COUMADIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

COUMADIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene: warfarin sodico mg 5

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse divisibili

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Profilassi e terapia dell�embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto. Profilassi del reinfarto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Dose iniziale La dose di COUMADIN deve essere individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio giornaliero del tempo di protrombina (PT) ed espresso secondo il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR).
Una dose di carico elevata pu� aumentare il rischio di emorragia e di altre complicazioni, non offre una protezione pi� rapida contro la formazione dei trombi e non viene quindi raccomandata.
Si raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in risposta a COUMADIN.
Si raccomanda di iniziare la terapia con COUMADIN usando dosi da 2.5 a 5 mg al giorno con aggiustamenti del dosaggio basati sulle determinazioni dell�INR. Dose di mantenimento La maggior parte dei pazienti viene mantenuta a dosaggi da 2,5 a 10 mg al giorno con risultati soddisfacenti.
La dose individuale e gli intervalli di somministrazione devono essere determinati in base ai valori di INR del paziente. La durata della terapia � individuale; in genere, la terapia anticoagulante deve essere continuata finch� � superato il rischio di trombosi ed embolia. A scopo informativo di seguito sono riportati i range terapeutici dell�INR raccomandati per ogni indicazione (vedere anche Nuova Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali della Federazione Centri Sorveglianza Anticoagulanti 1997). Indicazioni Range terapeutici Durata (INR) Trattamento e prevenzione secondaria dell�embolia polmonare: In assenza di rischio tromboembolico persistente 2.3 3.6 mesi In presenza di condizioni trombofiliche o di episodi 2.3 da stabilire caso per caso recidivanti Trattamento e prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda: In assenza di rischio tromboembolico persistente 2.3 3.6 mesi In presenzadi condizioni trombofiliche o di episodi 2.3 da stabilire caso per caso recidivanti Prevenzione della trombosi venosa profonda 1.5.2.5 7.10 giorni Per pazienti ad alto rischio, ad esempio in chirurgia ortopedica, come seconda scelta in alternativa all�eparina a basso peso molecolare Tromboembolia arteriosa 3.4.5* indefinita Fibrillazione atriale cronica direcente insorgenza da sottoporre a cardioversione 2.3 almeno 2 sett.
prima dopo cardioversione Protesi valvolari: almeno 3 sett. la meccaniche 3.4.5* indefinita biologiche 2.3 3 mesi Trombosi murale intracardiaca 2.3 fino a scomparsa della trombosi Infarto miocardico Prevenzione del rischio tromboembolico 2.3 3 mesi Prevenzione del reinfarto 3.4.5* almeno 3 anni Essendo a disposizione dati limitati, nei pazienti con valvole cardiache biologiche, si raccomanda la terapia con warfarin (INR 2.3) per 12 settimane a partire dall�inserimento della valvola.
Una terapia a pi� lungo termine deve essere presa in considerazione per i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, quali fibrillazione atriale o pregressa tromboembolia . * Salvo diversa indicazione medica, nella maggior parte dei pazienti, sembra che un INR maggiore di 4.0 non dia benefici terapeutici ulteriori e che sia associato ad un rischio di sanguinamento pi� elevato. In caso di INR maggiore di 5 il paziente deve immediatamente sospendere l�assunzione di warfarin e consultare un medico. Uso in pediatria Non sono disponibili informazioni sufficienti provenienti da studi clinici controllati sull�uso nei bambini. Uso negli anziani Sono raccomandate dosi iniziali basse nei pazienti anziani e/o pazienti debilitati. COUMADIN con eparina Dato che intercorre un intervallo di circa 12.18 ore fra la somministrazione della dose iniziale ed il prolungamento terapeutico del tempo di protrombina e un ritardo di 36.72 ore per il raggiungimento dell�effetto anticoagulante globale, in situazioni di emergenza (es.
embolia polmonare), somministrare inizialmente eparina sodica insieme a COUMADIN.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al warfarin o ad ogni altro componente. L�effetto anticoagulante del farmaco � controindicato in qualunque condizione fisica, localizzata o generale, o in qualsiasi circostanza personale per cui il rischio di emorragia possa essere maggiore del beneficio clinico atteso, come nelle seguenti situazioni. Gravidanza: COUMADIN � controindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza poich� il farmaco attraversa la barriera placentare e pu� causare emorragie fatali del feto in utero. Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri erano state trattate con warfarin durante la gravidanza (vedere �Gravidanza e Allattamento�). Tendenze emorragiche e discrasie ematiche. Intervento chirurgico recente o previsto al: sistema nervoso centrale, occhio, chirurgia traumatica associata a grandi ferite esposte. Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto da: tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio; emorragia cerebrovascolare; aneurisma cerebrale, aneurisma dissecante dell�aorta; pericardite, effusione pericardica; endocarditi batteriche. Minaccia d�aborto, eclampsia e preeclampsia. Strutture di laboratorio inadeguate. Pazienti anziani senza adeguato supporto, alcolismo, psicosi, o altre forme di mancanza di collaborazione da parte del paziente. Puntura lomabare ed altre procedure diagnostiche o terapeutiche che possono causare sanguinamento. Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum): preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell�efficacia terapeutica di warfarin (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Miscellanea: anestesia lombare o regionale maggiore, ipertensione maligna, deficit di proteina C, poliartrite.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Poich� il dosaggio deve essere attentamente individualizzato si veda la sezione �Posologia�. I rischi pi� gravi associati alla terapia anticoagulante con warfarin sodico sono emorragie nei tessuti o organi e, meno frequentemente (0.1%), necrosi e/o cancrena cutanea e di altri tessuti.
Il rischio di emorragia � correlato all�intensit� e alla durata della terapia anticoagulante.
In alcuni casi � stato riportato che emorragia e necrosi hanno provocato la morte o invalidit� permanente.
La necrosi sembra essere associata a trombosi locale e generalmente appare pochi giorni dopo l�inizio della terapia anticoagulante.
In casi di grave necrosi � stata necessaria la rimozione chirurgica o l�amputazione dei tessuti coinvolti, dell�arto, della mammella o del pene.
Deve essere effettuata una diagnosi attenta per determinare se la necrosi possa essere causata da una patologia preesistente, non diagnosticata.
Se si sospetta che warfarin sia la causa della necrosi, la terapia deve essere interrotta e si pu� prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina. Sebbene siano stati provati vari trattamenti per la necrosi, nessuno si � dimostrato uniformemente efficace.
Questi ed altri rischi associati alla terapia anticoagulante devono essere valutati rispetto al rischio di trombosi o di embolizzazione in pazienti non trattati. Tenere sempre presente che il trattamento di ciascun paziente � una questione altamente individualizzata. Molti fattori, quali assunzione di altri farmaci e di Vitamina K attraverso la dieta, possono avere un effetto su COUMADIN che � un farmaco con un indice terapeutico ristretto.
Il dosaggio deve essere controllato attraverso determinazioni periodiche del tempo di protrombina (PT)/ Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o altri test di coagulazione idonei.
La determinazione della coagulazione del sangue intero e del tempo di sanguinamento non sono misure efficaci per il controllo della terapia.
L�eparina prolunga il tempo di protrombina.
Quando eparina e COUMADIN sono somministrati in concomitanza, vedere �Posologia e Modo di Somministrazione: COUMADIN con eparina�. Prestare molta attenzione quando COUMADIN � somministrato a pazienti con fattori di predisposizione che possano aumentare il rischio di emorragia, necrosi e/o cancrena. La terapia anticoagulante con COUMADIN pu� aumentare il rilascio di placche ateromatose emboliche e quindi innalzare il rischio di complicazioni dovute a microembolizzazione colesterinica, compresa la sindrome delle dita porporine.
Quando si presentano questi fenomeni, si consiglia di interrompere la terapia con COUMADIN. Gli ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici si possono manifestare con una serie di segni e sintomi fra cui: sindrome delle dita porporine, livedo reticularis, rash cutaneo, cancrena, dolore intenso e improvviso alle gambe, ai piedi o alle dita dei piedi; ulcere ai piedi; mialgia, cancrena del pene; dolore addominale, dolore alla schiena o al fianco; ematuria; insufficienza renale; ipertensione; ischemia cerebrale; infarto del midollo spinale; pancreatite; sintomi che simulano poliarterite o ogni altra conseguenza della compromissione vascolare dovuta ad occlusione embolica.
Gli organi viscerali pi� comunemente coinvolti sono i reni, seguiti da pancreas, milza e fegato.
Alcuni casi hanno portato fino a necrosi o morte. La sindrome delle dita porporine � una complicazione della terapia anticoagulante orale caratterizzata da un colore scuro, violaceo o chiazzato delle dita dei piedi; generalmente si manifesta 3.10 settimane, o pi�, dopo l�inizio della terapia con warfarin o composti analoghi. Le caratteristiche primarie di questa sindrome sono: colore violaceo della superficie plantare e laterale delle dita dei piedi, tale colorazione si attenua con una moderata pressione, mentre si intensifica con il sollevamento delle gambe; dolore e sensibilit� delle dita; intensificazione e diminuzione della colorazione nel tempo.
Bench� venga riportato che la sindrome delle dita porporine sia reversibile, ci sono stati casi che hanno portato a cancrena o necrosi, per i quali pu� essere stato necessario intervenire con asportazione chirurgica delle parti lese o anche con amputazione. Trombocitopeniaeparino-indotta: COUMADIN deve essere usato con cautela nei pazienti con trombocitopenia eparino-indotta e trombosi venosa profonda, in cui si sono verificati casi di ischemia venosa agli arti, necrosi e cancrena, quando il trattamento con eparina � stato interrotto e la terapia con warfarin iniziata o continuata.
In alcuni pazienti le conseguenze hanno portato ad amputazione delle parti lese e/o a morte (Warkentin et al, 1997). Un forte innalzamento (>50 secondi) del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) con un PT/INR nell�intervallo desiderato � stato identificato come un indice di aumentato rischio di emorragia postoperatoria. La decisione di somministrare farmaci anticoagulanti nelle seguenti situazioni deve essere presa valutando il rapporto rischio/beneficio della terapia anticoagulante. Moderata insufficienza epatica o renale. Malattie infettive o disturbi nella flora intestinale: dissenteria, terapia antibiotica. Trauma che pu� portare ad emorragie interne. Operazioni chirurgiche o traumi risultanti in ampie ferite esposte. Cateteri fissi. Ipertensione grave o moderata. Deficit noto o sospetto di proteina C: deficienze ereditarie o acquisite di proteina C o del suo cofattore, proteina S, sono state associate a necrosi tessutale dopo somministrazione di warfarin.
Non tutti i pazienti in queste condizioni sviluppano necrosi, cos� come si pu� avere necrosi in pazienti senza questi deficit.
La resistenza ereditaria alla proteina C attivata � stata descritta in molti pazienti con disturbi tromboembolici venosi, ma non � stata ancora definita come fattore di rischio per la necrosi tessutale.
Il rischio associato a queste condizioni, sia per trombosi ricorrente sia per reazioni avverse, � di difficile valutazione perch� non sembra essere lo stesso per tutti.
La decisione sulle analisi da effettuarsi e la terapia da intraprendere deve essere presa su base individuale.
E� stato riportato che una terapia anticoagulante concomitante con eparina per 5.7 giorni, durante l�inizio della terapia con COUMADIN, pu� minimizzare l�incidenza di necrosi tessutale.
La terapia con warfarin deve essere sospesa quando c�� un sospetto che possa essere causa di sviluppo di necrosi e si deve prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina. Miscellanea: policitemia vera, vasculite e diabete grave. Sono state riportate lievi e gravi reazioni allergiche, di ipersensibilit� e anafilattoidi. In pazienti con resistenza al warfarin, acquisita o ereditaria, si sono avute risposte diminuite alla terapia con COUMADIN.
Altri pazienti hanno avuto una risposta terapeutica esagerata. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia possono mostrare un PT/INR maggiore del previsto, quindi sono necessari pi� frequenti controlli di laboratorio e dosi di COUMADIN ridotte. L�uso concomitante di anticoagulanti e streptochinasi o urachinasi non � consigliato e pu� essere pericoloso. L�erba di San Giovanni (hypericum perforatum) pu� diminuire l�effetto di COUMADIN.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

 E� essenziale che vengano effettuati controlli periodici del PT/INR o di altri adeguati test di coagulazione. Numerosi fattori esogeni ed endogeni, da soli o in combinazione, inclusi viaggi, variazioni delladieta, fattori ambientali, stato fisico e assunzione di altri medicinali, possono influenzare la rispostadel paziente agli anticoagulanti.
Solitamente � buona norma controllare la risposta del paziente con ulteriori determinazioni del PT/INR nel periodo immediatamente successivo alla dimissione dall�ospedale e ogni qualvolta vengano assunti, sospesi o presi irregolarmente altri medicinali.
Di seguito vengono elencati alcuni dei fattori che possono influenzare la risposta agli anticoagulanti; comunque, anche altri fattori possono influenzarne la risposta. I medicinali possono interagire con COUMADIN attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici.
I meccanismi farmacodinamici alla base dell�interazioni farmacologiche con COUMADIN sono: sinergismo (disordini dell�emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione); antagonismo competitivo (vitamina K); disfunzioni nel controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria).
I meccanismi farmacocinetici alla base dell�interazione farmacologiche con COUMADIN sono prevalentemente dovuti a induzio e enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche.
E� importante notare che alcuni farmaci possono interagire con COUMADIN con pi� di un meccanismo. I seguenti fattori, da soli o in combinazione, possono causare un aumento dei valori di PT/INR. FATTORI ENDOGENI  discrasie ematiche  carenze nutrizionali (vedere �Controindicazioni�)               cancro febbre alta diarrea        steatorreaipertiroidismo        malattie vascolari del collagene disordini epatici:   insufficienza cardiaca congestizia - epatite infettiva  deficienza di Vit.
K- ittero FATTORI ESOGENI  Di seguito sono elencate le potenziali interazioni medicamentose che possono essere riscontrate con COUMADIN: Inibitori della 5-   - Sulfonamidi a lunga       Farmaci contro la colitelipossigenasi durata di azione     ulcerosa, Stimolanti del sistema - Tetracicline                Farmaci cheaccelerano adrenergicocentrale        Anticoagulanti       la motilit�Medicinali per combattere                  Anticonvulsivanti * gastrointestinale l�alcolismo         Antidepressivi *Antigotta Analgesici    Antimalarici Antiemorroidali Anestetici per inalazione Antineoplastici *   Farmaci epatotossici Antiandrogeni        Antiamebici/         Prodotti di erboristeria Antiaritmici *        antimicrobici         Iperglicemizzanti Antibiotici *         Antiaggreganti piastrinici         Antipertensivi di urgenza - Aminoglicosidi (orali)    Antitiroidei *        Ipnotici* - Cefalosporine      Betabloccanti                 Ipolipemizzanti parenterali       Bromelaine   -  

- Macrolidi Colelitiasici Antagonisti del
recettore    
 - Miscellanee  Antidiabetici orali  dei leucotrieni

- Penicilline e.v ad alte     Diuretici *   Inibitori delle monoamino dosi    Antifungini sistemici *     ossidasi (MAO) - Chinoloni   Antiulcera e Antiacidi*        Narcotici - Fluorochinoloni Farmaci antinfiammatori  Inibitori selettivi del re          Trombolitici non steroidei (FANS)         uptake della serotonina    Farmaci tiroideiEnzimi proteolitici Steroidi adrenocorticoidi*       Antitubercolari * Psicostimolanti        Steroidi anabolizzanti         Uricosurici

Pirazoloni (derivati del 17- Vaccini
 Salicilati  alchiltestosterone)  Vitamine

  * Sono stati riportati valori di PT/INR sia diminuiti che innalzati Medicinali specifici riportati Acetoamminofenone         Eparina        Overdose di Acido amminosalicilico     Eritromicina COUMADIN  

Acido etacrinico Estratti tiroidei Penicillina G e.v.
 Acido mefenamico  Fenilbutazone  Pentossifillina
 Acido nalidissico  Fenitoina*  Piperacillina

  Alcol*         Fenofibrato Piroxicam Allopurinolo          Fenoprofene Prednisone* Alitano        Fluconazolo  Propafenone Amiodarone HCl                   Fluorouracile         Propiltiouracile* Aspirina        Fluoxetina   PropossifeneAttivatore del         Flutamide   Propranololo plasminogenotessutale (t-                  Fluvastatina          Ranitidina* PA)     Fluvoxamina Sertralina Azitromicina  Glucagone   Simvastatina Cefamandolo Ibuprofene StanozololoCefotetan    Idrato di cloralio* Streptochinasi  

Cefoxitina Ifosfamide Sulfametizolo
 Ceftriaxone  Indometacina  Sulfametossazolo
 Cenodiolo  Itraconazolo  Sulfinpirazone
 Chinidina  Ketoprofene  Sulfisossazolo
 Chinino  Ketorolac  Sulindac

  

Ciclofosfamide* Levamisolo Tamossifene
 Cimetidina  Levotiroxina  Tetraciclina

  Ciprofloxacina       Liotironina   Ticarcillina Cisapride     Lovastatina  Ticlopidina Claritromicina         Metildopa     Tolbutamide Clofibrato Metilfenidato        Tramadolo Cloramfenicolo                 Metimazolo*                   Trimetoprim/

Clorpropamide Metronidazolo Sulfametossazolo
 Colestiramina*  Miconazolo  Unguento al metilsalicilato

  Danazolo      Moricizina cloridrato*    per uso topico Danshen (erba cinese)      Naprossene  Urochinasi Destano       Neomicina    Vaccino contro il virus Destrotirossina      Norfloxacina         influenzale Diazossido   Ofloxacina   Valproato
 

Diclofenac Olsolazina Vitamina E
 Dicumarolo  Omeoprazolo  Zafirlukast

  

Diflunisal Ossaprozina Zileutone
 Disulfiram  Ossimetolone  
 Dossiciclina  Paroxetina  

 * Sono stati riportati valori di PT/INR sia diminuiti che innalzati. Inoltre: altrimedicinali che, agendo sui componenti del sangue, possono modificarel�omeostasi deficienzedietetichepermanenzaprolungata ad elevate temperature determinazioniinaffidabili dei PT/INRI seguenti fattori, da soli o in combinazione, possono essere responsabili di una diminuzione dei valori di PT/INR. FATTORI ENDOGENI  iperlipemia   nefrosi resistenza ereditaria       ipotiroidismo alle cumarine        edemaFATTORI ESOGENI  Le seguenti classi di farmaci possono avere interazioni medicamentose con COUMADIN: Inibitori dei corticosteroidi      Antipsicotici         Ipnotici *Antiacidi     Antitiroidei *        Ipolipemizzanti  

Ansiolitici Barbiturici Immunosoppressori
 Antiaritmici *  Diuretici *  Contraccettivi orali

  Antibiotici *         Supplementi nutrizionali per     Steroidi contenenti

estrogeni,    
 Anticonvulsivanti *  via entrale  adrenocorticoidi *
 Antidepressivi *  Antifungini sistemici *  Antitubercolari*

  Antistaminici         Antiacidi e antiulcera      Vitamine * Antineoplastici *   gastrica* Medicinali specifici riportati 

Alcol* Cortisone Pentobarbitale
 Aloperidolo  Diclossacillina  Prednisone*

  Amminoglutetimide Etclorovinolo         Primidone  

Amobarbitale Fenitoina* Propiltiouracile*
 Atorvastatina  Fenobarbitale  Ranitidina*

  Azatioprina Glutetimide  Rifampina Butabarbitale        Griseofulvina         Secobarbitale Butalbitale   Idrato di cloralio* Sottodosaggio di  

Carbamazepina Meprobamato COUMADIN
 Ciclofosfamide*  6.mercaptopurina  Spironolattone
 Clortalidone  Metimazolo*  Sucralfato

  Colestiramina*       Moricizina cloridrato*    Trazodone Corticotropina       Nafcillina    Vitamina C (alte dosi)Clordiazepossido    Paraldeide    Vitamina K * Sono state riportati valori di PT/INR sia diminuiti che innalzati. L�efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Ci� a seguito dell�induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con warfarin. L�effetto di induzione pu� persistere per almeno 2 settimane dopo l�interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta. Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l�interruzione dell�assunzione di Hypericum perforatum.
Il dosaggio di warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento. Inoltre: dieta ad alto contenuto di vitamina K e determinazioni inaffidabili del PT/INR. Dal momento che un paziente pu� essere esposto contemporaneamente a pi� di uno dei fattori sopra elencati, l�effetto netto di COUMADIN sul PT/INR non pu� essere prevedibile; si consiglia quindiun monitoraggio frequente dei valori di PT/INR.
Devono essere tenuti sotto controllo anche i pazienti che assumono medicinali per cui non � stata dimostrata alcuna interazione con i farmaci appartenenti alla famiglia delle cumarine; ogni volta si inizia o si sospende la terapia con questimedicinali, si devono controllare pi� frequentemente i valori di PT/INR. E� stato riportato che l�assunzione contemporanea di warfarin e ticlopidina pu� essere associata a epatite colestatica. COUMADIN interferisce anche con l�azione di altri medicinali, pu� infatti causare l�accumulo di ipoglicemizzanti orali (cloropropamide e tolbutamide) e di alcuni anticonvulsivanti(difenilidantoina e fenobarbitale), pu� inoltre interferire con il loro metabolismo ed escrezione. Pazienti a rischio: COUMADIN � un farmaco con indice terapeutico ristretto, e deve essere usato con cautela in pazienti anziani o debilitati o in ogni condizione o situazione fisica che aumenti il rischio di emorragia.
Le iniezioni intramuscolo di altri medicinali devono essere effettuate nellaparte superiore del corpo in modo che ci sia facile accesso per la compressione manuale, per il controllo di un eventuale sanguinamento e per apporre bende comprimenti. Prestare attenzione quando COUMADIN viene somministrato contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresa aspirina, accertandosi che non siano necessari cambiamenti nel dosaggio dell�anticoagulante.
I FANS, compresa aspirina, oltre ad avere unaspecifica interazione farmacologica con COUMADIN che pu� modificare i valori di PT/INR, possono di per s� inibire l�aggregazione piastrinica e causare sanguinamento gastrointestinale ed ulcerazioni e/o perforazioni gastrointestinali. Se sono necessarie alte dosi di COUMADIN per mantenere il PT/INR del paziente nel normale intervallo terapeutico, prendere in considerazione l�ipotesi di una resistenza al warfarin acquisita o ereditaria. Carcinogenesi, mutagenesi e disturbi della fertilit� : non sono stati effettuati studi di mutagenesie carcinogenesi con COUMADIN, n� sono stati valutati i sui effetti sulla riproduzione. Uso pediatrico: l�efficacia e la sicurezza di COUMADIN in pazienti al di sotto dei 18 anni nonsono state valutate attraverso studi clinici controllati e randomizzati, tuttavia l�uso di COUMADINin pediatria � ben documentato per il trattamento e la prevenzione di eventi tromboembolici.
E� stato riportato che nei bambini pu� essere difficile raggiungere e mantenere un PT/INR nell�intervallo terapeutico.
Si consigliano determinazioni del PT/INR pi� frequenti. Uso negli anziani: pazienti al di sopra dei 60 anni mostrano un PT/INR maggiore del previsto in risposta all�effetto anticoagulante di warfarin.
COUMADIN � controindicato in pazienti anziani senza un adeguato supporto.
Prestare attenzione nel somministrare warfarin a pazienti anziani in ogni situazione o condizione fisica che aumenti il rischio di emorragia. Nei pazienti anziani si raccomandano basse dosi iniziali di warfarin (vedere �Posologia e Modo diSomministrazione � uso negli anziani�)  

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: COUMADIN � controindicato in gravidanza (vedere �Controindicazioni�).
In donne esposte a warfarin durante il primo trimestre della gravidanza sono state riportate embriopatie caratterizzate da ipoplasia nasale con o senza epifisi appuntite (crondrodisplasia puntata).
Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale fra cui displasia della linea mediana dorsale, caratterizzata da agenesi del corpo calloso; malformazione di Dandy-Walker e atrofia cerebellare della linea mediana.
E� stata osservata displasia della linea mediana ventrale, caratterizzata da atrofia ottica e anormalit� dell�occhio. L�esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre � stata associata a ritardo mentale, cecit�, e altre anomalie del sistema nervoso centrale.
Anche se raramente, con esposizione in utero al warfarin sono state riportate anomalie delle vie urinarie come monorene, asplenia, anenecefalia, spina bifida, paralisi dei nervi cranici, idrocefalo, difetti cardiaci e malattie cardiache congenite, polidattilia, deformit� delle dita dei piedi, ernia diaframmatica, leucoma della cornea, palatoschisi, cheiloschisi, schizoencefalie, microencefalia. E� noto che possono verificarsi aborto spontaneo e mortalit� fetale, inoltre un pi� alto rischio di mortalit� fetale � associato con l�uso di warfarin.
Sono stati anche riportati neonati sottopeso e ritardi nella crescita. Le donne in et� fertile, che sono candidate alla terapia anticoagulante, devono essere attentamente esaminate e deve essere effettuata una valutazione ragionevole delle indicazioni insieme alla paziente.
Se una paziente inizia una gravidanza mentre sta prendendo questo farmaco, deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto e, alla luce di questi rischi, pu� essere considerata la possibilit� di un�interruzione di gravidanza.
Allattamento: COUMADIN � presente nel latte materno in forma non attiva.
I bambini allattati al seno da madri trattate con COUMADIN non hanno avuto cambiamenti nei tempi di protrombina (PT).
Gli effetti sui neonati prematuri non sono stati valutati.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Fra i potenziali effetti collaterali di COUMADIN si includono: � Emorragia fatale o non fatale in qualsiasi tessuto od organo.
Questa � una conseguenza dell�effetto anticoagulante.
I segni, i sintomi e la gravit� variano in relazione alla posizione, al grado e all'estensione del sanguinamento.
Le complicazioni emorragiche si possono presentare come paralisi; parestesia; mal di testa, dolore al petto, all�addome, alle articolazione, dolore muscolare o di altro tipo; vertigini, fiato corto, difficolt� nel respirare o nell�ingoiare; gonfiore insolito; debolezza; ipotensione o shock non spiegabile.
Perci� in ogni paziente, in trattamento con anticoagulanti, con un disturbo per cui non ci sia una diagnosi ovvia, bisogna considerare la possibilit� di un�emorragia.
Il sanguinamento durante terapia anticoagulante non sempre � correlato con i valori di PT/INR (vedere �Sovradosaggio�). Il sanguinamento che avviene quando il PT/INR � all�interno dell�intervallo terapeutico giustifica un�indagine diagnostica, poich� pu� mascherare una precedente lesione non sospettata, es.
tumore, ulcera, ecc. � Necrosi cutanea o di altri tessuti (vedere �Speciali avvertenze e precauzioni d�uso�). � Effetti collaterali che si sono presentati raramente sono: ipersensibilit� / reazioni allergiche, microembolizzazione colesterinica sistemica, sindrome della dita porporine, epatite, danno epatico colestatico, ittero, innalzamento degli enzimi epatici, vasculite, edema, febbre, rash, dermatite, incluse eruzioni bollose, orticaria, dolore addominale inclusi crampi, flatulenza/meteorismo, faticabilit� , letargia, malessere, astenia, nausea, vomito, diarrea, dolore, mal di testa, vertigini, alterazione del gusto, prurito, alopecia, intolleranza al freddo e parestesia con sensazione di freddo e brividi. Raramente, in seguito ad uso prolungato di COUMADIN, sono stati riportati casi di calcificazione tracheale e tracheobronchiale di cui non � noto il significato clinico. Il priapismo � stato associato all�uso di anticoagulanti, comunque non � stata stabilita una connessione causale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Segni e sintomi: sanguinamento anormale sospetto o manifesto (es.
presenza di sangue nelle feci o nell�urina, ematuria, flusso mestruale eccessivo, melena, petecchie, predisposizione ai lividi, o sanguinamento persistente da ferite superficiali) � un segno precoce di un�anticoagulazione ad un livello di non soddisfacente sicurezza. Trattamento: l�eccessiva anticoagulazione, con o senza sanguinamento, pu� essere controllata interrompendo la terapia con COUMADIN e, se necessario, somministrando vitamina K1 per via parenterale od orale.
Un uso siffatto della vitamina K1 riduce la risposta ad una seguente terapia con COUMADIN.
In seguito della rapida inversione di un PT/INR elevato, i pazienti possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento.
La ripresa della somministrazione di COUMADIN inverte l�effetto della vitamina K, e, con attenti aggiustamenti del dosaggio, si pu� raggiungere nuovamente un PT/INR terapeutico.
Se � indicata un�anticoagulazione rapida, per la terapia di inizio pu� essere preferibile l�eparina. Se un piccolo sanguinamento progredisce verso uno pi� esteso, somministrare da 5 a 25 mg (raramente fino a 50 mg) di vitamina K1 per via parenterale.
In situazioni di emergenza dovute a grave emorragia, i fattori della coagulazioni possono essere riportati ai livelli normali, somministrando da 200 a 500 ml di sangue fresco intero o plasma fresco congelato, oppure somministrando la preparazione commerciale a base del complesso del fattore IX. L�uso di questi emoderivati � associato a rischio di epatite e di altre malattie virali; inoltre il fattore IX � associato a un aumentato rischio di trombosi.
Perci� queste preparazione devono essere usate solo in caso di sanguinamento esteso, dovuto ad un sovradosaggio di COUMADIN, che metta in pericolo la vita del paziente. Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono essere usate perch� non aumentano i livelli di protrombina e dei fattore VII e X, che sono depressi, insieme al fattore IX, come risultato del trattamento con COUMADIN.
In caso di una cospicua perdita di sangue, si possono somministrare eritrociti ammassati.
In pazienti anziani o con malattie cardiache, le trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente monitorate per evitare che precipitino un�embolia polmonare.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il principio attivo di COUMADIN (warfarin sodico) � il sale sodico della 3.(- acetonilbenzil)-4.
idrossicumarina e appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo dicumarolico. COUMADIN e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, che comprendono i Fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C e S.
Le emivite sono: Fattore II 60 ore; Fattore VII 4.6 ore; Fattore IX 24 ore; Fattore X 48.72 ore; Proteina C 8 ore e Proteina S 30 ore.
L�effetto risultante in vivo � una depressione sequenziale dell�attivit� dei Fattore VII, IX, X e II.
La vitamina K � un fattore essenziale per la sintesi post-ribosomiale dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti.
La vitamina K promuove la biosintesi di residui di acido g-carbossiglutammico, essenziali per l�attivit� biologica delle proteine.
Si pensa che il warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della coagulazione inibendo la rigenerazione dell�epossido della vitamina K1.
Il grado di depressione dipende dal dosaggio somministrato.
Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la quantit� totale della forma attiva di ciascun fattore della coagulazione vitamina K dipendente dal 30 al 50%. L�effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, ma l�effetto anticoagulante di picco pu� presentarsi anche dopo 72.96 ore.
La durata di azione di una singola dose di warfarin racemico � di 2.5 giorni.
Il farmaco non ha effetto diretto su trombosi stabilizzate, n� reverte il danno ischemico; tuttavia, quando si � avuta una trombosi, l�obiettivo del trattamento anticoagulante � di prevenire l�ulteriore estensione e le relative complicanze, che possono portare a conseguenze gravi, anche fatali.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

COUMADIN � una miscela racemica degli enantiomeri R e S.
Nell�uomo, l�enanatiomero S ha un attivit� anticoagunate 5 volte maggiore dell�enantiomero R, ma in genere ha una clerance pi� rapida. Dopo somministrazione orale, l�assorbimento � sostanzialmente completo e si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche entro 1.9 ore.
Approssimativamente il 97% si lega all�albumina presente nel plasma.
Di solito COUMADIN induce ipoprotrombinemia entro 36.72 ore e la sua durata d�azione pu� persistere per 4.5 giorni, producendo in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata. Fino al 92% della dose somministrata per via orale � ritrovata nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

DL50 (mg/kg): topo p.o.
= 700; i.v.
= 160 ratto p.o.
= 8,7; i.v.
= 25

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Amido, magnesio stearato, acido stearico, lattosio.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC e alluminio Confezione di 30 compresse da 5 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bristol-Myers Squibb Pharma Italia S.r.l., Via Virgilio Maroso, 50 � 00142 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

IN COMMERCIO AIC 016366027

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica non ripetibile

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Gennaio 1960

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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