Combiseven
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

COMBISEVEN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Fase 1 Ciascun cerotto di 15 cm2 contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e rilascia 50 microgrammi di estradiolo nelle 24 ore. Fase 2 Ciascun cerotto di 15 cm2 contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e 1,5 mg di levonorgestrel e rilascia 50 microgrammi di estradiolo e 10 microgrammi di levonorgestrel nelle 24 ore. Per gli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Cerotto transdermico. Cerotto transdermico, di forma ottagonale, trasparente, flessibile e con bordo arrotondato, fissato su una pellicola protettiva asportabile di grandezza superiore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per sintomi da carenza estrogenica in donne in post-menopausa.
L�esperienza di trattamento in donne con pi� di 65 anni � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Per uso transdermico: Applicare Combiseven una volta alla settimana, cio� sostituire il cerotto ogni 7 giorni.
Combiseven � una terapia ormonale sostitutiva sequenziale continua, senza alcuna fase di interruzione del trattamento stesso: quando si toglie un cerotto, deve essere immediatamente applicato quello successivo. Ciascun ciclo di terapia con Combiseven consiste nell�applicazione successiva di due cerotti transdermici contenenti estradiolo (Fase 1) e poi di due cerotti transdermici contenenti estradiolo e levonorgestrel (Fase 2). Deve essere osservato il seguente ciclo di terapia: un cerotto di Fase 1 una volta alla settimana per le prime due settimane un cerotto di Fase 2 una volta alla settimana per le seguenti due settimane In donne che non sono in terapia ormonale sostitutiva o che cambiano da una terapia ormonale sostitutiva combinata continua con un altro prodotto, il trattamento pu� essere iniziato in qualsiasi giorno. In donne che provengono da una terapia ormonale sostitutiva sequenziale, il trattamento deve iniziare il giorno successivo al completamento del ciclo precedente. Per l�inizio del trattamento dei sintomi post-menopausali, e per il prosieguo del trattamento stesso, deve essere impiegata la dose minima efficace; il trattamento deve avere la minima durata possibile. (vedi paragrafo 4.4). Modo di somministrazione: Combiseven deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, sana (non deve essere irritata e deve essere priva di escoriazioni), senza creme, lozioni o altri prodotti oleosi. Combiseven deve essere applicato su una zona della cute che sia priva di pieghe, ad esempio sui glutei o sui fianchi, e che non sia soggetta allo sfregamento degli abiti (evitare l�applicazione nella zona della vita e di indossare abiti stretti che potrebbero staccare il cerotto). Combiseven non deve essere mai applicato sul seno o vicino al seno.
E� consigliabile evitare di applicare il cerotto sulla stessa zona per due volte di seguito.
Deve trascorrere almeno una settimana tra un�applicazione e l�altra sulla stessa zona. Dopo aver aperto la bustina, rimuovere una met� della pellicola protettiva, facendo attenzione a non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto transdermico.
Applicare direttamente sulla cute.
A questo punto rimuovere l�altra met� della pellicola protettiva e premere il cerotto fortemente con il palmo della mano per almeno 30 secondi, soprattutto sui bordi.
La pressione ed il calore della mano sono fondamentali per assicurare il massimo potere adesivo. E� possibile fare la doccia o il bagno senza togliere il cerotto transdermico. Se il cerotto dovesse staccarsi prematuramente, prima dei 7 giorni (a causa di intensa attivit� fisica, eccessiva sudorazione, sfregamento degli abiti), rimuovere il cerotto e sostituirlo con uno nuovo della stessa fase.
Per favorire la compliance si suggerisce alla paziente di cambiarlo, in seguito, il giorno gi� precedentemente programmato. Questa avvertenza vale anche per la paziente che dimentica di applicare il cerotto secondo lo schema.
Tale dimenticanza pu� aumentare la possibilit� di sanguinamenti da sospensione o di spotting. Una volta applicato, il cerotto transdermico non deve essere esposto alla luce del sole. La rimozione del cerotto transdermico deve essere fatta lentamente per evitare di irritare la cute.
Se una parte dell�adesivo dovesse rimanere sulla pelle, questa pu� essere rimossa strofinando delicatamente con una crema o con una lozione oleosa. Dopo l�uso, piegare in due Combiseven (con la parte adesiva rivolta verso l�interno) e gettarlo in un normale raccoglitore di rifiuti solidi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato, tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell�endometrio); sanguinamento vaginale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata, tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio angina, infarto del miocardio) epatopatia acuta, grave insufficienza epatica o in pazienti con storia di patologie epatiche dove i test di funzionalit� epatica dimostrano un mancato ritorno alla normalit�.
ipersensibilit� accertata al principio attivo o ad uno degli eccipienti.
porfiria

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi post-menopausali, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo per i sintomi che hanno un impatto negativo sulla qualit� della vita.
In tutti i casi, deve essere effettuata un�attenta valutazione dei rischi e benefici della terapia stessa con cadenza almeno annuale, e la terapia deve essere proseguita solo fintantoch� i benefici sono maggiori dei rischi. Valutazione medica/follow-up Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS), deve essere effettuata un�anamnesi personale e familiare completa, insieme ad una visita generale e ginecologica approfondita (compreso l�esame delle pelvi e del seno), tenendo in considerazione le controindicazioni e le avvertenze per l�uso.
Durante la terapia, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza devono essere adattate individualmente. Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno (vedi �Tumore al seno� sotto).
Devono essere eseguite indagini mediche, compresa la mammografia, in conformit� con i programmi di controllo attualmente in uso, modificate secondo le necessit� cliniche individuali. Condizioni che devono essere tenute sotto controllo La paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali.
Si deve tenere presente che, durante il trattamento con Combiseven, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare: leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi, storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito), fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredit� di primo grado per carcinoma mammario, ipertensione, malattie epatiche (per esempio adenoma epatico), diabete mellito con o senza interessamento vascolare, colelitiasi, emicrania o (grave) cefalea, lupus eritematoso sistemico storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito), epilessia, asma, otosclerosi. Ragioni per l�immediata interruzione della terapia Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga scoperta una controindicazione e in alcune situazioni che includono ma non sono limitate a: ittero o deterioramento nella funzionalit� epatica, aumento significativo della pressione arteriosa, nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico, gravidanza. Iperplasia endometriale Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale � aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo di tempo prolungato (vedi paragrafo 4.8).
Nelle donne non isterectomizzate, l�aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo riduce fortemente questo rischio. Emorragie da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se l�emorragia da sospensione e lo spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall�inizio del trattamento, oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell�endometrio. Tumore al seno Uno studio randomizzato controllato con placebo, il Women�s Health Initiative study (WHI), e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un aumento di rischio di tumore al seno in donne che assumono estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone per terapia ormonale sostitutiva (TOS) per alcuni anni (v.
paragrafo 4.8). Per tutte le terapie ormonali sostitutive, l�aumento del rischio risulta evidente dopo alcuni anni dall�inizio della terapia e aumenta con la durata della terapia stessa, ma ritorna al livello base entro alcuni anni dall�interruzione della terapia (al massimo cinque anni). Nel Million Women Study, il rischio relativo di tumore al seno con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) � risultata maggiore se veniva aggiunto un progestinico, in modo sequenziale o continuo, a prescindere dal tipo di progestinico.
Non c�� stata evidenza di una differenza di rischio tra le diverse vie di somministrazione. Nel Women�s Health Initiative Study, l�uso continuo della combinazione estrogeno equino coniugato-medrossiprogesterone acetato (CEE + MPA) era associato a tumori al seno di dimensioni leggermente maggiori rispetto al placebo, e che pi� frequentemente presentavano metastasi locali linfonodali sempre rispetto a placebo. La terapia ormonale sostitutiva (TOS), in particolar modo il trattamento combinato estro- progestinico, aumenta la densit� delle immagini mammografiche, cosa che pu� avere un impatto negativo sull�individuazione per via radiologica del tumore mammario. Tromboembolia venosa La terapia ormonale sostitutiva (TOS) � associata ad un rischio relativo pi� elevato di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cio� trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno mostrato un incremento di rischio di 2.3 volte per le pazienti in terapia nei confronti delle donne non in terapia. Per le donne non in terapia � stato valutato che i casi di TEV che si svilupperanno nell�arco di 5 anni sono circa 3 ogni 1000 donne di et� compresa tra i 50 e i 59 anni e 8 ogni 1000 donne di et� compresa tra i 60 e i 69 anni.
Si � valutato che in donne sane in terapia TOS per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi di TEV dopo i 5 anni sar� tra 2 e 6 (miglior stima = 4) ogni 1000 donne di et� compresa tra i 50 e i 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) ogni 1000 donne di et� compresa tra i 60 e i 69 anni.
E� pi� probabile che tale patologia si manifesti nel primo anno di TOS che non pi� tardi. Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa comprendono storia personale o familiare, grave obesit� (Indice Massa Corporea > 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistemico (LES).
Non vi � consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia venosa. Pazienti con storia di tromboembolia venosa o trombofilia nota hanno un rischio aumentato di tromboembolia venosa (TEV) e la terapia ormonale sostitutiva (TOS) pu� aumentare questo rischio.
L�anamnesi personale o familiare di fenomeni tromboembolici o di aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per escludere un�eventuale predisposizione a fenomeni trombofilici.
Fino a quando non venga effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o si � iniziato un trattamento anticoagulante, l�uso di terapia ormonale sostitutiva � controindicato in queste pazienti. Le donne che sono gi� in terapia anticoagulante richiedono un�attenta valutazione del rischio- beneficio dell�uso di TOS. Il rischio di tromboembolia venosa pu� essere temporaneamente aumentato in seguito a immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori.
Come in tutti i pazienti in fase post-operatoria, deve essere prestata un�attenzione scrupolosa all�applicazione di misure di profilassi atte a prevenire la tromboembolia venosa conseguente ad intervento chirurgico.
Nei casi in cui � prevedibile una immobilizzazione prolungata a seguito di intervento chirurgico elettivo, in particolare addominale od ortopedico agli arti inferiori, deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione della terapia ormonale sostitutiva 4 - 6 settimane prima dell�intervento, se possibile.
Il trattamento non deve essere ripreso fino a che la donna non abbia recuperato completamente la mobilit�. Se si manifesta TEV dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere sospeso.
Le pazienti devono essere avvisate di contattare immediatamente il proprio medico in caso di potenziali sintomi di tromboembolia (per esempio gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea). Malattia coronarica cardiaca (CAD) Gli studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcun beneficio cardiovascolare associato alla terapia combinata continua con estrogeni coniugati e Medrossiprogeterone Acetato (MPA).
Due grandi studi clinici (WHI, Women Health Study e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, in italiano Studio Cuore e Terapia Estroprogestinica Sostitutiva) hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di morbilit� cardiovascolare durante il primo anno di terapia e nessun beneficio generale.
Per altri prodotti di terapia ormonale sostitutiva (TOS) vi sono solo dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati, che esaminino gli effetti sulla morbilit� e mortalit� cardiovascolare.Quindi non � ancora noto se queste scoperte siano valide anche per altri farmaci TOS. Ictus Un importante studio clinico randomizzato (Studio WHI) ha dimostrato, come endpoint secondario, un aumento nel rischio di ictus cerebrale ischemico in donne sane in trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e MPA.
Per donne non in terapia TOS � stato calcolato che il numero di casi di ictus cerebrale che possono manifestarsi nell�arco di 5 anni � circa 3 ogni 1000 donne di et� compresa tra i 50 e i 59 anni e 11 ogni 1000 donne di et� compresa tra i 60 e i 69 anni di et�.
E� stato calcolato che per donne in terapia con estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi � tra 0 e 3 (miglior stima = 1) ogni 1000 donne di et� compresa tra i 50 e i 59 anni e tra 1 e 9 (miglior stima = 4) ogni 1000 donne di et� compresa tra i 60 e i 69 anni.
Non � noto se l�aumento del rischio � tale anche per altri farmaci TOS. Cancro dell�ovaio L�uso prolungato (al massimo 5.10 anni) di farmaci TOS a base di soli estrogeni in donne isterectomizzate � stato associato ad un aumento del rischio di cancro ovarico in alcuni studi epidemiologici.
Non � certo se un uso prolungato di TOS combinata porti ad un rischio diverso da quello di prodotti a base di soli estrogeni. Altre condizioni Poich� gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, le pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere tenute sotto stretto controllo medico.
Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere attentamente osservate, poich� � probabile un aumento dei livelli ematici dei principi attivi di Combiseven cerotto transdermico. Donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva, poich� durante il trattamento con estrogeni, in donne affette da questa condizione sono stati descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici che hanno determinato pancreatite. Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante la tiroxina (TBG), determinando un aumento dell�ormone tiroideo totale in circolo, come risulta dai valori della proteina che lega la iodina (PBI), livelli del T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico), o livelli del T3 (dosaggio radioimmunologico).
L�uptake della resina di T3 � diminuito, riflettendo l�elevata TBG.
Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono invariate.
Altre proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio la corticoglobulina (CBG), e la globulina legante l�ormone sessuale (SHBG), il che comporta rispettivamente un aumento dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali in circolo.
Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono inalterate.
Altre proteine del plasma possono aumentare (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). Non c�� evidenza conclusiva di miglioramento della funzione cognitiva.
C�� una certa evidenza dallo studio WHI di un aumento di rischio di probabile demenza in donne che iniziano l�assunzione continua di combinazioni CEE + MPA dopo i 65 anni.
Non � noto se questi risultati sono validi per donne pi� giovani, sempre in et� post-menopausale, o per altri prodotti di terapia ormonale sostitutiva.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo degli estrogeni pu� essere aumentato dall�uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli anti- infettivi (per esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano al contrario propriet� induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei. I preparati a base di erbe contenenti erba di S.
Giovanni come Hypericum Perforatum possono causare induzione del metabolismo degli estrogeni e progestinici. Con la somministrazione transdermica, l�effetto di primo passaggio epatico � evitato e quindi gli estrogeni ed i progestinici applicati per via transdermica potrebbero essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale. Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� ridurre l�effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Combiseven non � indicato durante la gravidanza.
Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Combiseven, quest�ultimo deve essere immediatamente interrotto. Clinicamente, i dati ottenuti su un gran numero di donne esposte indicano che levonorgestrel non ha effetti collaterali sul feto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su donne gravide esposte involontariamente ad una combinazione di estrogeni e progestinici hanno indicato che non si manifesta alcun effetto teratogeno o fetotossico. Allattamento Combiseven non � indicato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non � stato osservato alcun effetto sulla capacit� di guidare e sull�uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Gli effetti indesiderati riportati pi� frequentemente (> 10%) negli studi clinici durante il trattamento con Combiseven sono state reazioni nel sito di applicazione.
Tali reazioni sono solitamentescomparse 2 � 3 giorni dopo la rimozione del cerotto. Altri potenziali effetti indesiderati sistemici sono quelli comunemente osservati con trattamenti estrogenici e progestinici. 

Organo/sistema Comuni(> 1/100, < 1/10) Non comuni(>1/1000, < 1/100) Rari(> 1/10-000, <1/1000)
Organismo nel suo insieme Mal di testa, mastodinia Ritenzione di liquidi, edema, aumento/perdita di peso,  

 

    stanchezza, vertigini, crampi agli arti inferiori, emicrania  
Apparato gastrointestinale Nausea, vomito Flatulenza,  crampi addominali Colelitiasi, ittero colestatico
Apparato cardiovascolare   Ipertensione  
Apparato riproduttivo Metrorragia da sospensione, spotting Dismenorrea, iperplasia dell�endometrio, tumori benigni al seno Aumento delle dimensioni di fibromi uterini
Effetti psichiatrici Aumento/diminuzione della libido   Depressione

  Tumore al seno Secondo l�evidenza di un gran numero di studi epidemiologici e di uno studio randomizzato controllato con placebo, il Women�s Health Initiative (WHI), il rischio generale di tumore al seno aumenta con l�aumento della durata della terapia ormonale sostitutiva nelle donne in corso diterapia o che hanno fatto uso recente della TOS. Per la terapia ormonale sostitutiva con il solo estrogeno, le stime di rischio relative (RR) emerse da una re-analisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (nei quali pi� dell�80% della terapia ormonale sostitutiva era costituita da soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili e pari a 1-35 (intervallo di confidenza 95%: 1-21 � 1-49) and 1-30(intervallo di confidenza 95%: 1-21 � 1-40), rispettivamente. Per la terapia ormonale sostitutiva con la combinazione estro-progestinici, molti studiepidemiologici hanno riportato un rischio generale per tumore al seno pi� alto che per gli estrogenida soli Il Million Women Study ha riportato che, rispetto a chi non ne ha mai fatto uso, l�uso di vari tipi di combinazioni estro-progestiniche per terapia ormonale sostitutiva era associato ad un rischio pi�alto di tumore al seno (RR = 2-00, intervallo di confidenza 95%: 1-88 - 2-12) rispetto all�uso dei soli estrogeni (RR = 1-30, intervallo di confidenza 95%: 1-21 � 1-40), o all�uso del tibolone (RR=1-45, intervallo di confidenza 95%: 1-25 � 1-68). Il Women Health Study ha riportato una stima del rischio di 1-24 (intervallo di confidenza 95%:1.01 � 1-54) dopo 5-6 anni di uso di estro-progestinico (CEE+ MPA) per terapia ormonale sostitutiva (TOS) in tutte le utilizzatrici in confronto con placebo. I rischi assoluti calcolati dal Million Women Study e dal Women Health Initiative vengono indicatidi seguito: Il Million Women Study ha stimato, che, rispetto alla media incidenza di tumore al seno nei paesi sviluppati Per le donne che non usano terapia ormonale sostitutiva, sono attesi circa 32 casi diagnosticati di tumore al seno su 1000 donne nella fascia d�et� tra 50 e 64 anni. Per 1000 donne attuali o recenti utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva, il numero di casiulteriori durante il periodo corrispondente �Per le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva con i soli estrogeni Tra 0 e 3 (migliore stima 1-5) per 5 anni di utilizzo Tra 3 e 7 ( migliore stima 5) per dieci anni di utilizzo Per utilizzatrici di terapia ormonale costitutiva con combinazioni estroprogestiniche Tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo Tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo Il Women Health Initiative ha stimato che dopo 5-6 anni di follow-up di donne fra 50 e 79 anni, ulteriori 8 casi di tumore al seno invasivo sarebbero dovuti alla terapia ormonale sostitutiva con combinazioni estro-progestiniche  (CEE + MPA) per 10-000 donne per anno. Secondo le elaborazioni dei dati dello studio, si stima che: Per 1000 donne nel gruppo del placeboCirca 16 casi di tumore al seno invasivo verrebbero diagnosticati in 5 anni Per 1000 donne in terapia ormonale sostitutiva con estro-progestinici (CEE + MPA), il numero di casi ulteriori  sarebbe: Tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo. Il numero di casi ulteriori di tumore al seno in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva � abbastanza simile per donne che iniziano la terapia ormonale sostitutiva a prescindere dall�et� diinizio della terapia (tra 45 e 65 anni) (vedi paragrafo 4-4).
Tumore dell�endometrioIn donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e tumore endometriale aumenta con l�aumento della durata di uso di estrogeni non contrastati. Secondo i dati di studi epidemiologici, la miglior stima del rischio � che, per donne che non fanno uso di terapia ormonale sostitutiva (TOS), ci si attende che circa 5 su 1000 avranno una diagnosi ditumore endometriale tra i 50 e i 65 anni.  A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, si riporta un aumento di rischio di tumore endometriale tra le utilizzatrici di estrogeni non contrastati da 2 a 12 volte rispetto alle non utilizzatrici. L�aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni riduce fortemente l�aumento del rischio. Altre reazioni avverse sono state riportate durante trattamento estro � progestinico: Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, ad esempio cancro endometriale.Tromboembolia venosa, ad esempio trombosi venosa profonda degli arti inferiori o pelvica edembolia polmonare, sono pi� frequenti tra le donne in terapia ormonale sostitutiva (TOS) che tra le donne non in terapia.
Per maggiori informazioni vedere il paragrafo 4-3 �Controindicazioni� e 4-4�Speciali avvertenze e precauzioni d�impiego�.Infarto miocardico e ictus cerebrale Colecistopatie. Malattie della pelle e del sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare Probabile demenza (vedi paragrafo 4-4)  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Con la somministrazione transdermica � improbabile il verificarsi di un sovradosaggio significativo. I sintomi da sovradosaggio sono generalmente tensione mammaria, rigonfiamento addominale/pelvico, ansiet�, irritabilit�; nausea e vomito.
Comunque, in tal caso, � sufficiente rimuovere il cerotto transdermico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Progestinici ed estrogeni per somministrazione sequenziale Codice ATC: G03FB 09 Uso transdermico Estradiolo: il principio attivo, 17beta-estradiolo sintetico � chimicamente e biologicamente identico all�estradiolo endogeno umano.
Supplisce alla perdita di produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa, e allevia i sintomi della menopausa. Levonorgestrel: poich� gli estrogeni stimolano la crescita dell�endometrio, l�attivit� incontrastata degli estrogeni aumenta il rischio di iperplasia dell�endometrio e di cancro.
L�aggiunta di levonorgestrel, progestinico di sintesi, riduce fortemente il rischio indotto dall�estrogeno di iperplasia dell�endometrio in donne non isterectomizzate. Durante il trattamento con Combiseven, il miglioramento dei sintomi menopausali � stato ottenuto nelle prime settimane di trattamento. Dopo 1 anno di terapia, l�82,7% delle donne con sanguinamento hanno riferito regolare sospensione del sanguinamento.
Il giorno di comparsa � risultato generalmente costante, 1.2 giorni prima del termine del ciclo di terapia, con durata media di 4.5 giorni.
La percentuale di donne con emorragie da sospensione e/o spotting � risultata del 17,3%.
Durante i 13 cicli di terapia, il 19,4% delle donne trattate � rimasta in amenorrea.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Con la somministrazione transdermica non si verifica effetto di primo passaggio epatico come osservato con la somministrazione orale; l�estradiolo raggiunge il circolo ematico in forma immodificata e in quantit� fisiologiche.
Le concentrazioni terapeutiche di estradiolo sono comparabili con quelle osservate nella fase follicolare dell�ovulazione. Dopo l�applicazione del sistema transdermico contenente solo estradiolo (Fase 1), le concentrazioni terapeutiche di estradiolo vengono raggiunte nel giro di 4 ore; queste concentrazioni vengono mantenute per l�intero periodo di applicazione del cerotto transdermico (7 giorni).
Quando l�estradiolo viene somministrato contemporaneamente al levonorgestrel (Fase 2), la farmacocinetica dell�estradiolo rimane inalterata.
Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di estradiolo sono comprese tra 58 e 71 pg/ml, la concentrazione plasmatica media (Cav) � compresa tra 29 e 33 pg/ml e la concentrazione plasmatica di valle (Cpre) � circa 21 pg/ml durante entrambe le fasi di trattamento.
Dopo la rimozione del cerotto transdermico, le concentrazioni dell�estradiolo ritornano ai loro valori di base entro 12 � 24 ore. Dopo l�applicazione del sistema transdermico contenente estradiolo e levonorgestrel alla dose di 10 mcg/giorno (Fase 2), la massima concentrazione plasmatica di levonorgestrel (Cmax) � compresa tra 156 e 189 pg/ml e viene raggiunta entro 63 � 91 ore (tmax).
La concentrazione plasmatica media di levonorgestrel (Cav) in un periodo di 7 giorni � tra 121 e 156 pg/ml e la contrazione di valle (Cpre) � 118 pg/ml.
L�emivita del levonorgestrel dopo applicazione transdermica � circa 28 ore (minimo: 16 ore, massimo: 42 ore). Dopo assorbimento percutaneo, il levonorgestrel � legato alle proteine plasmatiche, in particolare albumina (50%), e SHBG (47,5%).
L�affinit� per il SHBG � pi� elevata rispetto ad altri progestinici comunemente utilizzati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici non evidenziano alcun rischio specifico, oltre alle informazioni riportate in altre sezioni del RCP.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Strato posteriore: foglio trasparente di Polietilene tereftalato (PET). Matrice adesiva: copolimero di Stirene-isoprene-stirene, esteri della glicerina di resine completamente idrogenate. Pellicola protettiva: foglio siliconato trasparente di polietilene tereftalato (PET).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Ciascun cerotto transdermico di fase 1 o di fase 2 � contenuto in una bustina singola (Carta/PE/alluminio/etilene copolimero).
Ciascun astuccio contiene 4 o 12 bustine che contengono 2 cerotti di fase 1 e 2 cerotti di fase 2 o 6 cerotti di fase 1 e 6 cerotti di fase 2.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Vedere il paragrafo 4.2 �Posologia e modo di somministrazione�.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bracco S.p.A. Via E.
Folli, 50 � 20134 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

4 cerotti transdermici � AIC n.
035392012/M 12 cerotti transdermici � AIC n.
035392024/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola volta.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

01/02/2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non pertinente

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/02/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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