CoAprovel
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CoAprovel 150/12,5 mg compresse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Per gli eccipienti vedi 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa. Di colore rosa, biconvessa, di forma ovale, con un cuore impresso su un lato ed il numero 2775 sull�altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell�ipertensione arteriosa essenziale. La terapia di associazione a dosaggio fisso � indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall�irbesartan o dall�idroclorotiazide da soli.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

CoAprovel pu� essere usato una volta al giorno, indipendentemente dall�assunzione di cibo nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall�irbesartan o dall�idroclorotiazide da soli. Un progressivo aggiustamento del dosaggio con i singoli componenti (es.
irbesartan e idroclorotiazide) pu� essere raccomandato. Se clinicamente appropriato pu� essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all�associazione fissa:  CoAprovel 150/12,5 mg pu� essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall�idroclorotiazide o dall�irbesartan 150 mg, da soli;  CoAprovel 300/12,5 mg pu� essere somministrato nei pazienti non adeguatamente controllati dall�irbesartan 300 mg o da CoAprovel 150/12,5 mg;  CoAprovel 300/25 mg pu� essere somministrato nei pazienti non adeguatamente controllati da CoAprovel 300/12,5 mg. Dosaggi maggiori di 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno non sono raccomandati. Quando necessario CoAprovel pu� essere somministrato con altri agenti antipertensivi (vedi 4.5). Insufficienza renale: per la presenza di idroclorotiazide CoAprovel non � raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
In questi pazienti i diuretici dell�ansa sono preferibili ai tiazidici.
Non sono necessari aggiustamenti posologici in quei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min (vedi 4.3 e 4.4). Ipovolemia: l'ipovolemia e/o la deplezione di sodio devono essere corrette prima della somministrazione di CoAprovel. Insufficienza epatica: CoAprovel non � indicato nei soggetti con una insufficienza epatica grave.
I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con disfunzione epatica.
Non � necessario alcun 2 aggiustamento del dosaggio di CoAprovel nei pazienti con lieve o moderata disfunzione epatica (vedi 4.3). Pazienti anziani: nei pazienti anziani non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio di CoAprovel. Bambini: non sono attualmente disponibili dati di efficacia e sicurezza sull�uso di CoAprovel nei bambini (< 18 anni).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi 4.6).
Allattamento (vedi 4.6). Ipersensibilit� verso i principi attivi, a uno o pi� eccipienti (vedi 6.1) o verso altre sostanze derivate della sulfonamide (l�idroclorotiazide � un derivato della sulfonamide). Per la presenza di idroclorotiazide si tengano presenti le seguenti controindicazioni:  Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min),  Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia,  Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione � Pazienti ipovolemici: in pazienti ipertesi senza altri fattori di rischio per l'ipotensione CoAprovel � stato raramente associato ad ipotensione sintomatica.
Questa pu� manifestarsi nei pazienti ipovolemici o con iposodiemia a causa di una intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito.
In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima di iniziare la terapia con CoAprovel. Stenosi dell�arteria renale - Ipertensione renovascolare: esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell�arteria renale, o stenosi dell�arteria renale con mono-rene funzionante, e trattati con inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina o antagonisti dei recettori dell�angiotensina-II.
Sebbene ci� non sia documentato nella terapia con CoAprovel, un effetto simile � prevedibile. Insufficienza renale e trapianto renale: quando CoAprovel viene usato in pazienti con disfunzione renale � raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di CoAprovel a pazienti con trapianto renale recente.
CoAprovel non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi 4.3).
In pazienti con disfunzione renale si pu� riscontrare iperazotemia indotta dai tiazidici.
Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min.
Tuttavia nei pazienti con insufficienza renale lieve- moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, ma < 60 ml/min) l'associazione a dosaggio fisso deve essere somministrata con cautela. Insufficienza epatica: una speciale attenzione � richiesta quando i tiazidici vengono somministrati ai pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono determinare coma epatico.
Non ci sono esperienze cliniche con CoAprovel nei pazienti con insufficienza epatica. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: come per altri vasodilatatori � richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina.
Quindi, l'uso di CoAprovel non � raccomandato. 3 Effetti metabolici ed endocrini: l'uso dei tiazidici pu� interferire con la tolleranza al glucosio.
In pazienti diabetici pu� rendersi necessario un adattamento delle dosi di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali.
Durante la terapia con i tiazidici un diabete mellito latente pu� rendersi manifesto. Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati con l'uso dei diuretici tiazidici; comunque, alla dose di 12,5 mg presente in CoAprovel, nessun effetto o effetti minimi sono stati segnalati. In alcuni pazienti in terapia con i tiazidici si possono verificare casi di iperuricemia o crisi di gotta. Squilibrio elettrolitico: come per tutti i pazienti in terapia diuretica, � raccomandato un controllo periodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici. I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idro-elettrolitico (ipopotassiemia, iposodiemia e alcalosi ipocloremica).
Sintomi di allarme per uno squilibrio idro- elettrolitico sono: secchezza delle fauci, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali quale nausea o vomito. Sebbene si possa verificare ipopotassiemia nei pazienti in terapia con i diuretici tiazidici, questa pu� essere ridotta dalla terapia concomitante con irbesartan.
Il rischio di ipopotassiemia � massimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti sottoposti ad intensa diuresi, in pazienti che ricevano un insufficiente apporto orale di elettroliti e in pazienti in concomitante terapia con corticosteroidi o ACTH.
Di contro, per la presenza di irbesartan in CoAprovel, pu� manifestarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di disfunzione renale e/o scompenso cardiaco, e diabete mellito.
Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio.
I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti salini contenenti potassio dovranno essere somministrati con cautela in concomitanza con CoAprovel (vedi 4.5). Non vi � evidenza che irbesartan riduca o prevenga l'iposodiemia indotta da diuretici.
L'ipocloremia che si pu� verificare � generalmente di lieve entit� e non richiede alcun trattamento. I tiazidici possono ridurre l'eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aumento intermittente e lieve nei livelli di calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio.
Una spiccata ipercalcemia pu� rivelare un iperparatiroidismo non manifesto.
La terapia con i tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzione paratiroidea. � stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesemia. Litio: la combinazione di litio e CoAprovel non � raccomandata (vedi 4.5). Esame antidoping: l'idroclorotiazide contenuta in questo prodotto pu� dare risultati positivi all�esame antidoping. Avvertenze generali: in pazienti in cui il tono vasale e la funzionalit� renale dipendono prevalentemente dall�attivit� del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es.
pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali, inclusa la stenosi dell�arteria renale), il trattamento con inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina o antagonisti dei recettori dell�angiotensina-II, che interessano tale sistema, � stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta.
Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, pu� determinare infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilit� all�idroclorotiazide si possono manifestare in pazienti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reazioni sono pi� probabili. Con l'uso dei diuretici tiazidici � stata descritta insorgenza e/o peggioramento del lupus erythematosus sistemico. CoAprovel non � raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedi 4.6). 4

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Altri antipertensivi: l'effetto antipertensivo di CoAprovel pu� aumentare con l'uso concomitante di altri antipertensivi.
Irbesartan ed idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati con sicurezza con altri antipertensivi, compresi calcio- antagonisti e beta-bloccanti adrenergici.
Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici pu� determinare ipovolemia e, se questa non viene corretta prima (vedi 4.4), pu� comportare il rischio di ipotensione all�inizio della terapia con irbesartan con o senza diuretici tiazidici. Litio: � stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicit� del litio quando questo sia somministrato in concomitanza con inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina.
Simili effetti sono stati finora riportati molto raramente con irbesartan.
Inoltre, la clearance renale del litio � ridotta dai tiazidici con aumento del rischio di tossicit� da litio con CoAprovel.
Perci�, la combinazione di litio e CoAprovel non � raccomandata (vedi 4.4).
In caso di reale necessit� della combinazione si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Farmaci che influenzano i livelli di potassio: la deplezione di potassio determinata da idroclorotiazide � attenuata dall�effetto di risparmio del potassio indotto da irbesartan.
Tuttavia, questo effetto dell�idroclorotiazide sul potassio sierico sarebbe potenziato da altri farmaci che inducono una perdita di potassio e ipopotassiemia (altri potassiuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica).
Di contro, in base all�esperienza con altri farmaci che riducono l'attivit� del sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei diuretici risparmiatori di potassio, dei supplementi di potassio, dei sostituti salini che contengono potassio o di altri farmaci in grado di aumentare i livelli sierici di potassio (es.
eparina sodica) pu� causare incrementi della potassiemia.
Si raccomanda un controllo adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio (vedi 4.4). Farmaci influenzati da alterazioni della potassiemia: nei casi in cui CoAprovel � somministrato in associazione con altri medicinali potenzialmente pericolosi in caso di alterazioni del potassio sierico (es.
glicosidi digitalici, antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico della potassiemia. Farmaci antinfiammatori non-steroidei: quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (cio� inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), si pu� verificare attenuazione dell'effetto antipertensivo. Come con gli ACE-Inibitori, l'uso simultaneo di antagonisti dell'angiotensina II e di farmaci antinfiammatori non steroidei pu� portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con preesistente modesta funzione renale.
La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l'inizio della terapia combinata si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da effettuare periodicamente in seguito. Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: negli studi clinici, la farmacocinetica dell'irbesartan non � stata influenzata dall'idroclorotiazide Irbesartan � principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un farmaco metabolizzato del CYP2C9.
Gli effetti degli induttori CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell'irbesartan non sono stati valutati. La farmacocinetica della digossina non � stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan. Ulteriori informazioni sulle interazioni di idroclorotiazide: quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool: si pu� verificare il potenziamento dell�ipotensione ortostatica; 5 Farmaci antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): pu� essere richiesto un aggiustamento posologico dell�antidiabetico (vedi 4.4); Colestiramina e colestipol: l'assorbimento di idroclorotiazide � alterato in presenza delle resine a scambio anionico; Corticosteroidi, ACTH: pu� essere aumentata la deplezione degli elettroliti, in particolare del potassio; Glicosidi digitalici: l'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favoriscono la comparsa di aritmie cardiache da digitale (vedi 4.4); Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo pu� ridurre gli effetti diuretici, sodiuretici e antipertensivi dei diuretici tiazidici; Amine pressorie (es.
noradrenalina): l'effetto delle amine pressorie pu� essere diminuito, ma non tanto da precluderne l'uso; Miorilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (es.
tubocurarina): l'effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti pu� essere potenziato dall�idroclorotiazide; Farmaci antigottosi: potr� essere necessario un aggiustamento posologico dei farmaci antigottosi visto che l'idroclorotiazide pu� aumentare i livelli sierici di acido urico.
Un aumento nel dosaggio di probenecid o sulfinpirazone pu� essere necessario.
La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici pu� aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilit� all�allopurinolo; Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione.
Se � necessario somministrare supplementi di calcio o farmaci risparmiatori di calcio (es.
terapia con Vitamina D), la calcemia deve essere controllata ed il dosaggio di calcio modificato di conseguenza; Altre interazioni: i tiazidici possono aumentare l'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido.
I farmaci anticolinergici (es.
atropina, beperiden), possono aumentare la biodisponibilit� dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una diminuzione della motilit� gastrointestinale e della velocit� di svuotamento gastrico.
I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantidina.
I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (es.
ciclofosfamide, metotressato) e potenziare il loro effetto mielodepressivo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: vedi 4.3 e 4.4.
I tiazidici attraversano la barriera placentare e si ritrovano nel cordone ombelicale potendo determinare una diminuzione della perfusione placentare, alterazioni a carico degli elettroliti del feto ed altre possibili reazioni osservate negli adulti.
� stato documentato come l'uso da parte della madre di tiazidici abbia causato casi di trombocitopenia neonatale o ittero fetale o neonatale.
Dato che CoAprovel contiene idroclorotiazide, non se ne raccomanda l'uso durante il primo trimestre di gravidanza.
Dovrebbe essere considerato il passaggio ad un appropriato trattamento alternativo prima di pianificare una gravidanza. Nel secondo e terzo trimestre, le sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina angiotensina possono causare insufficienza renale fetale o neonatale, ipoplasia del cranio nel feto e persino morte fetale, percio CoAprovel � controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. In caso di gravidanza accertata, CoAprovel dovr� essere sospeso appena possibile e, in caso di un trattamento inavvertitamente prolungato, � necessario eseguire accertamenti ecografici sul cranio e sulla funzione renale. 6 Allattamento: a causa dei potenziali effetti secondari sul bambino, CoAprovel � controindicato durante l'allattamento (vedi 4.3).
Non � noto se irbesartan sia escreto nel latte umano.
Irbesartan � escreto nel latte dei ratti.
I tiazidici si ritrovano nel latte umano e possono inibire la lattazione.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

L�influenza di CoAprovel sulla capacit� di guida e sull�uso di macchinari non � stata studiata; ma in relazione alle sue propriet� farmacodinamiche � improbabile che CoAprovel influenzi tali capacit�.
In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, � da tener presente che occasionalmente vertigini o stanchezza possono verificarsi durante il trattamento dell�ipertensione.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Combinazione irbesartan/idroclorotiazide: Negli studi clinici controllati verso placebo, nei pazienti con ipertensione, l'incidenza totale di eventi avversi non � risultata differente tra il gruppo irbesartan/idroclorotiazide e il gruppo placebo. L'interruzione dovuta a qualunque evento avverso di tipo clinico o relativo a test di laboratorio � stata meno frequente per i pazienti trattati con irbesartan/idroclorotiazide che per quelli trattati con placebo.
L'incidenza di eventi avversi non � risultata correlata al sesso, all'et�, alla razza o alla dose all'interno dell'intervallo raccomandato.
Negli studi clinici controllati verso placebo in cui 898 pazienti ipertesi hanno ricevuto varie dosi (intervallo: da 37,5 mg/6,25 mg fino a 300 mg/25 mg di irbesartan/idroclorotiazide), sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Alterazioni del sistema nervoso: Comuni: vertigine Non comuni: vertigine ortostatica Alterazioni cardiache: Non comuni: ipotensione, edema, sincope, tachicardia Alterazioni del sistema vascolare: Non comuni: flushing Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: Comuni: nausea/vomito Non comuni: diarrea Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: Non comuni: gonfiore delle estremit� Alterazioni renali e delle vie urinarie: Comuni: disturbi della minzione Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: Non comuni: cambiamenti nella libido, disfunzioni sessuali Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Comuni: affaticamento Indagini diagnostiche: i pazienti trattati con irbesartan/idroclorotiazide hanno mostrato modificazioni nei parametri dei test di laboratorio che solo raramente sono risultati clinicamente significativi. Comuni: iperazotemia, aumento della creatinina e della creatinchinasi.
Non comuni: diminuzione dei livelli sierici di potassio e di sodio. 7 Inoltre, dalla commercializzazione di irbesartan/idroclorotiazide sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse: Alterazioni del sistema immunitario: Rari: come con altri antagonisti dei recettori per l'angiotensina II, sono stati riportati rari casi di reazioni d'ipersensibilit� come angioedema, rash, orticaria. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Molto rari: iperpotassiemia Alterazioni del sistema nervoso: Molto rari: cefalea Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare: Molto rari: tinnito Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Molto rari: tosse Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: Molto rari: disgeusia, dispepsia Alterazioni del sistema epatobiliare: Molto rari: disfunzione epatica, epatite Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: Molto rari: artralgia, mialgia Alterazioni renali e delle vie urinarie: Molto rari: alterazione della funzione renale, inclusi casi isolati di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedi 4.4) Informazioni aggiuntive sui singoli componenti: in aggiunta alle reazioni avverse descritte sopra per la combinazione, altri effetti indesiderati riportati precedentemente con uno dei componenti pu� essere un potenziale effetto indesiderato con CoAprovel. Irbesartan: Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Non comuni: dolore toracico Idroclorotiazide: Eventi avversi segnalati con l'uso di idroclorotiazide in monoterapia (indipendentemente dalla relazione col farmaco) hanno incluso: Sangue e sistema linfatico: Anemia aplastica, mielodepressione, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia Disturbi psichiatrici: Depressione, disturbi del sonno Alterazioni del sistema nervoso: Sensazione di testa leggera, parestesie, agitazione, vertigine Disturbi oculari: Visione offuscata transitoria, xantopsia 8 Alterazioni cardiache: Aritmie cardiache Alterazioni del sistema vascolare: Ipotensione posturale Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: difficolt� respiratoria (inclusa la polmonite e l'edema polmonare) Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: Pancreatite, anoressia, costipazione, diarrea, irritazione gastrica, perdita dell'appetito, scialoadenite Alterazioni del sistema epatobiliare: Ittero (ittero colestatico intraepatico) Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, angioite necrotizzante (vasculiti, vasculiti cutanee), reazioni di fotosensibilit�, rash, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, orticaria Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: Spasmi muscolari, debolezza Alterazioni renali e delle vie urinarie: Nefrite interstiziale, disfunzione renale Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Febbre Indagini diagnostiche: Disturbi dell'equilibrio elettrolitico (inclusa ipopotassiemia e iposodiemia, vedi 4.4), glicosuria, iperglicemia, iperuricemia, aumento del colesterolo e dei trigliceridi Gli effetti indesiderati dose dipendenti dell'idroclorotiazide (soprattutto disordini elettrolitici) possono aumentare con l'incremento graduale del suo dosaggio.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da CoAprovel.
Il paziente deve essere strettamente monitorato, il trattamento dovr� essere sintomatico e di supporto e dipender� dal tempo trascorso dall�ingestione e dalla severit� dei sintomi.
Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica.
Nel trattamento del sovradosaggio pu� essere utilizzato il carbone attivo.
Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere frequentemente controllati.
Se sopraggiunge ipotensione il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e liquidi. Le principali manifestazioni da sovradosaggio di irbesartan sono ipotensione e tachicardia; potrebbe verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio da idroclorotiazide � associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e disidratazione conseguente a diuresi eccessiva.
I principali segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza.
L'ipopotassiemia pu� determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all�uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci anti-aritmici. Irbesartan non � dializzabile.
La quantit� di idroclorotiazide rimossa per emodialisi non � nota. 9

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell�angiotensina-II, associazioni; codice ATC: C09DA04.
CoAprovel � un�associazione di un antagonista dei recettori dell�angiotensina-II, l'irbesartan e un diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide.
L'associazione di questi principi attivi determina un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore dei singoli componenti. L�irbesartan � un antagonista, potente e selettivo, dei recettori dell�angiotensina-II (sottotipo AT1), attivo per somministrazione orale.
Il farmaco si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell�angiotensina-II mediati dai recettori AT1, e ci� indipendentemente dall�origine o dalla via di sintesi dell�angiotensina-II.
L'antagonismo selettivo per i recettori dell�angiotensina-II (AT1) provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell�aldosterone.
In pazienti non a rischio di squilibrio elettrolitico (vedi 4.4 e 4.5) la potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata da irbesartan in monoterapia, ai dosaggi raccomandati.
L'irbesartan non inibisce l'ACE (chininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e degrada la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi.
L'irbesartan non richiede un�attivazione metabolica per esercitare la propria attivit� farmacologica. L�idroclorotiazide � un diuretico tiazidico.
Il meccanismo tramite il quale i diuretici tiazidici esplicano i loro effetti antipertensivi non � completamente noto.
I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando in modo diretto l'escrezione di sodio e cloruro in quantit� sostanzialmente equivalenti.
L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attivit� della renina plasmatica, e aumenta la secrezione di aldosterone, con il conseguente aumento di perdita di potassio e bicarbonato urinari e diminuzione del potassio sierico.
Presumibilmente bloccando il sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di irbesartan tende a correggere la perdita di potassio associata a questi diuretici.
Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, il picco si presenta circa alla quarta ora, e l'effetto dura 6.12 ore circa. All�interno del range terapeutico, l'associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa.
L'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan in monosomministrazione giornaliera in pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan 300 mg in monoterapia ha determinato una ulteriore riduzione di 6,1 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione).
L'associazione di irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg determina una riduzione complessiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica, rispetto al placebo, fino a 13,6/11,5 mmHg. Dati clinici limitati (7 su 22 pazienti) suggeriscono che i pazienti non controllati con la combinazione 300/12,5 mg possono rispondere quando trattati con la combinazione 300/25 mg.
In questi pazienti � stato osservato un effetto ipotensivo superiore sia sulla pressione sistolica che sulla pressione diastolica (rispettivamente 13,3 e 8,3 mmHg). In pazienti con ipertensione lieve-moderata la monosomministrazione giornaliera di 150 mg irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto una riduzione media di 12,9/6,9 mmHg nella pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione).
Il picco antipertensivo viene raggiunto dopo 3.6 ore.
Il monitoraggio continuo nelle 24 ore della pressione arteriosa evidenzia che l'associazione 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide in monosomministrazione giornaliera produce una simile riduzione nei valori pressori nelle 24 ore, con una media di riduzione sistolica/diastolica, rispetto al placebo, nelle 24 ore di 15,8/10,0 mmHg.
Misurato con monitoraggio continuo nelle 24 ore l'effetto valle/picco di CoAprovel 150/12,5 mg � stato del 100%.
Misurato col bracciale durante visita ambulatoriale l'effetto valle/picco � stato del 68% e del 76% per CoAprovel 150/12,5 mg e CoAprovel 300/12,5 mg, rispettivamente.
Questi effetti sono stati osservati durante le 24 ore senza eccessivo abbassamento della pressione arteriosa al picco e sono coerenti con gli abbassamenti sicuri ed efficaci ottenuti con somministrazione unica giornaliera.
In 10 pazienti non sufficientemente controllati con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia, l'aggiunta di irbesartan ha prodotto una ulteriore riduzione media nei valori sistolici/diastolici, rispetto al placebo, di 11,1/7,2 mmHg. L�effetto antipertensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose ed � evidente entro 1.2 settimane, con un massimo dell�effetto ottenibile entro 6.8 settimane. Negli studi a lungo termine, l'effetto di irbesartan e idroclorotiazide risulta costante per pi� di un anno.
Sebbene non specificatamente studiato con CoAprovel l'ipertensione �rebound� non � stata osservata n� con irbesartan n� con idroclorotiazide. L�effetto della combinazione di irbesartan ed idroclorotiazide sulla morbilit� e la mortalit� non � stato studiato.
Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalit� e morbilit� cardiovascolare. L�efficacia di CoAprovel non � influenzata dall�et� o dal sesso.
Quando irbesartan viene somministrato inseme a basse dosi di idroclorotiazide (es.
12,5 mg/die), la risposta antipertensiva nei pazienti neri si approssima a quella dei pazienti non neri.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di entrambi. Irbesartan e idroclorotiazide sono attivi per via orale come tali e non richiedono biotrasformazione per essere attivi.
Dopo somministrazione orale di CoAprovel la biodisponibilit� orale assoluta � del 60-80% per l'irbesartan e 50-80% per l'idroclorotiazide.
Il cibo non influenza la biodisponibilit� di CoAprovel.
La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 1,5.2 ore dalla somministarzione orale per l'irbesartan e 1.2,5 ore per l'idroclorotiazide. Il legame proteico � approssimativamente pari al 96% con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile.
Il volume di distribuzione dell�irbesartan � di 53.93 litri.
Il legame proteico per l'idroclorotiazide � del 68%, con volume di distribuzione apparente di 0,83.1,14 l/kg. Irbesartan, nell�intervallo di dosaggio da 10.600 mg, mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio.
� stato osservato un incremento meno che proporzionale nell�assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg; il meccanismo con cui ci� si determina risulta sconosciuto.
La clearance corporea totale e quella renale sono rispettivamente di 157.176 e 3,0-3,5 ml/min.
L'emivita di eliminazione terminale di irbesartan � di 11.15 ore.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 3 giorni dall�inizio delle monosomministrazioni giornaliere.
Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere.
In uno studio, sono state osservate concentrazioni plasmatiche leggermente superiori nelle pazienti ipertese.
In ogni caso, non sono emerse differenze nell�emivita n� nell�accumulo di irbesartan.
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti.
I valori di AUC e Cmax dell�irbesartan sono risultati leggermente superiori anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18.40 anni).
Comunque l'emivita finale non � risultata significativamente modificata.
Non sono necessari, nei pazienti anziani, aggiustamenti del dosaggio.
L'emivita plasmatica media di idroclorotiazide varia tra 5.15 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari a 80-85% della radioattivit� plasmatica rilevata � attribuibile a irbesartan immodificato.
Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante ossidazione e glucurono-coniugazione.
Il principale metabolita circolante (approssimativamente 6%) � l'irbesartan glucuronide.
Studi in vitro indicano che irbesartan viene principalmente ossidato tramite il citocromo P450-enzima CYP2C9; l'isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.
L'irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare sia renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan 14C, il 20% circa della radioattivit� pu� essere rinvenuto nelle urine, mentre il rimanente � rilevabile nelle feci.
Meno del 2% della dose assunta viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato.
L'idroclorotiazide non viene 11 metabolizzata ma viene eliminata rapidamente per via renale.
Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore.
L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non � in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, ed � escreta nel latte materno. Insufficienza renale: in soggetti con insufficienza renale o in pazienti emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati.
Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi.
Viene riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min, l'emivita di eliminazione dell�idroclorotiazide aumenta a 21 ore. Insufficienza epatica: in soggetti con cirrosi di grado lieve-moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati.
Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica grave.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Irbesartan/idroclorotiazide: la potenziale tossicit� dell�associazione irbesartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale � stata valutata in ratti e macachi in studi fino a 6 mesi.
Non ci sono state osservazioni tossicologiche di rilevanza per l'uso terapeutico umano. Le seguenti modificazioni, osservate in ratti e macachi trattati con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide a 10/10 e a 90/90 mg/kg/die sono state anche osservate con uno dei due farmaci in monoterapia e/o erano secondarie a diminuzioni della pressione arteriosa (non sono state osservate interazioni tossicologiche significative):  modificazioni renali, caratterizzate da lievi aumenti dell�uricemia e della creatininemia, e da iperplasia/ipertrofia dell�apparato juxtaglomerulare, che sono una conseguenza diretta dell�interazione di irbesartan col sistema renina-angiotensina;  lievi diminuzioni dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito);  discolorazioni gastriche, ulcere e necrosi focali della mucosa gastrica sono state osservate in pochi ratti in uno studio di tossicit� a 6 mesi con irbesartan somministrato alla dose di 90 mg/kg/die, idroclorotiazide 90 mg/kg/die e irbesartan/idroclorotiazide 10/10 mg/kg/die.
Queste lesioni non sono state osservate nei macachi;  diminuzioni della potassiemia dovute all�idroclorotiazide e parzialmente prevenute quando questa era somministrata insieme con irbesartan. La maggior parte degli effetti sopra riportati sembra sia dovuta all�attivit� farmacologica di irbesartan (blocco dell�inibizione del rilascio di renina indotto dall�angiotensina-II, con stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verifica anche con gli inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina.
Queste osservazioni sembrano non avere rilevanza sui dosaggi terapeutici di irbesartan/idroclorotiazide impiegati nell�uomo. Nessun effetto teratogeno � stato osservato in ratti trattati con l'associazione di irbesartan e di idroclorotiazide alle dosi che producono tossicit� materna.
Gli effetti dell�associazione ibersartan/idroclorotiazide sulla fertilit� non sono stati ancora valutati in studi sugli animali, dato che non si hanno evidenze di effetti sulla fertilit� negli animali o nell�uomo sia con l'irbesartan sia con l'idroclorotiazide, se somministrati da soli.
Tuttavia, un altro antagonista dell�angiotensina-II ha influenzato i parametri di fertilit� quando somministrato da solo, in studi sugli animali.
Queste evidenze sono state osservate anche con basse dosi di questo antagonista dell�angiotensina-II quando � stato somministrato insieme all�idroclorotiazide. Non c�� evidenza di mutagenicit� o clastogenicit� con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide.
Il potenziale carcinogenico di irbesartan e idroclorotiazide in associazione non � stato valutato in studi sugli animali. Irbesartan: ai dosaggi utilizzati in clinica non si riscontrano segni di tossicit� sistemica o d�organo bersaglio.
In studi di sicurezza preclinica, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/die nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione di alcuni parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito).
A dosi molto elevate (≥ 500 mg/kg/die) sono stati indotti da irbesartan, nel ratto e nel macaco alterazioni degenerative nei reni (come nefrite interstiziale, dilatazione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina).
Tali effetti vengono 12 considerati secondari all�effetto ipotensivo del farmaco, che comporta una diminuita perfusione renale.
Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (≥ 90 mg/kg/die nei ratti e ≥ 10 mg/kg/die nei macachi).
Si considera che tutte queste alterazioni siano state indotte dall�azione farmacologica di irbesartan.
L'iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza alle dosi terapeutiche di irbesartan utilizzate nell�uomo. Non sono stati rilevati effetti di mutagenicit�, clastogenicit� o carcinogenicit�. Gli studi con irbesartan condotti su animali evidenziano effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo) nei feti di ratto, che regrediscono dopo la nascita.
Nei conigli ai dosaggi in grado di determinare tossicit� materna, compresa la morte, sono stati riscontrati aborto o precoce riassorbimento dell�embrione.
Non sono stati osservati effetti teratogeni n� nel ratto n� nel coniglio. Idroclorotiazide: sebbene evidenze non certe di genotossicit� e carcinogenicit� siano state osservate in alcuni modelli sperimentali, la vasta esperienza di impiego nell�uomo con idroclorotiazide non ha evidenziato una correlazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, carmelloso sodico reticolato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, silice colloidale idrata, amido di mais pregelatinizzato, ossidi di ferro rosso e giallo (E172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperature superiori ai 30�C.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

14 compresse 28 compresse 56 compresse 98 compresse Blister in PVC/PVDC/alluminio 56 x 1 compresse Blister divisibile per dose unitaria in PVC/PVDC/alluminio E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

13 SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/98/086/001.003 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/009

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

15 ottobre 1998 / 4 dicembre 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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