Cotareg 160mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

COTAREG 160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film. Compresse rosso scuro, ovaloidi, con incise le lettere �HHH� su di un lato e �CG� sull�altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell�ipertensione arteriosa essenziale.
Cotareg 160 mg/12,5 mg, associazione fissa di valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg, � indicato per i pazienti la cui pressione arteriosa non � adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio consigliato per Cotareg 160 mg/12,5 mg � di 1 compressa rivestita con film una volta al giorno.
A livello individuale, � necessaria la titolazione della dose con i componenti. Si pu� considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all�associazione fissa, se clinicamente appropriato.
Cotareg 160 mg/12,5 mg pu� essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non � adeguatamente controllata da Tareg 160 mg in monoterapia. L�effetto antipertensivo massimo di Cotareg 160 mg/12,5 mg si osserva entro 2.4 settimane.
Cotareg 160 mg/12,5 mg pu� essere assunto sia a stomaco pieno che a stomaco vuoto e deve essere somministrato con un liquido. Compromissione della funzionalit� renale Non � richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con alterazione della funzionalit� renale lieve o moderata (clearance della creatinina >30 ml/min). Compromissione della funzionalit� epatica Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalit� epatica, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.
Pertanto Cotareg 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti. Anziani Questa combinazione fissa pu� essere somministrata sia ai pazienti anziani sia a quelli pi� giovani. Bambini Cotareg 160mg-12.5mg cpr riv RCP - modifica Csm - 08/08/06 Novartis Pagina 2 RCP Cotareg Non � stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Cotareg 160 mg/12,5 mg nei bambini (< 18 anni).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a valsartan, idroclorotiazide, altri derivati della sulfonamide o ad uno degli eccipienti. Gravidanza e allattamento (v.
paragrafo 4.6). Grave alterazione della funzionalit� epatica, cirrosi biliare e colestasi. Grave alterazione della funzionalit� renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria e pazienti sottoposti a dialisi. Ipokaliemia, iposodiemia e ipercalcemia refrattarie ed iperuricemia sintomatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Modifiche degli elettroliti sierici L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela.
In corso di trattamento con diuretici tiazidici � stata osservata ipokaliemia.
Si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio. La terapia con diuretici tiazidici � stata associata con iposodiemia e alcalosi ipocloremica.
I tiazidici aumentano l�escrezione urinaria di magnesio e pertanto � possibile che si verifichi ipomagnesiemia.
L�escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e ci� pu� provocare ipercalcemia. Devono essere effettuati periodici controlli degli elettroliti sierici a intervalli regolari. Pazienti sodio e/o volume depleti I pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere osservati per segni clinici o per squilibri di fluidi o elettroliti.
Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o elettroliti sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito. In pazienti gravemente sodio e/o volume depleti, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, pu�, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l�inizio della terapia con Cotareg 160 mg/12,5 mg.
La deplezione di elettroliti e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Cotareg 160 mg/12,5 mg. Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti in cui la funzionalit� renale pu� dipendere dall'attivit� del sistema renina- angiotensina-aldosterone (per es.
pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina � stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta.
Non � stata stabilita la sicurezza d'impiego di Cotareg 160 mg/12,5 mg in pazienti con grave insufficienza cardiaca. Novartis Pagina 3 RCP Cotareg Pertanto non pu� essere escluso che, a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina- aldosterone, anche la somministrazione di Cotareg 160 mg/12,5 mg possa essere associata con un peggioramento della funzionalit� renale.
Cotareg 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti. Stenosi dell�arteria renale Non � stata stabilita la sicurezza d'impiego di Cotareg 160 mg/12,5 mg in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico.
Pertanto Cotareg 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato come antipertensivo in questi pazienti. Trapianto renale A tutt'oggi non esiste esperienza sull'impiego di Cotareg 160 mg/12,5 mg in pazienti sottoposti a trapianto renale.
Pertanto Cotareg 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato come antipertensivo in questi pazienti. Iperaldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario non devono essere trattati con Cotareg 160 mg/12,5 mg in quanto il loro sistema renina-angiotensina � gi� alterato dalla malattia di base. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica Come per gli altri vasodilatatori � necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica. Alterazione della funzionalit� renale Non � richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con alterazione della funzionalit� renale con clearance della creatinina >30 ml/min (v.
paragrafo 4.3). Alterazione della funzionalit� epatica Cotareg 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti (v.
paragrafo 4.2). Lupus eritematoso sistemico E� stato osservato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o attivare un lupus eritematoso sistemico. Differenze etniche Come gli altri ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, il valsartan � meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera, presumibilmente a causa di una maggior prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Altri disturbi metabolici I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Novartis Pagina 4 RCP Cotareg Generali E�necessaria particolare cautela in caso di precedenti reazioni di ipersensibilit� ad altri antagonisti dei recettori dell�angiotensina II. Reazioni di ipersensibilit� all�idroclorotiazide sono pi� probabili in pazienti con allergia e asma.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Altri farmaci antipertensivi: Cotareg 160 mg/12,5 mg pu� aumentare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi. Litio: in caso di contemporaneo impiego di litio con ACE inibitori e tiazidici, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicit� del litio.
Non esistono dati sull'uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui si raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso di somministrazione simultanea. Medicinali che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperpotassiemia: l�uso contemporaneo di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ACE inibitori, eparina, ciclosporina.) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio (v.
paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego). A causa del componente tiazidico di Cotareg 160 mg/12,5 mg possono verificarsi le seguenti potenziali interazioni farmacologiche. Medicinali associati con perdita di potassio e ipopotassiemia (per es.
diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati): se questi medicinali devono essere prescritti con l'associazione valsartan- idroclorotiazide � consigliabile il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
Questi medicinali possono potenziare l'effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico (v.
paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego). Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico: si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un ECG in caso di somministrazione contemporanea di Cotareg 160 mg/12,5 mg e farmaci influenzati da disturbi del potassio sierico (per es.
glicosidi digitalici, antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsioni di punta (compresi alcuni antiaritmici), in quanto l'ipopotassiemia � un fattore predisponente le torsioni di punta. -���Antiaritmici di classe Ia (per es.
chinidina, idrochinidina, disopiramide) -���Antiaritmici di classe III (per es.
amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) -���Alcuni antipsicotici (per es.
tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) -���Altri (per es.
bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v., alofantrina, chetanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.) Glicosidi digitalici: ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l�insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale. Novartis Pagina 5 RCP Cotareg Sali di calcio e vitamina D: la somministrazione di diuretici tiazidici con vitamina D o con sali di calcio pu� potenziare l�aumento del calcio sierico. Antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): pu� essere necessario riaggiustare il dosaggio. Beta-bloccanti e diazossido: l�uso contemporaneo di diuretici tiazidici e beta-bloccanti pu� aumentare il rischio di iperglicemia.
I diuretici tiazidici possono aumentare l�effetto iperglicemico del diazossido. Medicinali usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): pu� essere necessario riaggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto l�idroclorotiazide pu� aumentare i livelli sierici di acido urico.
Pu� essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone.
La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici pu� aumentare l�incidenza delle reazioni di ipersensibilit� all�allopurinolo. Anticolinergici (per es.: atropina, biperiden): la biodisponibilit� dei diuretici di tipo tiazidico pu� essere aumentata dai farmaci anticolinergici, apparentemente a causa di una diminuzione della motilit� gastrointestinale e della velocit� di svuotamento dello stomaco. Amine pressorie (per es.
noradrenalina, adrenalina): l'effetto delle amine pressorie pu� essere ridotto. Amantadina: le tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall�amantadina. Colestiramina e colestipolo: l�assorbimento dei diuretici tiazidici viene diminuito in presenza di resine a scambio anionico. Farmaci citotossici (per es.: ciclofosfamide, metotressato): i tiazidici possono ridurre l�escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressori. Farmaci antiinfiammatori non steroidei: la somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es.: derivati dell�acido salicilico, indometacina) pu� ridurre l�attivit� diuretica ed antipertensiva del componente tiazidico di Cotareg 160 mg/12,5 mg.
La contemporanea ipovolemia pu� indurre insufficienza renale acuta. Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (per es.
tubocurarina): i tiazidici potenziano l'azione dei derivati del curaro. Ciclosporina: la somministrazione contemporanea di ciclosporina pu� aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso. Tetracicline: la somministrazione contemporanea di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio di innalzamento dei livelli di urea, indotto da tetraciclina.
Questa interazione probabilmente non riguarda la dossiciclina. Alcool, anestetici e sedativi: si pu� verificare un potenziamento dell�ipotensione ortostatica. Metildopa: sono stati riportati in letteratura casi di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e metildopa.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gli antagonisti dell�angiotensina II possono causare un danno fetale che pu� essere simile a quello provocato dagli ACE inibitori.
E� stato osservato che l�esposizione in utero, che si Novartis Pagina 6 RCP Cotareg verifica somministrando inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina (ACEI) durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza, determina danno e morte del feto in via di sviluppo.
L�idroclorotiazide attraversa la placenta e l�esposizione intrauterina a diuretici tiazidici � associata con trombocitopenia fetale o neonatale e pu� essere associata con altre reazioni avverse riscontrate nell�adulto.
Come per tutti gli altri farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), Cotareg 160 mg/12,5 mg non deve essere usato durante la gravidanza.
Qualora nel corso della terapia venga accertata una gravidanza, la somministrazione di Cotareg 160 mg/12,5 mg deve essere sospesa al pi� presto possibile. Non � noto se il valsartan venga escreto nel latte umano.
Il valsartan � stato escreto nel latte di ratte in allattamento.
L�idroclorotiazide viene escreta nel latte umano; pertanto non � consigliabile la somministrazione di Cotareg 160 mg/12,5 mg a madri in allattamento (v.
Paragrafo 4.3 Controindicazioni).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono studi relativi all'effetto di questo farmaco sulla capacit� di guidare.
In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilit� di occasionali capogiri o di stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Associazione fissa Gli effetti indesiderati riportati in sperimentazioni cliniche e verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide che con placebo o derivanti da segnalazioni individuali sono presentati secondo la classificazione per organo.
In corso di trattamento con Cotareg possono verificarsi anche effetti indesiderati segnalati con ogni singolo componente somministrato in monoterapia, sebbene non evidenziati negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati ordinati in base alla frequenza, usando la seguente terminologia: molto comune (>1/10); comune (> 1/100, 1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000,  1/1.000) ; molto raro ( 1/10.000). Sangue e sistema linfatico Molto raro trombocitopenia, anemia Apparato uditivo e vestibolare Raro vertigini, tinnito Disturbi oculari e della visione Non comune visione anormale Apparato gastrointestinale Comune diarrea Non comune nausea, dispepsia, dolore addominale Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune affaticabilit� Raro sudorazione Molto raro sanguinamenti, edema, alopecia Sistema immunitario Novartis Pagina 7 RCP Cotareg Molto raro reazioni allergiche e di ipersensibilit�, malattia da siero Infezioni e infestazioni Comune nasofaringite Non comune infezione delle vie respiratorie superiori, infezione del tratto urinario, infezioni virali, rinite Ricerche Non comune aumenti dell�acido urico sierico, aumenti della creatinina e della bilirubina ematiche, ipopotassiemia, iposodiemia Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Non comune dolore alle braccia ed alle gambe, distorsioni o stiramenti, artrite Raro mialgia, debolezza muscolare Sistema nervoso Non comune capogiri Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Non comune tosse Cute e annessi Molto raro angioedema, rash, prurito, vasculite cutanea Sistema urinario Non comune pollachiuria Sistema cardiovascolare Non comune dolore toracico Raro ipotensione Molto raro aritmia cardiaca Ulteriori informazioni sui singoli componenti Gli effetti indesiderati gi� riportati per uno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche di Cotareg, anche se non sono stati osservati negli studi clinici con questo prodotto di associazione. Valsartan Occasionalmente: artralgia; dolore alla schiena, sinusite. Raramente: gastroenterite, nevralgia, astenia, congiuntivite, epistassi, depressione, crampi alle gambe, crampi muscolari, insonnia, vertigini. I dati di farmacovigilanza hanno evidenziato rari casi di angioedema, rash, prurito e altre reazioni allergiche o di ipersensibilit�, comprese malattia da siero e vasculite, casi molto rari di peggioramento della funzionalit� renale; in alcuni casi veniva temporaneamente intensificato un preesistente danno renale. In pazienti trattati con valsartan sono stati riportati aumenti occasionali dei valori di funzionalit� epatica. Novartis Pagina 8 RCP Cotareg Idroclorotiazide Nei pazienti trattati con diuretici tiazidici in monoterapia, compresa l�idroclorotiazide, spesso a dosaggi superiori a quelli contenuti in Cotareg, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Comuni: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell�appetito, leggera nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza. Rari: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali, colostasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi della visione, trombocitopenia, a volte con porpora. Molto rari: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili a quelle indotte da lupus eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione midollare, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilit�, ambascia respiratoria, compresa la polmonite e l�edema polmonare. Disturbi elettrolitici e metabolici (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Finora non esiste esperienza relativa al sovradosaggio di Cotareg 160 mg/12,5 mg.
La principale manifestazione di un sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri.
In seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari. Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravit� dei sintomi, dando priorit� alla normalizzazione delle condizioni circolatorie. Si somministrer� al paziente una quantit� sufficiente di carbone attivo. In caso di ipotensione � bene porre il paziente in posizione supina e somministrare rapidamente soluzioni saline. Il valsartan non pu� essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine sieriche, mentre la rimozione dell�idroclorotiazide pu� essere effettuata con la dialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell�angiotensina II (valsartan) in associazione con diuretici (idroclorotiazide).
Codice ATC: C09D A03. Valsartan Il valsartan � un antagonista specifico dei recettori dell�angiotensina II (Ang II), attivo per via orale.
Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell�angiotensina II.
L�aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, pu� stimolare i recettori AT2 non bloccati, ci� che sembra controbilanciare l�azione dei recettori AT1.
Il valsartan non esplica nessuna attivit� agonista Novartis Pagina 9 RCP Cotareg parziale a livello del recettore AT1 ed ha un'affinit� molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.
Il valsartan non inibisce l�ACE, noto anche come chininasi II, che converte l�Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina.
Non � previsto un potenziamento degli effetti collaterali relativi alla bradichinina.
Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan � stato confrontato con un ACE inibitore, l�incidenza di tosse secca � stata significativamente (P < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%).
In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P < 0,05).
Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l�inizio dell�attivit� antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4.6 ore.
L�effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione.
In caso di somministrazione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2.4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine.
Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide. Idroclorotiazide Il sito d�azione dei diuretici tiazidici � prevalentemente nel tubulo contorto distale renale.
E� stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinit� nella corteccia renale che � risultato il sito di legame primario per l�azione dei diuretici tiazidici e l�inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale.
Il meccanismo d�azione dei tiazidici si attua attraverso l�inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l�escrezione del sodio e del cloro in quantit� equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell�attivit� della renina plasmatica, della secrezione dell�aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.
Il legame renina-aldosterone viene mediato dall�angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico � meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide. Valsartan/idroclorotiazide Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato, alla fine dello studio, una normalizzazione della pressione arteriosa (definita come PA diastolica in posizione seduta < 90 mmHg al tempo di valle) con Cotareg 80 mg/12,5 mg nel 42,6% dei pazienti (non controllati con idroclorotiazide). Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato che l'associazione fissa di valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg Novartis Pagina 10 RCP Cotareg ha migliorato il controllo della pressione arteriosa in una proporzione maggiore di pazienti rispetto a quelli trattati in monoterapia con valsartan 160 mg. Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell�associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalit� e morbilit� cardiovascolari.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalit� e morbilit� cardiovascolari.
Sono attualmente in corso studi clinici intesi a valutare gli effetti del valsartan e dell�associazione valsartan e idroclorotiazide sulla mortalit� e morbilit� cardiovascolari.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Valsartan Dopo somministrazione per via orale, il valsartan viene rapidamente assorbito, sebbene la quantit� assorbita sia notevolmente variabile.
La biodisponibilit� assoluta media di Tareg � del 23%.
Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t�  < 1 ora e t�  di circa 9 ore). Nell'ambito delle dosi studiate, la farmacocinetica del valsartan � lineare.
Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica del valsartan in seguito a somministrazione ripetuta e l�accumulo � modesto quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno.
Le concentrazioni plasmatiche sono simili nei due sessi. Il valsartan � altamente legato alle proteine sieriche (94.97%), principalmente all'albumina sierica.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario � circa 17 l.
La clearance plasmatica � relativamente bassa (circa 2 l/ora) rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 30 l/ora).
Il valsartan viene eliminato principalmente come prodotto immodificato nella bile e nell'urina. In caso di velocit� di filtrazione glomerulare normale (120 ml/min), la clearance renale � circa il 30% della clearance totale plasmatica.
Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC per il valsartan).
Questo metabolita � farmacologicamente inattivo.
Dopo somministrazione orale, l'83% della dose viene escreta nelle feci ed il 13% nell'urina, principalmente come composto immodificato. Quando il valsartan viene assunto assieme al cibo, l�area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) del valsartan si riduce del 48%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno.
Tuttavia, questa riduzione dell�AUC non � accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell�effetto terapeutico. Idroclorotiazide Dopo somministrazione per via orale l�idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax= circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse.
Le cinetiche di distribuzione ed eliminazione sono state generalmente descritte mediante una funzione a decadimento biesponenziale, con un�emivita terminale di 6.15 ore. L�aumento nell�AUC media � lineare e proporzionale alla dose nell�intervallo terapeutico.
Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell�idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l�accumulo � minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno.
Il volume apparente di distribuzione � di 4.8 l/kg.
L�idroclorotiazide Novartis Pagina 11 RCP Cotareg circolante � legata alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente all�albumina sierica. L�idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantit� superiori (circa 1,8 volte) ai livelli plasmatici. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilit� assoluta dell�idroclorotiazide � del 60-80%; pi� del 95% della dose assorbita viene escreta nell�urina come composto immodificato. E� stato segnalato che la somministrazione contemporanea con il cibo pu� aumentare o diminuire la disponibilit� sistemica dell�idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a digiuno.
L�entit� di questi effetti � minima e riveste una limitata importanza clinica. Valsartan / Idroclorotiazide La disponibilit� sistemica dell�idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan.
La cinetica del valsartan non viene notevolmente influenzata dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide.
Questa interazione osservata non ha impatto sull�uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i singoli farmaci somministrati da soli, o con il placebo. Gruppi speciali di pazienti Anziani In alcuni soggetti anziani, � stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non � stato dimostrato che ci� abbia un significato clinico. Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell�idroclorotiazide venga ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani. Condizioni di alterata funzionalit� renale In caso di somministrazione di Cotareg 160 mg/12,5 mg alle dosi raccomandate, non � richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Cotareg 160 mg/12,5 mg in pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) ed in quelli sottoposti a dialisi.
Il valsartan � ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell�idroclorotiazide pu� essere effettuata con la dialisi. La clearance renale dell�idroclorotiazide � il risultato di una filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale.
Come ci si attenderebbe da un composto che venga eliminato quasi esclusivamente per via renale, la funzionalit� renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell�idroclorotiazide (vedi paragrafo 4.3 - Controindicazioni). Condizioni di alterata funzionalit� epatica In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica lieve (n="6") o moderata (n="5") l�esposizione al valsartan ha evidenziato un aumento dei valori di AUC e di Cmax di circa 2 volte rispetto ai volontari sani.
Pertanto Cotareg 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti (v.
paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Novartis Pagina 12 RCP Cotareg Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (v. paragrafo 4.3 Controindicazioni). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell�idroclorotiazide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La potenziale tossicit� dell�associazione valsartan + idroclorotiazide somministrata per via orale � stata esaminata nel ratto e nel marmoset nel corso di studi condotti per periodi fino a 6 mesi.
Non sono emersi risultati che escludano l�uso di dosi terapeutiche nell�uomo. Negli studi di tossicit� cronica, le modifiche indotte dall�associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan.
L�organo bersaglio dal punto di vista tossicologico era il rene, con una reazione molto pi� marcata nel marmoset che nel ratto.
L�associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall�urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nel marmoset), probabilmente tramite un�alterazione dell�emodinamica renale. Alte dosi dell�associazione valsartan + idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito, da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset). Nel marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die).
L�associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset). Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all�azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell�inibizione del rilascio di renina indotto dall�angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori.
Questi risultati non sembrano avere alcuna rilevanza per l�uso di dosi terapeutiche di valsartan nell�uomo. L�associazione valsartan + idroclorotiazide non � stata esaminata per mutagenicit�, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non � stata evidenziata interazione tra le due sostanze.
Comunque, questi tests sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato effetti mutageni, clastogeni o cancerogeni.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato.
Rivestimento: ipromellosa, Macrogol 8000, talco, titanio diossido (E 171) , ferro ossido rosso (E 172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni Novartis Pagina 13 RCP Cotareg

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30�C. Conservare nel contenitore originale per proteggere dall�umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di PVC/PE/PVDC/Alu Confezioni: 14 (1x14), 28 (2x14), 56 (4x14), 98 (7x14) compresse rivestite con film. Confezioni ospedaliere: 98 (98x1 UD), 280 (10x28) e 280 (20x14) compresse rivestite con film. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 compresse rivestite con film A.I.C.
n� 034114064/M 28 compresse rivestite con film A.I.C.
n� 034114076/M 56 compresse rivestite con film A.I.C.
n� 034114088/M 98 compresse rivestite con film A.I.C.
n� 03411

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

M 98 (UD) compresse rivestite con film A.I.C.
n� 034114102/M 280 (20x14) compresse rivestite con film A.I.C.
n� 034114114/M 280 (10x28) compresse rivestite con film A.I.C.
n� 034114126/M 090 Autorizzazione: 13.05.2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Maggio 2004

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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