Combigan collirio
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Combigan� collirio, soluzione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un ml di soluzione contiene: 2,0 mg di brimonidina tartrato, equivalente a 1,3 mg di brimonidina 5,0 mg di timololo, come 6,8 mg di timololo maleato Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Collirio, soluzione Soluzione chiara di colore giallo tendente al verde

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Dosaggio raccomandato negli adulti (inclusi pazienti anziani) La dose raccomandata � una goccia di Combigan� nell'occhio/negli occhi da trattare, due volte al giorno, circa ogni 12 ore.
Qualora fosse necessario l'impiego di pi� di un prodotto oftalmico topico, i farmaci devono essere somministrati ad un intervallo di almeno 5 minuti l'uno dall'altro. Come per tutti i colliri, per ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canto mediale (occlusione del puntino lacrimale) per un minuto.
Ci� deve essere effettuato immediatamente dopo l�instillazione di ogni goccia di collirio. Uso in caso di insufficienza renale ed epatica Combigan� non � stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale. E� quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti. 1/13 Uso nei bambini e negli adolescenti Combigan� non deve essere utilizzato nei neonati (vedere i paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.9 Sovradosaggio). La sicurezza e l'efficacia di Combigan� nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate e quindi l'uso in questi soggetti non � raccomandato. Per evitare la contaminazione dell�occhio o del collirio, la punta del contagocce non deve venire a contatto con alcuna superficie.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Malattie da ipereattivit� delle vie aeree, inclusa asma bronchiale in atto o pregressa, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave  Bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con un pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno  Impiego nei neonati  Pazienti in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (MAO)  Pazienti che assumono antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (es.
antidepressivi triciclici e mianserina)  Ipersensibilit� verso i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come altri agenti oftalmici per uso topico, Combigan� pu� essere assorbito a livello sistemico.
Non � stato osservato alcun incremento dell'assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno riportato reazioni di allergia oculare (congiuntive allergica e blefarite allergica) dopo il trattamento con Combigan�. La congiuntive allergica � stata riscontrata nel 5,2% dei pazienti.
Generalmente la comparsa della reazione si � verificata tra il 3� ed il 9� mese determinando un tasso complessivo di interruzione del 3,1% dei pazienti.
La blefarite allergica non � stata comunemente riportata (<1%).
In caso di reazioni allergiche si deve interrompere l�uso di Combigan�. A causa della presenza del Timololo, attivo sul sistema beta-adrenergico, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati di tipo cardiovascolare e polmonare osservati con i beta-bloccanti sistemici. 2/13 � necessario procedere con cautela in caso di trattamento di pazienti affetti da patologie cardiovascolari gravi o instabili e non controllate.
Prima di iniziare la terapia � necessario che l�insufficienza cardiaca sia adeguatamente controllata.
Pazienti con anamnesi positiva di disturbi cardiaci gravi devono essere tenuti in osservazione per segni di insufficienza cardiaca e devono essere controllate le loro pulsazioni.
A seguito di somministrazione di timololo maleato sono state segnalate reazioni cardiache e respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici e, raramente, decesso per insufficienza cardiaca. Il trattamento con timololo � stato associato a pronunciata ipotensione nei pazienti con grave insufficienza renale in dialisi. Il timololo pu� peggiorare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione quando viene impiegato in concomitanza con anestetici.
L�anestesista deve essere informato se il paziente � in trattamento con Combigan�. Inoltre i beta-bloccanti possono mascherare i segni dell'ipertiroidismo e causare un peggioramento dell'angina di Prinzmetal, dei gravi disturbi circolatori a livello centrale e periferico e dell'ipotensione.
Combigan� deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e fecromocitoma non trattato. Le sostanze che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrate con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea e in pazienti diabetici non controllati (soprattutto quelli con diabete labile), dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.
I segni indicatori di ipoglicemia acuta che possono essere mascherati, in particolare sono tachicardia, palpitazioni e sudorazione. Combigan� deve inoltre essere utilizzato con cautela nei pazienti che soffrono di depressione, insufficienza cerebrale o coronarica, fenomeno di Raynaud, ipotensione ortostatica o tromboangioite obliterante. Durante il trattamento con beta-bloccanti, pazienti con anamnesi positiva di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura possono non rispondere alla dose di adrenalina usata di solito per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti coronaropatici, lo si deve fare gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l'infarto del miocardio o la morte improvvisa. 3/13 E� stato riportato il distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umore acqueo (es.
timololo, acetazolamide). Il conservante presente in Combigan�, il benzalconio cloruro, pu� causare irritazione oculare.
Le lenti a contatto devono essere tolte prima dell�instillazione e possono essere nuovamente applicate dopo almeno 15 minuti. E� noto che il benzalconio cloruro pu� opacizzare le lenti a contatto morbide.
Evitare il contatto con le lenti a contatto morbide. Combigan� non � stato studiato nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sebbene non siano stati condotti studi specifici relativi alle interazioni con Combigan�, bisogna tuttavia tenere presente la possibilit� di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il SNC (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici). La somministrazione contemporanea di colliri contenenti timololo e bloccanti dei canali del calcio orali, guanetidina, beta-bloccanti, antiaritmici, glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici pu� comportare effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata.
Sono stati segnalati casi molto rari (<1 su 10.000) di ipotensione in seguito alla somministrazione di brimonidina.
Perci� si consiglia cautela nell'impiego di Combigan� insieme agli anti-ipertensivi sistemici. Sebbene il timololo abbia poco effetto sul diametro pupillare, � stata occasionalmente riportata midriasi durante il trattamento con timololo associato ad agenti midriatici, quali adrenalina. I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici e mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Durante l'assunzione dei beta-bloccanti pu� essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina. Durante il trattamento contemporaneo di chinidina e timololo, � stato segnalato il potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta (es.
riduzione della frequenza cardiaca), forse dovuto all'inibizione del metabolismo del timololo da parte della chinidina, attraverso l'enzima P450, CYP2D6.
4/13 L�uso di un betabloccante in concomitanza con farmaci anestetici pu� attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4); pertanto, l�anestesista deve essere informato se il paziente � in trattamento con Combigan�. Si raccomanda cautela in caso di trattamento con Combigan� insieme a mezzi di contrasto a base di iodio o con lidocaina somministrata per via endovenosa. La cimetidina, l�idralazina e l�alcool possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del timololo. Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo somministrazione di Combigan�.
Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci che possono alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti (es.
clorpromazina, metilfenidato, reserpina). Si raccomanda inoltre di fare attenzione in caso di inizio (o variazione di dosaggio) di un trattamento concomitante con farmaci sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o interferire con la loro attivit�, ovvero gli agonisti o gli antagonisti dei recettori adrenergici (es.
isoprenalina, prazosin). Anche se non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacologiche di Combigan�, va tenuto conto della possibilit� teorica di un effetto additivo di riduzione della PIO con prostamidi, prostaglandine, inibitori dell'anidrasi carbonica e pilocarpina. E� controindicata la somministrazione insieme agli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che sono stati in terapia con gli inibitori delle MAO debbono aspettare 14 giorni dopo l�interruzione prima di cominciare il trattamento con Combigan�.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull�uso di Combigan� in donne in gravidanza. Brimonidina tartrato Non sono disponibili dati clinici adeguati in gravidanza.
Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicit� riproduttiva ad alte dosi gi� tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). 5/13 Timololo Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di betabloccanti per via orale.
Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (es.
bradicardia, ipotensione, problemi respiratori e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto.
In caso di somministrazione di Combigan� fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita.
Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicit� riproduttiva a dosi significativamente pi� elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Combigan� non deve essere usato in gravidanza se non in caso di effettiva necessit�. Allattamento Il timololo � escreto nel latte materno. Non � noto se la brimonidina sia escreta nel latte umano ma � escreta nel latte dei ratti.
Combigan� non deve quindi essere usato dalle donne che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Combigan� ha una scarsa influenza sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. Combigan� pu� causare un annebbiamento temporaneo della vista, senso di affaticamento e/o sonnolenza che possono influire sulla capacit� di guida o sull�uso di macchinari.
Il paziente deve aspettare che questi sintomi siano passati prima di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazione avverse al farmaco (ADRs) segnalate con maggiore frequenza sono state l'iperemia congiuntivale (nel 15% circa dei pazienti) e il bruciore all'occhio (nell'11% circa dei pazienti).
Nella maggior parte di questi casi gli effetti sono stati di lieve entit�, con percentuali di sospensione limitate, rispettivamente, al 3,4% e allo 0,5%. Durante gli studi clinici con Combigan� sono stati segnalati le seguenti reazioni avverse al farmaco: Disturbi oculari Molto comune (>1/10): iperemia congiuntivale, bruciore. 6/13 Comune (>1/100, <1/10): sensazione di puntura nell'occhio, prurito oculare, congiuntivite allergica, follicolosi congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, erosione corneale, cheratite puntata superficiale, secchezza oculare, secrezione oculare, dolore all'occhio, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo. Non comune (>1/1000, <1/100): riduzione dell'acuit� visiva, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, blefarite allergica, congiuntivite, mosche volanti, astenopia, fotofobia, ipertrofia papillare, dolore palpebrale, pallore congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, distacco del vitreo. Disturbi psichiatrici Comune (>1/100, <1/10): depressione. Alterazioni del sistema nervoso Comune (>1/100, <1/10): sonnolenza, cefalea. Non comune (>1/1000, <1/100): vertigini, sincope. Alterazioni cardiache: Non comune (>1/1000, <1/100): insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni. Alterazioni del sistema vascolare Comune (>1/100, <1/10): ipertensione. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino Non comune (>1/1000, <1/100): rinite, secchezza nasale. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale Comune (>1/100, <1/10): secchezza delle fauci. Non comune (>1/1000, <1/100): alterazione del gusto. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune (>1/100, <1/10): edema palpebrale, prurito palpebrale, eritema palpebrale.
Non comune (>1/1000, <1/100): dermatite allergica da contatto. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune (>1/100, <1/10): astenia. Indagini diagnostiche: Comune (>1/100, <1/10): alterazioni dei test di funzionalit� epatica. 7/13 Altri eventi avversi sono stati osservati con uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con Combigan�: Brimonidina Disturbi oculari: irite, miosi. Disturbi psichiatrici: insonnia. Alterazioni cardiache: aritmie (compresa bradicardia e tachicardia). Alterazioni del sistema vascolare: ipotensione. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: sintomi a carico delle alte vie respiratorie, dispnea. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: sintomi gastrointestinali. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: reazioni allergiche di tipo sistemico. Timololo Disturbi oculari: diminuzione della sensibilit� corneale, diplopia, ptosi, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante), alterazioni della rifrazione (in alcuni casi dovute alla sospensione della terapia miotica). Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi, riduzione della libido. Alterazioni del sistema nervoso: perdita di memoria, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia, ischemia cerebrale. Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare: tinnito. Alterazioni cardiache: blocco cardiaco, arresto cardiaco, aritmia, bradicardia. Alterazioni del sistema vascolare: ipotensione, accidente cerebrovascolare, claudicazione, fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremit�. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente), dispnea, tosse, difficolt� respiratoria. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: nausea, diarrea, dispepsia. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: lupus eritematoso sistemico. Alterazioni renali e delle vie urinarie: malattia di Peyronie. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: edema, dolore al torace. 8/13

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con Combigan�. Brimonidina Nei casi in cui la brimonidina � stata impiegata per il trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, in alcuni neonati trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come ipotensione, bradicardia, ipotermia ed apnea. Sovradosaggio orale con altri alfa-2 agonisti ha provocato sintomi quali ipotensione, astenia, vomito, letargia, stato di sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni. Timololo I sintomi di sovradosaggio da timololo per via sistemica sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, vertigini e arresto cardiaco.
Uno studio condotto su alcuni pazienti ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente. In caso di sovradosaggio � necessario un trattamento sintomatico e di sostegno. 5 PROPRIET� FARMACOLOGICHE

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica Oftamologici � Preparati antiglaucoma e miotici - agenti beta-bloccanti, timololo, associazioni Codice ATC: S01ED51 Meccanismo d�azione Combigan� � composto da due principi attivi: brimonidina tartrato e timololo maleato.
Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) grazie a dei meccanismi d'azione complementari e l'effetto combinato porta ad una riduzione della PIO maggiore rispetto ai componenti somministrati singolarmente.
Combigan� agisce rapidamente. 9/13 La brimonidina tartrato � un agonista dei recettori alfa-2.
adrenergici, 1000 volte pi� selettivo nei confronti degli alfa-2 adrenorecettori rispetto agli alfa-1 adrenorecettori.
Questa selettivit� recettoriale fa si che il principio attivo non causi midriasi, n� vasocostrizione a livello dei microvasi nello xenotrapianto di retina umana. Si ritiene che la brimonidina tartrato riduca la PIO aumentando il deflusso uveosclerale e riducendo la produzione di umore acqueo. Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta-1 e beta-2, privo di significativa attivit� simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o azione anestetica locale (stabilizzante di membrana).
Il timololo abbassa la PIO diminuendo la produzione dell'umore acqueo.
L'esatto meccanismo d'azione non � stato stabilito chiaramente ma � probabile l�inibizione della sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione beta- adrenergica endogena. Effetti clinici In tre studi clinici controllati, in doppio cieco, Combigan� (due volte al giorno) ha portato a una diminuzione additiva clinicamente significativa della PIO media diurna rispetto al timololo (due volte al giorno) e alla brimonidina (due o tre volte al giorno) somministrati in monoterapia. In uno studio condotto su pazienti la cui PIO risultava non sufficientemente controllata, dopo un periodo minimo di run-in di tre settimane con qualunque monoterapia, il trattamento per tre mesi con Combigan� (due volte al giorno), timololo (due volte al giorno) e brimonidina (due volte al giorno) ha mostrato ulteriori riduzioni della PIO media diurna pari, rispettivamente, a 4,5, 3,3 e 3,5 mmHg. In questo studio, prima della somministrazione, si pu� dimostrare una diminuzione aggiuntiva significativa della PIO solamente in confronto con brimonidina ma non con timololo, anche se si nota un andamento positivo e superiorit� in tutte le altre analisi di controllo predeterminate nel tempo.
Raccogliendo ed analizzando insieme i dati degli altri due studi clinici, la superiorit� statistica nei confronti del timololo viene rilevata in tutte le misurazioni. Inoltre, l'entit� della riduzione di PIO ottenuta con Combigan� � stata costantemente non inferiore a quella ottenuta con la terapia di associazione brimonidina e timololo (entrambi due volte al giorno). Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l�abbassamento della PIO ottenuto con Combigan� si mantiene fino a 12 mesi. 10/13

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Combigan Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina e timololo sono state determinate in uno studio in crossover e confrontando i trattamenti con le monoterapie e Combigan� in volontari sani.
Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nelle AUC della brimonidina o del timololo confrontando Combigan� e i rispettivi trattamenti in monoterapia.
Dopo somministrazione di Combigan�, i valori medi delle Cmax plasmatiche della brimonidina e del timololo sono state, rispettivamente, 0,0327 e 0,406 ng/ml. Brimonidina Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina nell�uomo sono basse dopo somministrazione oculare di collirio allo 0,2%.
La brimonidina non viene metabolizzata in modo rilevante nell�occhio dell�uomo e il legame con le proteine plasmatiche � pari al 29% circa.
Dopo somministrazione topica nell'uomo, l�emivita apparente media nella circolazione sistemica � stata pari a circa 3 ore. Dopo somministrazione orale, nell'uomo, la brimonidina � ben assorbita ed eliminata rapidamente.
La maggior parte della dose (circa il 74%) viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti nell'arco di cinque giorni; nelle urine non si riscontra farmaco non modificato.
Studi in vitro, condotti su fegato animale e umano, indicano che il metabolismo � mediato in larga parte dall'aldeide ossidasi e dal citocromo P450, per cui l'eliminazione sistemica sembra essere affidata principalmente al metabolismo epatico. Nei tessuti oculari la brimonidina si lega in modo rilevante e reversibile alla melanina senza che ci� determini effetti indesiderati.
In assenza di melanina non si verifica accumulo. Il metabolismo della brimonidina nell'occhio umano non � rilevante. Timololo La massima concentrazione nell�umore acqueo, nell'uomo, di collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, � stata pari a 898 ng/ml dopo circa 1 ora dalla somministrazione.
Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato.
L'emivita plasmatica del timololo � di circa 7 ore.
Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come timololo non modificato e sotto forma di metaboliti, dal rene.
Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche. 11/13

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti � ben definita.
I dati preclinici non evidenziano rischi per l�uomo sulla base di studi convenzionali, condotti sui singoli componenti, di sicurezza farmacologica, di tossicit� a seguito di somministrazioni ripetute, di genotossicit� ed di carcinogenesi.
Ulteriori studi di tossicit� oculare dopo somministrazioni ripetute di Combigan� hanno ribadito l'assenza di rischi per l�uomo. Brimonidina La brimonidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali, ma ha provocato aborti nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a livelli di esposizione sistemica pari rispettivamente a circa 37 e 134 volte quelli che si hanno nell�uomo durante il trattamento. Timololo Negli studi condotti su animali, i beta-bloccanti hanno mostrato di produrre una riduzione del flusso sanguigno ombelicale, riduzione della crescita fetale, ritardo della formazione delle ossa ed incremento del decesso fetale e postnatale, ma non teratogenicit�.
Si sono riscontrate tossicit� embrionale (riassorbimento) nei conigli e tossicit� fetale (ossificazione ritardata) nei ratti con timololo ad alte dosi somministrate alla madre.
Gli studi di teratogenicit� condotti nei topi, nei ratti e nei conigli, a dosi orali di timololo fino a 4200 volte la dose giornaliera di Combigan� nell�uomo, non hanno mostrato segni di malformazione fetale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Benzalconio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico epatidrato Acido cloridrico o sodio idrossido per correggere il pH Acqua depurata

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

21 mesi Dopo la prima apertura: usare entro 28 giorni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Tenere il flacone nell'imballaggio esterno, per proteggerlo dalla luce. 12/13

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi in polietilene a bassa densit� di colore bianco con tappi a vite in polistirene.
Ciascun flacone ha un volume di riempimento di 5 ml. Sono disponibili le seguenti confezioni: scatola contenente 1 o 3 flaconi da 5 ml. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co.
Mayo Irlanda

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

  

037083019/M 0,2% + 0,5% collirio soluzione flacone da 5 ml  
 037083021/M  0,2% + 0,5% collirio soluzione 3 flaconi da 5 ml  (non in commercio)

  

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

DELL�AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 5 Dicembre 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

11/2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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