservate meno frequentemente.
Da quanto � apparso, le sostituzioni aminoacidiche osservate si sono presentate sequenzialmente e senza un ordine conforme, probabilmente come risultato della replicazione virale in corso.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di RNA virale � stata osservata pi� frequentemente quando la terapia con indinavir veniva iniziata a dosi pi� basse della dose orale raccomandata di 2,4 g/die.
L�uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un paziente che non � stato mai trattato) pu� ridurre il rischio di sviluppo di resistenza sia nei confronti di indinavir che degli analoghi nucleosidici.
In uno studio comparativo la terapia di associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con zidovudina pi� didanosina) ha conferito una protezione contro la selezione del virus che presentava almeno una EMEA/H/C/128/II/69 e 70 IT 12 Dicembre 2006 sostituzione aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti di indinavir (da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).
Resistenza crociata Isolati di HIV-1 in pazienti con ridotta sensibilit� a indinavir, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e grado, verso vari IP dell�HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir.
Una resistenza crociata completa � stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato all�altro.
Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso indinavir.
Effetti farmacodinamici Adulti Ad oggi � stato documentato che il trattamento con indinavir, da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (cio� analoghi nucleosidici), riduce la carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm3.
Indinavir da solo o in associazione con analoghi nucleosidici (zidovudina/stavudina e lamivudina) ha mostrato di rallentare la progressione clinica rispetto agli analoghi nucleosidici ed ha fornito un effetto sostenuto nel tempo sulla carica virale e sulla conta dei CD4.
In pazienti precedentemente trattati con zidovudina, l�associazione di indinavir, zidovudina e lamivudina vs lamivudina in aggiunta a zidovudina ha ridotto dal 13 % al 7 % la probabilit� di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane.
Similmente, in pazienti mai trattati con antiretrovirali, indinavir associato o meno alla zidovudina vs la zidovudina da sola ha ridotto la probabilit� di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane dal 15 % con zidovudina da sola a circa il 6 % con indinavir da solo o in associazione con zidovudina.
Gli effetti sulla carica virale sono stati consistentemente pi� evidenti nei pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici, ma tra gli studi la percentuale di pazienti con livelli sierici di RNA virale al di sotto dei limiti di rilevabilit� (500 copie/ml) variava dal 40 % ad oltre l�80 % a 24 settimane.
In periodi prolungati di follow-up queste percentuali tendono a rimanere stabili.
Similmente, gli effetti sulla conta delle cellule CD4 tendono ad essere pi� evidenti in pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici che non in quelli trattati con indinavir da solo.
Nell�ambito degli studi questo effetto si mantiene anche per periodi prolungati di follow-up.
Pazienti pediatrici Due studi clinici su 41 pazienti pediatrici (da 4 a 15 anni di et�) sono stati disegnati per caratterizzare la sicurezza, l�attivit� antiretrovirale e la farmacocinetica di indinavir in associazione con stavudina e lamivudina.
In uno studio, alla settimana 24, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/ml � stata del 60 %; l�incremento medio della conta delle cellule CD4 � stato di 242 cellule/mm3 e l�incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 � stato del 4,2 %.
Alla settimana 60, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle 400 copie/ml � stata del 59 %.
In un altro studio, alla settimana 16, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/ml � stata del 59 %; l�incremento medio della conta delle cellule CD4 � stato di 73 cellule/mm3 e l�incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 � stato dell�1,2 %.
Alla settimana 24, la percentuale di pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle 400 copie/ml � stata del 60 %.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Indinavir, a digiuno, � rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 0,8 + 0,3 ore (media + DS).
A dosi comprese tra 200 ed 800 mg, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir maggiori rispetto ad un incremento lineare della dose.
A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1.000 mg, lo scostamento dalla linearit� � meno evidente.
Data la breve emivita, 1,8 + 0,4 ore, EMEA/H/C/128/II/69 e 70 IT 13 Dicembre 2006 dopo dosi multiple si � verificato solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche.
La biodisponibilit� di una singola dose di 800 mg di indinavir � risultata del 65 % circa (IC 90 %, 58-72 %).I dati di uno studio allo stato stazionario in volontari sani indica che vi � variazione diurna nella farmacocinetica di indinavir.
A seguito di un trattamento con 800 mg ogni 8 ore, le concentrazioni di picco (Cmax) misurate dopo assunzione delle dosi mattutine, pomeridiane e serali, sono risultate rispettivamente di 15550 nM, 8720 nM e 8880 nM.
Le corrispondenti concentrazioni plasmatiche misurate dopo 8 ore dall�assunzione della dose sono state di 220nM, 210nM e 370 nM rispettivamente.
Non si conosce l�impatto di questi dati sul trattamento con indinavir potenziato da ritonavir. In uno studio, allo stato stazionario che segue ad un regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, pazienti adulti HIV-sieropositivi hanno raggiunto i seguenti valori di media geometrica: AUC0-8h 27813 nM*h (90% intervallo di confidenza = 22185, 34869), concentrazioni plasmatiche al picco 11144 nM (intervallo di confidenza al 90% = 9192, 13512) e concentrazioni plasmatiche 211 nM dopo 8 ore dall�assunzione della dose (intervallo di confidenza al 90% = 163274).Allo stato stazionario, dopo un regime di dosaggio di 800 mg/100 mg di indinavir/ritonavir ogni 12 ore con un pasto ipolipidico, i valori misurati nei volontari sani in uno studio hanno raggiunto le seguenti medie geometriche: AUC0-12h 116067 nMflh (intervallo di confidenza al 90% = 101680, 132490), concentrazioni plasmatiche di picco di 19001 nM (intervallo di confidenza al 90% = 17538, 20588), e concentrazioni plasmatiche a 12 ore postdose di 2274 nM (intervallo di confidenza al 90% = 1701, 3042).
Con la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non � stata osservata alcuna differenza significativa di esposizione.Nei pazienti pediatrici infettati da HIV un regime di dosaggio con capsule rigide di indinavir, 500 mg/m2 ogni 8 ore, ha prodotto valori di AUC0-8h di 27412 nMflh, concentrazioni plasmatiche al picco di 12.182 nM e concentrazioni plasmatiche di 122 nM dopo 8 ore dall�assunzione della dose.
L�AUC e le concentrazioni plasmatiche al picco sono state generalmente simili a quelle precedentemente osservate negli adulti infettati da HIV che ricevevano la dose raccomandata di 800 mg ogni 8 ore; va osservato che le concentrazioni plasmatiche dopo 8 ore dall�assunzione della dose sono state pi� basse.E� stato dimostrato che durante la gravidanza l�esposizione sistemica ad indinavir � diminuita in misura rilevante (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg ogni 8 ore + zidovudina 200 mg ogni 8 ore e lamivudina 150 mg bid).
L�AUC0-8h plasmatica media di indinavir alla settimana 30-32 di gestazione (n=11) � stata di 9231 nM�h, che � inferiore del 74% (95% IC: 50%, 86%) rispetto a quella osservata 6 settimane dopo il parto.
Sei di queste 11 pazienti (55%) avevano una concentrazione plasmatica media di indinavir 8 ore post-dose (Cmin) al di sotto della soglia di quantificazione affidabile del test.
La farmacocinetica di indinavir in queste 11 pazienti a 6 settimane dopo il parto � risultata generalmente simile a quella osservata in pazienti non in gravidanza in un altro studio (vedere paragrafo 4.6).La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell�80 % dell�AUC e dell�86 % della Cmax.
La somministrazione con pasti leggeri (ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caff� con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi valori dell�assunzione a digiuno.La farmacocinetica di indinavir assunto come sale di indinavir solfato (dalle capsule rigide aperte) mescolato alla purea di mele � stata generalmente confrontabile alla farmacocinetica di indinavir assunto come capsule rigide, in condizioni di digiuno.
Nei pazienti pediatrici infettati da HIV, i parametri farmacocinetici di indinavir in purea di mele sono stati: AUC0-8h di 26.980 nMflh; concentrazione plasmatica al picco di 13711 nM e concentrazione plasmatica dopo 8 ore dall�assunzione della dose di 146 nM.Distribuzione Indinavir non si � legato fortemente alle proteine plasmatiche umane (frazione libera 39 %).Non ci sono dati sull�uomo riguardo al passaggio di indinavir nel sistema nervoso centrale.
Biotrasformazione Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche sono state identificate con la glicuronidazione dell�azoto piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l�idrossilazione in posizione 3� dell�anello indanico, 3�-idrossilazione dell�indano, la p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la Ndepiridometilazione con o senza 3�-idrossilazione.
Studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno indicato che il CYP3A4 � il solo isoenzima del citocromo P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo ossidativo di indinavir.
L�analisi di campioni di plasma e urine di soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti di indinavir presentano una minima attivit� inibitoria sulla proteinasi.
Eliminazione Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti infettati da HIV, dosi comprese tra 200 e 1.000 mg, il recupero urinario � risultato di poco superiore rispetto ad un incremento lineare della dose.
A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) di indinavir � indipendente dalla concentrazione.
Meno del 20 % di indinavir viene escreto per via renale.
L�escrezione urinaria media del farmaco immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, � stata del 10,4 % dopo una dose di 700 mg, e del 12 % dopo una dose di 1.000 mg.
Indinavir � stato rapidamente eliminato, con un�emivita di 1,8 ore.
Caratteristiche dei pazienti Da quanto appare la farmacocinetica di indinavir non � influenzata dalla razza.Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di indinavir nelle donne HIV sieropositive rispetto agli uomini HIV sieropositivi.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo di indinavir, con un aumento di circa il 60 % della AUC media dopo una dose di 400 mg.
L�emivita media di indinavir � aumentata fino a circa 2,8 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e di un cane.
I cristalli non sono stati associati a lesioni renali indotte dal farmaco.
Un aumento del peso della tiroide e iperplasia follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi � 160 mg/kg/die.
E� stato rilevato un aumento del peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi � 40 mg/kg/die, che a dosi � 320 mg/kg/die � stato associato ad ipertrofia epatocellulare.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir � risultata almeno di 5.000 mg/kg, la dose pi� elevata valutata negli studi di tossicit� acuta.Studi sul ratto hanno indicato una captazione limitata del farmaco nel tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all�interno e all�esterno del sistema linfatico e un�elevata escrezione con il latte materno.
La distribuzione attraverso la barriera placentare � stata significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.Mutagenicit� In studi con o senza attivazione metabolica indinavir non ha mostrato attivit� mutagena o genotossica.Cancerogenicit� Nel topo non � stata osservata cancerogenicit� ai massimi dosaggi tollerati, che forniva un�esposizione sistemica di circa 2-3 volte maggiore l�esposizione clinica.
Nel ratto, a simili livelli di esposizione, � stato osservato un aumento dell�incidenza di adenoma tiroideo, probabilmente correlato ad un aumento del rilascio di ormone tireotropo secondario ad un aumento della clearance di tiroxina.
L�applicabilit� di questi dati all�uomo � probabilmente limitata.
Tossicit� embrio fetale Sono stati eseguiti studi di tossicit� embriofetale in ratti, conigli e cani (a dosi risultanti in esposizioni paragonabili o leggermente superiori a quella umana) e non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicit�.
Non sono state osservate alterazioni somatiche o viscerali nei ratti, tuttavia � stato osservato un aumento delle coste soprannumerarie e delle coste cervicali.
In conigli e cani non sono state osservate alterazioni somatiche, viscerali o scheletriche.
In ratti e conigli non sono stati osservati effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o sul peso fetale.
In cani � stato osservato un lieve aumento dell�abortivit�; tuttavia tutti i feti degli animali trattati con il medicinale sono risultati vitali, e l�incidenza di feti vivi negli animali trattati con il medicinale � risultata paragonabile a quella osservata nei controlli.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: -lattosio anidro -magnesio stearato.
Costituenti della capsula: -gelatina, -biossido di titanio (E 171), -silice colloidale, -sodio lauril solfato. -inchiostro da stampa: biossido di titanio (E171), indigotina (E132) e ossido di ferro (E172).�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni per flaconi in HDPE da 18 capsule rigide.
3 anni per flaconi in HDPE da 90 e 180 capsule rigide.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nel flacone originale.
Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall�umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

capsule rigide Flaconi in HDPE (polietilene ad alta densit�), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio, contenenti 18, 90 e 180 capsule.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

I flaconi contengono dei contenitori con essiccante che non deve essere rimosso dal contenitore. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito �

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008 �

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 04/10/1996 Data dell'ultimo rinnovo: 21/11/2001 �

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

24 Gennaio 2007 �

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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