COSMEGEN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

COSMEGEN 0,5 mg polvere per soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascun flacone contiene: 0,5 mg di dactinomicina liofilizzata.
Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Tumore di Wilms Il neoplasma che pi� spesso risponde a COSMEGEN (dactinomicina, MSD), actinomicina D, � il tumore di Wilms. Con dosi moderate di dactinomicina e radioterapia associate si possono ottenere miglioramenti transitori della sintomatologia obiettiva altrettanto efficaci e pi� prolungati di quelli ottenibili mediante somministrazioni separate delle due modalit� terapeutiche in dosi pi� elevate.
Anche le metastasi polmonari possono scomparire pi� rapidamente ed in modo pi� completo con la terapia di associazione.
Nel trattamento del tumore di Wilms con la dactinomicina i risultati non sono tuttavia sempre soddisfacenti.
Dopo una rapida riduzione iniziale delle dimensioni del tumore, la durata della remissione pu� essere di solo poche settimane, mentre successivi cicli di trattamento con la dactinomicina tendono ad essere meno efficaci. Rabdomiosarcoma Una regressione transitoria del tumore e favorevoli risultati nella sintomatologia soggettiva sono stati osservati con l'impiego della dactinomicina nel rabdomiosarcoma che, come la maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli, � relativamente resistente alla radioterapia.
Gli effetti terapeutici sono tuttavia meno costanti e meno notevoli che nel tumore di Wilms.
Ci� nonostante, vale sempre la pena di sperimentare COSMEGEN nel rabdomiosarcoma, soprattutto nei casi dimostratisi incurabili mediante terapia chirurgica o radiante.
Infatti, la dactinomicina associata alla radioterapia pu� indurre una regressione del tumore sufficiente a permettere un'ampia e radicale asportazione.
La radioterapia associata alla dactinomicina sembra potenziare l'efficacia del chemioterapico. Carcinoma del testicolo Nel carcinoma del testicolo (embrioma, teratocarcinoma, coriocarcinoma), l'impiego della dactinomicina insieme ad altri agenti antitumorali ha dato luogo ad una regressione da parziale a completa delle metastasi polmonari.
Questa chemioterapia di associazione consisteva in dactinomicina ed un alchilante associati, in alcuni casi, ad un antimetabolita.
Concentrazioni inizialmente alte di gonadotropina corionica sono ritornate al livello normale unitamente alla regressione del tumore.
Gli effetti favorevoli in alcuni pazienti si sono protratti per 9.18 mesi ed oltre.
In altri pazienti, tuttavia, le metastasi sono regredite solo parzialmente e nonostante il proseguimento della chemioterapia, si � verificato il decesso. Altre neoplasie L'impiego della dactinomicina, per lo pi� abbinato alla radioterapia, � stato seguito dal miglioramento transitorio della sintomatologia obiettiva e dal sollievo della sintomatologia dolorosa e del disagio.
La gamma degli effetti palliativi si estende da una temporanea inibizione nella crescita del tumore ed una considerevole, sebbene temporanea, regressione delle sue dimensioni. Tra le malattie neoplastiche che hanno risposto in qualche misura in casi determinati, si annoverano il melanoma maligno ed il neuroblastoma. COSMEGEN e radioterapia Ampi dati obiettivi suggeriscono che la dactinomicina potenzia gli effetti della radioterapia.
L�inverso appare anche probabile, ossia che la dactinomicina possa risultare maggiormente efficace quando associata alla radioterapia. Con l'associazione dactinomicina-radioterapia, la cute normale e la mucosa orale e faringea mostrano la precoce instaurazione di un eritema.
Una dose di radiazioni inferiore a quella abituale, se associata alla dactinomicina, determina un eritema che progredisce pi� rapidamente attraverso le fasi della pigmentazione e della desquamazione.
La scomparsa dell'eritema pu� verificarsi in 4.6 settimane anzich� 2.3 mesi.
L'eritema da precedente radioterapia pu� essere riattivato dalla somministrazione della sola dactinomicina, soprattutto quando l'intervallo di tempo tra queste due forme terapeutiche � breve.
Possono verificarsi gravi reazioni quando si somministrano alte dosi di dactinomicina e di radiazioni o quando il paziente � particolarmente sensibile a questa terapia di associazione.
A causa di questo effetto potenziante, il trattamento con la dactinomicina pu� essere tentato nei tumori radiosensibili che non rispondono a dosi tollerabili di radioterapia.
Una regressione obiettiva della dimensione del tumore e della sua attivit� pu� essere osservata con l'impiego di posologie inferiori e meglio tollerabili di entrambi questi tipi di terapia. COSMEGEN e tecnica di perfusione La dactinomicina, da sola o insieme ad altri agenti antineoplastici, � stata somministrata anche mediante la tecnica della perfusione isolata, sia come trattamento palliativo che come coadiuvante nella resezione chirurgica di tumori.
Certi tumori considerati resistenti alla chemioterapia e alla radioterapia possono rispondere quando il farmaco viene somministrato con la tecnica della perfusione.
Le neoplasie in cui la dactinomicina � stata sperimentata con tale tecnica comprendono vari tipi di sarcomi, carcinomi e adenocarcinomi.
In alcuni casi i tumori sono regrediti, la sintomatologia dolorosa � migliorata per periodi variabili ed � stato possibile procedere all'intervento chirurgico. In altri casi, invece, i risultati sono stati meno favorevoli.
Comunque, in casi specifici, il farmaco somministrato per perfusione pu� indurre un effetto palliativo pi� sensibile che se somministrato per via sistemica. La somministrazione della dactinomicina mediante la tecnica della perfusione isolata offre determinati vantaggi, purch� la dispersione del farmaco attraverso il circolo generale in altre regioni del corpo sia minima.
Con questa tecnica, il farmaco � in costante contatto con il tumore per tutta la durata del trattamento. La dose pu� essere aumentata molto al di sopra di quella impiegata per via sistemica, di norma senza un aumento del pericolo di effetti tossici.
Limitato ad una parte isolata, il farmaco non dovrebbe interferire con i meccanismi di difesa del paziente.
L'assorbimento sistemico dei prodotti tossici del tessuto neoplastico pu� essere ridotto al minimo eliminando il liquido di perfusione al termine del procedimento.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Le reazioni tossiche dovute alla dactinomicina sono frequenti e possono essere gravi, il che limita in molti casi la posologia da somministrarsi.
La gravit� degli effetti tossici � tuttavia molto variabile e dipende solo in parte dalle dosi impiegate.
Il farmaco deve essere somministrato in cicli brevi. Impiego per via endovenosa La posologia della dactinomicina varia in rapporto al grado di tolleranza del paziente, alla dimensione e alla localizzazione della neoplasia e all�impiego di altre forme di terapia.
La riduzione delle dosi abituali indicate pi� avanti pu� rendersi necessaria quando vengono impiegati altri chemioterapici o la radioterapia contemporaneamente o quando sono stati impiegati in precedenza. Adulti: la posologia per adulti � normalmente di 0,5 mg per via endovenosa al giorno, per un periodo massimo di cinque giorni. Bambini: la posologia per bambini � di 0,015 mg per kg di peso corporeo per via endovenosa al giorno, per cinque giorni.
Uno schema posologico in alternativa � rappresentato da una posologia complessiva di 2,4 mg per m2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa nel corso di una settimana.
Sia negli adulti che nei bambini si pu� effettuare un secondo ciclo terapeutico dopo che siano trascorse almeno due settimane dal primo e purch� tutte le manifestazioni tossiche siano regredite completamente.
L'elevata frequenza degli effetti tossici della dactinomicina in particolare sui bambini indica che non si dovrebbe somministrare questo farmaco ai lattanti di meno di 6.12 mesi. Tecnica di perfusione isolata Gli schemi posologici e la tecnica stessa variano da uno sperimentatore all'altro; per i dettagli si consiglia quindi di consultare la letteratura in merito. In genere, vengono consigliate le seguenti dosi: - 0,05 mg per kg di peso corporeo per gli arti inferiori e la regione pelvica - 0,035 mg per kg di peso corporeo per gli arti superiori. Nei pazienti obesi, o quando siano state precedentemente impiegate la chemioterapia o la radioterapia, pu� essere opportuno adottare dosi pi� basse. Le complicanze della tecnica di perfusione si verificano soprattutto in relazione alla quantit� del farmaco che pu� sfuggire nel circolo sistemico e possono manifestarsi in depressione dell'emopoiesi, assorbimento di prodotti tossici della distruzione massiva dei tessuti neoplastici, aumentata tendenza a contrarre infezioni, difficolt� di cicatrizzazione e ulcerazione superficiale della mucosa gastrica. Altri effetti collaterali possono comprendere edema dell'estremit� interessata, lesione dei tessuti molli della regione perfusa e (potenzialmente) trombosi venosa. COSMEGEN in associazione ad altri agenti antineoplastici: I seguenti schemi posologici per adulti riguardanti l'impiego della dactinomicina in associazione al clorambucil (un alchilante) ed il metotrexato (un antimetabolita) si basano sugli studi condotti da un gruppo di ricercatori che hanno impiegato questa associazione nel trattamento del coriocarcinoma.
Il clorambucil (10 mg) ed il metotrexato (5 mg) vengono somministrati per via orale ogni giorno per 16.
25 giorni.
La dactinomicina viene somministrata per via endovenosa per cinque giorni consecutivi ad una posologia giornaliera di 0,5 mg a partire dal 3 giorno dall'inizio della terapia con il clorambucil ed il metotrexato.
In dodicesima e ventunesima giornata si iniziano due ulteriori cicli di terapia con la dactinomicina della durata di 5 giorni ciascuno.
La malattia pu� effettivamente mostrare sintomi di aggravamento durante le prime due settimane della terapia di associazione.
Con l'impiego continuato di questi farmaci si pu� tuttavia riscontrare un miglioramento della sintomatologia, sia soggettiva che obiettiva, una volta completato un ciclo terapeutico della durata di 25 giorni. La nausea ed il vomito dovuti alla dactinomicina rendono necessaria la somministrazione intermittente del farmaco ed � estremamente importante mantenere il paziente sotto controllo giornaliero per rilevare eventuali effetti collaterali tossici quando si impiega la chemioterapia multipla sopra descritta, dato che in alcuni casi il paziente non tollera un ciclo completo di terapia.
Se nel corso del trattamento si manifestano stomatite, diarrea o grave depressione dell'emopoiesi, � consigliabile sospendere la somministrazione di questi farmaci sino alla scomparsa dei disturbi.
La terapia di mantenimento (che consiste in un ciclo di sette giorni con clorambucil e metotrexato e in un ciclo di 5 giorni con dactinomicina a partire dal terzo giorno) viene effettuata una volta ogni due settimane per due cicli, una volta al mese sino alla remissione della sintomatologia obiettiva, e in seguito una volta ogni due mesi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Se la dactinomicina viene somministrata nel corso di una infezione da varicella o da herpes zoster o nel periodo immediatamente precedente o successivo, la malattia pu� generalizzarsi in forma molto grave, talvolta con esito letale.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per ricostituire COSMEGEN aggiungere 1,1 ml di acqua sterile per uso iniettabile (priva di sostanze conservanti) attenendosi alle precauzioni necessarie per la asepsi. La soluzione di dactinomicina, una volta ricostituita, pu� essere aggiunta, sia direttamente che mediante immissione nel tubo di una fleboclisi gi� avviata, a soluzioni per infusione di destrosio iniettabile al 5% o di cloruro di sodio iniettabile.
Poich� la dactinomicina � estremamente corrosiva per i tessuti molli, si debbono osservare tutte le precauzioni usuali per sostanze di questo tipo.
Quando il farmaco viene introdotto direttamente in vena senza l'impiego di una infusione � opportuno adottare la tecnica dei due aghi. La ricostituzione ed il prelievo dalla fiala della dose stabilita devono essere effettuati con un ago sterile.
Per l'iniezione diretta in vena, si impiega un secondo ago sterile. Gettare via le eventuali rimanenze della dactinomicina non usata. Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosopressori, ha dimostrato propriet� cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Come tutti gli agenti antineoplastici, la dactinomicina � un farmaco tossico, per cui � necessario sottoporre il paziente ad accurati e frequenti controlli per l'accertamento di eventuali effetti collaterali.
Tali reazioni possono interessare qualsiasi tessuto del corpo.
E' da tenere presente la possibilit� di reazioni anafilattoidi.
In pazienti affetti da neoplasie e trattati con dactinomicina sono state riscontrate varie anomalie nella funzione renale, epatica e del midollo osseo.
E' pertanto consigliabile effettuare frequenti controlli di queste funzioni.
Un'aumentata incidenza di effetti tossici al livello gastrointestinale e di soppressione del midollo sono state segnalate in casi in cui la dactinomicina era somministrata in associazione alla radioterapia. COSMEGEN dovrebbe essere somministrato soltanto sotto il controllo di un medico che abbia esperienza in chemioterapia antineoplastica. Tale farmaco � altamente tossico e quindi sia la polvere che la soluzione dovrebbero essere maneggiate e somministrate con cura. Deve essere evitata l'inalazione di polvere e vapori, il contatto con la pelle e le mucose specialmente quelle degli occhi. Se si ha un accidentale contatto con gli occhi � necessaria immediatamente una copiosa irrigazione con acqua e si deve subito consultare un oculista.
Dopo un accidentale contatto con la pelle la parte interessata dovr� essere immediatamente irrigata con una copiosa quantit� di acqua per almeno 15 minuti.
Particolare precauzione � necessaria quando la dactinomicina � somministrata nei primi due mesi dopo una terapia di radiazioni per il trattamento del tumore di Wilms localizzato nella parte destra dell'organismo, poich� sono stati riscontrati alti livelli di SGOT e epatomegalia. Somministrare il farmaco in modo intermittente per evitare nausea e vomito.
Estremamente importante osservare giornalmente il paziente per evidenziare degli effetti collaterali tossici quando si adotti una chemioterapia multipla, perch� una terapia completa pu� non essere tollerata. Se durante la terapia si riscontrano stomatiti, diarrea e gravi depressioni del sistema emopoietico, questi farmaci dovrebbero essere sospesi fintanto che il paziente non si sia ristabilito.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non si conoscono interazioni medicamentose con questo farmaco.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Sono state riscontrate malformazioni ed embriotossicit� nel ratto, nel coniglio e nel criceto dopo somministrazione endovenosa di 50-100 mcg/kg (dosi 3.7 volte la dose massima raccomandata per l'uomo). Non ci sono adeguati e ben controllati studi sulle donne in gravidanza.
COSMEGEN dovrebbe essere usato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio al feto.
Allattamento Non � noto se il farmaco � escreto nel latte umano.
Poich� molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa di potenziali effetti collaterali gravi dovuti a COSMEGEN, nei bambini allattati al seno materno, dovrebbe essere deciso se sospendere l'allattamento o il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti tossici (fatta eccezione per la nausea e il vomito) non si manifestano in genere prima che siano trascorsi 2.4 giorni dal termine di un ciclo terapeutico e talora raggiungono la loro massima intensit� solo dopo una o due settimane. Si sono verificati casi con esito letale.
In genere, gli effetti collaterali sono per� reversibili con la sospensione della terapia.
Essi comprendono: Effetti vari: senso di malessere, stanchezza, letargia, febbre, mialgia, proctite, ipocalcemia. Effetti sul cavo orale: cheilite, disfagia, esofagite, stomatite ulcerativa, faringite. Effetti gastrointestinali: anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali, tossicit� epatica, che include ascite, epatomegalia, epatite e test di funzionalit� epatica alterati.
La nausea ed il vomito, che si manifestano precocemente, poche ore dopo l'inizio della somministrazione, possono essere attenuati somministrando antiemetici. Effetti ematologici: anemia, che pu� raggiungere il grado di anemia aplastica, agranulocitosi, leucocitopenia, trombocitopenia, pancitopenia, reticulopenia. La conta dei globuli bianchi e delle piastrine deve essere effettuata ogni giorno per il tempestivo accertamento di eventuali gravi depressioni del sistema emopoietico.
Qualora uno di questi conteggi indicasse una netta diminuzione, � consigliabile sospendere la somministrazione del farmaco per permettere il recupero della funzionalit� del midollo osseo. Tale recupero richiede spesso fino a tre settimane. Effetti dermatologici: alopecia, eruzioni cutanee, acne, esacerbazioni di eritemi o aumentata pigmentazione di superfici cutanee precedentemente irradiate. Effetti sui tessuti molli: .
la dactinomicina � estremamente corrosiva.
Se durante la somministrazione endovenosa si presenta uno stravaso, si osservano gravi lesioni a carico dei tessuti molli.
In almeno un caso, ci� ha provocato la contrattura degli arti superiori.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La DL50 per somministrazione endovenosa nel ratto � di 460 mcg/kg.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

La dactinomicina fa parte del gruppo delle actinomicine, antibiotici prodotti da varie specie di Streptomyces.
La dactinomicina � il componente principale del complesso di actinomicine prodotte dallo Streptomyces parvulus. A differenza delle altre specie di Streptomyces, questo microorganismo produce una sostanza essenzialmente pura, che contiene solo tracce di composti analoghi, che si differenziano per il loro contenuto di aminoacidi delle catene peptidiche.
In generale, le actinomicine esplicano un'azione inibitrice sui batteri gram-positivi e gram-negativi e su alcuni funghi.
Le caratteristiche tossiche delle actinomicine (compresa la dactinomicina), in relazione alla loro attivit� antibatterica, sono tuttavia tali da precluderne l'impiego quali antibiotici nel trattamento delle malattie infettive.
Le actinomicine, per le loro propriet� citotossiche, esplicano un effetto antineoplastico che � stato dimostrato sperimentalmente su animali in cui erano stati innestati vari tipi di tumori.
Il loro impiego nel trattamento palliativo di alcuni tipi di cancro si basa appunto sulla detta azione citotossica.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

ND

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

ND

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non sono note incompatibilit� con altri farmaci.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Periodo di stabilit�: 36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Proteggere dalla luce e dal calore eccessivo.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

La specialit� � conservata in flaconi di vetro giallo tipo I USP.
I flaconi sono chiusi con tappo forabile in gomma atossica e sigillati con capsula di alluminio. 1 flacone da mg 0,5

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 ROMA Consociata della Merck & Co.
Inc., Whitehouse Station, N.J., USA

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 flacone da mg 0,5 Codice n.
022738013

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Giugno 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Maggio 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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