Cisplatino Ebewe 1mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Cisplatino Ebewe 1 mg/mL � Concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 mL contiene 1,0 mg di cisplatino. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Il concentrato � una soluzione limpida incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Come monoterapia o in associazione con la chemioterapia gi� in atto per il trattamento di tumori maligni avanzati o metastatici: carcinoma del testicolo (polichemioterapia palliativa e curativa), carcinoma ovarico (stadi III e IV) ed epitelioma a cellule squamose della testa e del collo (terapia palliativa).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il Cisplatino Ebewe 1 mg/mL concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima dell�uso (vedere paragrafo 6.6.). La soluzione diluita deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa mediante infusione (vedi in seguito).
Per la somministrazione, si deve evitare che qualsiasi dispositivo (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) contenente alluminio possa venire in contatto con il cisplatino (vedere paragrafo 6.2) . Adulti e bambini: La dose di cisplatino dipende dalla malattia primaria, dalla reazione attesa e dal fatto che il cisplatino sia utilizzato in monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici.
Le indicazioni generali relative alla posologia sono applicabili sia agli adulti che ai bambini. In monoterapia, sono raccomandati i seguenti due regimi di dosaggio: Dose singola di 50�120 mg/m2 di superficie corporea ogni 3.4 settimane; 1 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa 15.20 mg/m2 al giorno per 5 giorni ogni 3.4 settimane. Se il farmaco viene assunto in combinazione con altri agenti chemioterapici, il dosaggio del cisplatino deve essere ridotto.
La dose usuale di cisplatino � di 20 mg/m2 o pi� ogni 3.4 settimane. Prima di iniziare il successivociclo di terapia si consulti il paragrafo 4.4: �Avvertenze speciali e precauzioni di impiego�. Il dosaggio deve essere adeguatamente ridotto nei pazienti con disfunzione renale o depressione midollare. La soluzione di cisplatino per infusione, preparata secondo le istruzioni (vedere paragrafo 6.6.), deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di 6�8 ore. � necessario assicurare un'adeguata idratazione nelle 2.12 ore che precedono la somministrazione del cisplatino, e per almeno 6 ore dopo la stessa.
L�idratazione � necessaria per indurre una sufficiente diuresi durante e dopo la somministrazione di cisplatino.
L�idratazione si ottiene somministrando per infusione endovenosa una delle seguenti soluzioni: soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%; miscela di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e di una soluzione di glucosio al 5% (1: 1). Idratazione prima del trattamento con cisplatino: Infusione endovenosa di 100-200 mL/ora per 6.12 ore.
Idratazione dopo la somministrazione del cisplatino: Infusione endovenosa di altri 2 L, alla velocit� di 100�200 mL/ora, per 6.12 ore. Se dopo l�idratazione la diuresi � inferiore a 100-200 mL/ora, pu� rendersi necessaria la diuresi forzata.
Questa viene ottenuta con la somministrazione e.v. di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 mL di mannitolo al 10%); in alternativa, se la funzione renale � normale, si pu� somministrare un diuretico.
La somministrazione di mannitolo o di un diuretico � necessaria anche in caso di somministrazione di una dose di cisplatino superiore a 60 mg/m2 di superficie corporea. Nelle 24 ore successive all�infusione di cisplatino, il paziente deve bere grandi quantit� di liquidi per assicurare un�adeguata diuresi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Il cisplatino � controindicato in pazienti: -���con ipersensibilit� al cisplatino o ad altri medicinalicontenenti platino; -���con disfunzionerenale; 2 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa -���disidratati (al fine di evitare gravi danni renali sono necessarie sia la pre- che la post-idratazione); -���con depressione midollare; -���con disturbi dell'udito; -���con neuropatia indotta dal cisplatino; -���in gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6.: �Gravidanza e allattamento�). -���in combinazione con il vaccino per la febbre gialla e con la fenitoina per uso profilattico (vedere paragrafo 4.5.: �Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione�).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il cisplatino deve essere somministrato esclusivamente sotto la sorveglianza di un medico qualificato in oncologia, che abbia esperienza nell�impiego della chemioterapia antineoplastica. � stato dimostrato che il cisplatino presenta oto-, nefro- e neurotossicit� cumulative.
L�uso contemporaneo di medicinali oto-, nefro- e neurotossici pu� aumentare la tossicit� del cisplatino. Prima di iniziare un trattamento con cisplatino, e sempre prima di iniziare un nuovo ciclo terapeutico, devono essere eseguiti esami audiometrici. La nefrotossicit� pu� essere evitata mantenendo un�adeguata idratazione prima, durante e dopo l�infusione endovenosa di cisplatino. Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino devono essere determinati i seguenti parametri, indicativi dello stato funzionale dei relativi organi: - funzione renale; - funzione epatica; - funzione ematopoietica (conta dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine); - elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio, magnesio). Questi esami devono essere ripetuti settimanalmente per tutta la durata del trattamento con cisplatino. La ripetizione della somministrazione di cisplatino deve essere differita, fino a quando non si raggiungano livelli normali dei seguenti parametri: - creatinina sierica <130 �mol/L, equivalenti a 1,5 mg/dL - urea <25 mg/dL - globuli bianchi >4.000/�L, equivalenti a >4 x 109/L - piastrine >100.000/�L, equivalenti a >100 x 109/L - audiogramma: risultati nei limiti normali. 3 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con neuropatia periferica non causata dal cisplatino. Particolare attenzione � richiesta nei pazienti che presentino infezioni batteriche o virali acute. In caso di stravaso: -���sospendere immediatamente l�infusione di cisplatino; -���non spostare l�ago, aspirare dal tessuto il liquido fuoriuscito, e irrigare con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (qualora si stesse somministrando una soluzione a concentrazione di cisplatino pi� elevata di quanto raccomandato, vedere paragrafo 6.6.). Dopo somministrazione di cisplatino spesso compaiono nausea, vomito e diarrea (vedere paragrafo 4.8.: �Effetti indesiderati�). La somministrazione di un antiemetico a scopo profilattico pu� risultare efficace nell�alleviare o nel prevenire la nausea e il vomito. Le perdite di liquido dovute al vomito e alla diarrea devono essere reintegrate. Durante la terapia con cisplatino, e almeno per i 6 mesi successivi, i pazienti di entrambi i sessi devono fare uso di mezzi contraccettivi al fine di evitare il concepimento e/o la procreazione.
Se i pazienti desiderano avere figli dopo la fine del trattamento con cisplatino, si consiglia di consultare un genetista.
Poich� il trattamento con cisplatino pu� causare infertilit� irreversibile, gli uomini che in futuro desiderano avere figli dovrebbero farsi consigliare riguardo alla crioconservazione dello sperma prima del trattamento.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L�associazione con farmaci mielosoppressivi o radioterapia pu� potenziare gli effetti mielodepressivi del cisplatino. Sono stati segnalati casi di nefrotossicit� indotta dalla associazione del cisplatino con terapie anti-ipertensive a base di furosemide, idralazina, diazossido e propranololo. La somministrazione contemporanea di sostanze nefrotossiche (ad es., cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B o mezzi di contrasto) od ototossiche (ad es., aminoglicosidi) potenzia l�effetto tossico del cisplatino su tali organi.
Durante e dopo il trattamento con cisplatino � necessario usare particolare attenzione nell�impiego di sostanze a eliminazione prevalentemente renale, come ad esempio agenti citostatici quali la bleomicina e il metotrexato, in quanto � possibile una riduzione dell�eliminazione renale. 4 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Se il cisplatino viene somministrato in associazione ad allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfinpirazone, pu� essere necessario adattare la posologia di queste sostanze, in quanto il cisplatino provoca un aumento dei livelli sierici di acido urico. La diuresi forzata non va ottenuta con impiego di diuretici dell'ansa, in quanto esiste la possibilit� di danni alle vie urinarie e di ototossicit�.
Fanno eccezione i pazienti cui vengono somministrate dosi di cisplatino superiori a 60 mg/m2 e che hanno una diuresi inferiore a 1.000 mL/24 ore. La contemporanea somministrazione di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi pu� mascherare i sintomi di ototossicit� (ad es., capogirie tinnito). In caso di somministrazione contemporanea di ifosfamide � stato segnalato un aumento dell�escrezionedi proteine.
L�ototossicit� del cisplatino risulta potenziata dal concomitante uso di ifosfamide, sostanza non ototossica se somministrata da sola. In uno studio randomizzato in pazienti affette da carcinoma ovarico avanzato, la risposta alla terapia � stata influenzata negativamente dalla contemporanea somministrazione di piridossina ed esametilmelamina. Il cisplatino somministrato in combinazione con bleomicina e vinblastina pu� indurre un fenomeno di Raynaud. � stato segnalato che qualora l�infusione di paclitaxel venga preceduta dal trattamento con cisplatino, la clearance del paclitaxel viene ridotta del 70-75%, e pertanto la neurotossicit� pu� aumentare (nel 70% o pi� dei pazienti). In uno studio su pazienti con tumori metastatici o avanzati, la combinazione di docetaxel e cisplatino induce effetti neurotossici (dose-dipendenti e a carico dei nervi sensitivi) pi� gravi di quelli prodotti dagli stessi farmaci usati singolarmente in dosi analoghe. Dopo trattamento con cisplatino in associazione con bleomicina ed etoposide sono stati descritti alcuni casi di riduzione dei livelli ematici di litio, il cui monitoraggio � perci� raccomandato. Il cisplatino pu� ridurre l�assorbimento della fenitoina somministrata contemporaneamente, diminuendone l�attivit� antiepilettica.
� assolutamente controindicato iniziare una nuova terapia anticonvulsiva con fenitoina durante la terapia con cisplatino (vedere paragrafo 4.3.: �Controindicazioni�). Gli agenti chelanti, come la penicillamina, possono ridurre l�efficacia del cisplatino. 5 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa L�elevata variabilit� intraindividuale dei parametri della coagulazione in condizioni patologiche e la possibilit� di interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale rendono necessario aumentare la frequenza del monitoraggio dell�INR (tempo di protrombina). In caso di somministrazione concomitante di cisplatino e ciclosporine va considerata la possibilit� di una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. Nei tre mesi successivi alla fine del trattamento con cisplatino non devono essere somministrati vaccini a base di virus vivi. I vaccini contro la febbre gialla sono altamente controindicati, per il rischio di malattie vacciniche sistemiche fatali (vedere paragrafo 4.3.: �Controindicazioni�).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Mancano dati sufficienti riguardo all�impiego del cisplatino nelle donne in gravidanza, ma sulla base delle sue propriet� farmacologiche si sospetta che possa causare gravi anomalie congenite.
Studi condotti in animali hanno messo in evidenza tossicit� riproduttiva e carcinogenicit� transplacentare (vedere paragrafo 5.3.: �Dati preclinici di sicurezza�).
Il cisplatino � controindicato in gravidanza. Le donne in et� fertile devono usare efficacimezzi contraccettivi durante il trattamento con cisplatino e per almeno 6 mesi dopo la sua cessazione.
Alle pazienti che desiderino avere figli dopo la fine del trattamento con cisplatino si raccomanda di consultare un genetista.
Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile, vedere paragrafo 4.4.
�Avvertenze speciali e precauzioni di impiego�. Il cisplatino � escreto nel latte umano.
L'allattamento al seno durante la terapia � controindicato.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La capacit� di guidare veicoli e di utilizzare macchinari pu� risultare compromessa a causa di eventuali effetti indesiderati(in particolare quelli a carico del SNC e degli organi di senso).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti e possono essere cumulativi. 6 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Durante la terapia con cisplatino, nausea e vomito di grado severo si verificano nella maggior parte dei pazienti; la nausea pu� persistere per una settimana. Effetti tossici gravi a carico dei reni, del midollo osseo e dell�orecchio sono stati riportati in circa un terzo dei pazienti che avevano ricevuto una singola dose di cisplatino; in genere tali effetti sono correlati alla dose e cumulativi.
Nei bambini l�ototossicit� pu� essere pi� grave. Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi): Il cisplatino aumenta il rischio di leucemia secondaria.
Tale rischio � dose- dipendente e non in rapporto con l�et� e il sesso.
Sulla base del meccanismo di azione del cisplatino, la sua cancerogenicit� � teoricamente possibile, ma non dimostrata. Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto comuni: Leucopenia, trombocitopeniae anemia dose-dipendenti, cumulative e per lo pi� reversibili si osservano nel 25.30% dei pazienti trattati con cisplatino. Comuni: Una marcata riduzione del numero di leucociti (<1,5 x 109/L, nel 5% dei pazienti) si ha spesso dopo circa 14 giorni di trattamento.
Dopo circa 21 giorni si osserva una riduzione del numero di piastrine (<50 x 109/L, in meno del 10% dei pazienti); il tempo di recupero � di circa 39 giorni.
Anemia (riduzione dell�emoglobina di oltre 2 g) si verifica con frequenza quasi uguale, ma la sua comparsa � in genere pi� tardiva rispetto alla leucopenia ed alla trombocitopenia. Rare: � stata osservata anemia emolitica con test di Coombs positivo, reversibile dopo interruzione del trattamento con cisplatino.
In letteratura sono riportati casi di emolisi forse indotta dal cisplatino.
Dopo somministrazione di dosi elevate del farmaco si pu� avere grave depressione midollare (con agranulocitosi e/o anemia aplastica). Disturbi del sistema immunitario: Non comuni: Si possono avere reazioni allergiche quali rash cutanei, orticaria, eritemi o prurito. Rari: Formattato: Italiano (Italia) 7 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Sono state descritte reazioni anafilattiche, nonch� ipotensione, tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema al volto e febbre. Pu� essere necessario il ricorso al trattamento con antistaminici, adrenalina e steroidi. � stata documentata immunosoppressione. Patologie endocrine: Molto rari: Inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (ADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Rari: Ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipofosfatemia e ipopotassiemia con crampi muscolari e/o anomalie ECG sono una conseguenza del danno renale provocato dal cisplatino, che riduce il riassorbimento tubulare di questi cationi.
Ipercolesterolemia. Aumento dei livelli sierici di amilasi. Molto rari: Sono stati riscontrati aumenti delle concentrazioni di ferro. Patologie del sistema nervoso: Comuni: La neurotossicit� da cisplatino � caratterizzata da neuropatia periferica (tipicamente bilaterale e sensitiva), raramente perdita della sensibilit� gustativa o tattile, o neurite retrobulbare con perdita della vista e disfunzione cerebrale (confusione, disartria, singoli casi di cecit� corticale, perdita della memoria, paralisi).
Sono stati descritti segno di Lhermitte, neuropatia autonomica e alterazioni a carico del midollo spinale. Rari: Perdita delle funzioni cerebrali vitali (tra cui una segnalazione di complicanze cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione della carotide ed encefalopatia). In caso di comparsa di uno dei sintomi sopramenzionati, il trattamento con cisplatino va sospeso immediatamente.
La neurotossicit� da cisplatino pu� essere reversibile, ma nel 30-50% dei pazienti � irreversibile, anche dopo cessazione del trattamento.
La neurotossicit� pu� manifestarsi dopo la prima dose di cisplatino o dopo una terapia di lunga durata.
Una neurotossicit� grave pu� verificarsi in pazienti che hanno ricevuto il cisplatino a dosaggi elevati o per lunghi periodi di tempo. Patologie dell�occhio: Rari: Formattato: Italiano (Italia) 8 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Perdita della vista durante un trattamento combinato con cisplatino.
Dopo somministrazione di dosi elevate di cisplatino sono state descritte alterazioni della visione dei colori e dei movimenti oculari. Molto rari: Dopo trattamento con cisplatino sono stati riportati papilledema, neurite ottica e cecit� cerebrale.
Un caso isolato di neurite retrobulbare unilaterale con perdita dell�acuit� visiva � stato descritto dopo chemioterapia di combinazione segu�ta da trattamento con cisplatino. Patologie dell�orecchio e del labirinto: Molto comuni: Diminuzione dell�udito � stata documentata in circa il 31% dei pazienti trattati con 50 mg/m2 di cisplatino.
Questo difetto � cumulativo, pu� essere irreversibile e talora � limitato a un solo orecchio.
L�ototossicit� si manifesta con tinnito e/o diminuzione dell�udito per le frequenze pi� elevate (4.000-8.000 Hz).
Una diminuzione dell�udito per frequenze di 250-2.000 Hz (range normale) � stata osservata nel 10.15% dei pazienti. Comuni: Possono verificarsi sordit� e tossicit� vestibolare associata a vertigini.
Il rischio di perdita dell�udito � aumentato dalla precedente o contemporanea irradiazione del cranio. Rari: I pazienti possono perdere la capacit� di sostenere una normale conversazione.
Il disturbo indotto dal cisplatino a carico dell�udito pu� essere grave nei bambini e negli anziani (vedere paragrafo 4.4.: �Avvertenze speciali e precauzioni di impiego�). Patologie cardiache: Comuni: Sono stati osservati disturbi del ritmo cardiaco, comprendenti bradicardia, tachicardia ed altre alterazioni elettrocardiografiche, per es.
alterazioni del segmento ST, segni ischemici sono stati osservati in particolare in combinazione con altri citostatici. Rari: Possono verificarsi ipertensione e infarto miocardico, anche a distanza di anni dalla chemioterapia. Molto rari: Arresto cardiaco � stato descritto dopo trattamento combinato con cisplatino e altri farmaci citotossici. Formattato: Italiano (Italia) 9 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Patologie vascolari Molto rari: Disturbi vascolari (ischemia cerebrale o coronarica, alterata circolazione periferica in relazione con la sindrome di Raynaud) sono stati messi in rapporto con la chemioterapia con cisplatino. Microangiopatia trombotica associata a sindrome emolitico-uremica. Patologie gastrointestinali: Molto comuni: Anoressia, nausea, vomito e diarrea compaiono da 1 a 4 ore dopo la somministrazione di cisplatino.
Questi sintomi scompaiono, nella maggior parte dei pazienti, dopo 24 ore.
Nausea e anoressia meno gravi possono persistere fino a sette giorni dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.4.: �Avvertenze speciali e precauzioni di impiego�) Non comuni: Depositi del metallo sulle gengive. Rari: Mucosite orale. Patologie epatobiliari Comuni: La disfunzione epatica con livelli sierici aumentati di transaminasi e bilirubina � reversibile. Rari: � stata descritta riduzione dei livelli di albumina, forse correlata al trattamento con cisplatino. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : Non comuni: Alopecia. Patologie renali e urinarie: Molto comuni: Disfunzione renale dopo dosi singole o multiple di cisplatino.
Una disfunzione renale lieve e reversibile pu� essere osservata dopo una dose singola intermedia di 20-<50 mg/m2 di cisplatino.
L�impiego di una singola dose elevata (50-120 mg/m2) o di dosi ripetute giornalmente pu� causare insufficienza renale, con necrosi tubulare che si presenta come uremia o anuria.
L�insufficienza renale pu� essere irreversibile. La nefrotossicit� � cumulativa e pu� verificarsi 2.3 giorni o 2 settimane dopo la prima dose di cisplatino.
I livelli di creatinina sierica e di urea possono aumentare. La diuresi forzata mediante idratazione o mediante idratazione e impiego di opportuni diuretici, prima e dopo la somministrazione di cisplatino, diminuisce il Formattato: Italiano (Italia) Formattato: Italiano (Italia) Formattato: Italiano (Italia) 10 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa rischio di nefrotossicit�.
Nefrotossicit� � stata osservata, dopo una singola dose di 50 mg/m2, nel 28.36% dei pazienti non sufficientemente idratati. L�iperuricemia si manifesta in maniera asintomatica o come gotta.
Essa � stata dimostrata, unitamente a nefrotossicit�, nel 25.30% dei pazienti.
Iperuricemia e iperalbuminemia possono predisporre alla nefrotossicit� indotta dal cisplatino. Patologie dell�apparato riproduttivo e della mammella: : Non comuni: Spermatogenesi e ovulazione disfunzionali, e ginecomastia dolorosa. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: : Comuni: Edema locale e dolore, eritema, ulcerazioni della cute e flebite possono presentarsi nella zona della iniezione, dopo somministrazione endovenosa.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In caso di sovradosaggio si pu� prevedere che si verifichino gli effetti tossici descritti, ma con intensit� molto maggiore.
Un�adeguata idratazione e la diuresi osmotica, praticate subito dopo il sovradosaggio, possono contribuire a ridurre la tossicit� del cisplatino. In caso di sovradosaggio (200 mg/m2) si pu� avere un�azione diretta sul centro della respirazione, che pu� causareirregolarit� respiratorie letali, e alterazioni dell�equilibrio acido-base, dovute al superamento della barriera emato-encefalica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici/composti del platino.
Classificazione ATC: L01XA01. Il cisplatino � un composto inorganico contenente un metallo pesante [cis- diamminodicloroplatino (II)].
Tale composto inibisce la sintesi del DNA inducendo la formazione di legami crociati tra filamenti e in uno stesso filamento nel DNA.
Anche la sintesi delle proteine e dell�RNA vengono inibite, seppure in misura minore. 11 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Il principale meccanismo d�azione del cisplatino sembra essere l�inibizione della sintesi del DNA; tuttavia altri meccanismi, quali ad esempio il potenziamento dell�immunogenicit� tumorale, concorrono a determinare la sua attivit� antineoplastica.
Il cisplatino ha caratteristiche oncolitiche paragonabili a quelle degli agenti alchilanti; possiede inoltre propriet� immunosoppressive, radiosensibilizzanti e antimicrobiche. Il cisplatino non sembra avere un'attivit� specifica sul ciclo cellulare. L�effetto citotossico del cisplatino � determinato dal suo legame con tutte le basi del DNA, con una preferenza per la posizione N-7 della guanina e dell�adenosina. 12 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione endovenosa, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti.
Dopo dosi da 20 a 120 mg/m2, elevate concentrazioni di platino si riscontrano nel fegato, nella prostata e nei reni, pi� basse nella vescica, nei muscoli, nei testicoli, nel pancreas e nella milza, e ancora pi� basse nell'intestino tenue, nelle ghiandole surrenali, nel cuore, nei polmoni, nel cervello e nel cervelletto.
Due ore dopo la somministrazione, oltre il 90% del cisplatino plasmatico risulta legato alle proteine.
Questo processo pu� essere irreversibile. La parte legata alle proteine non esplica attivit� antineoplastica.
La farmacocinetica del cisplatino � di tipo non lineare.
Il cisplatino viene trasformato in uno o pi� metaboliti per via non enzimatica.
Dopo somministrazione endovenosa in bolo di 50-100 mg/m2 di cisplatino, l'eliminazione plasmatica � bifasica.
Nell'uomo sono state riportate le seguenti emivite: t� (distribuzione): 10.60 minuti; t� (terminale): circa 2.5 giorni. L�elevato legame proteico del contenuto totale di platino d� luogo a una fase escretoria prolungata o incompleta, con una secrezioneurinaria cumulativa che ammonta, dopo 84.120 ore, al 27.45% della dose somministrata.
In caso di infusione prolungata, la quota secreta nelle urine � gran parte della dose.
La secrezioneper via fecale � minima, e piccole quantit� di platino si possono riscontrare nella colecisti e nel colon.
L'emivita plasmatica aumenta in caso di disfunzione renale, e in teoria pu� aumentare anche in presenza di ascite, a causa dell�elevata proporzione di cisplatino legato alle proteine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� cronica: Nei modelli di tossicit� cronica sono stati osservati danno renale, depressione midollare, disturbi gastrointestinali e ototossicit�. Mutagenicit� e cancerogenicit�: Il cisplatino � risultato mutageno in numerosi test in vitro e in vivo (test su sistemi batterici e alterazioni cromosomiche in cellule animali e colture di tessuti).
Studi a lungo termine in topi e ratti hanno dimostrato gli effetti cancerogeni del cisplatino. Tossicit� riproduttiva: Fertilit�: l�inibizione delle gonadi, con conseguente amenorrea o azoospermia, pu� essere irreversibile e causare sterilit� definitiva. 13 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Studi sui ratti hanno dimostrato che la somministrazione durante la gravidanza provoca tumori nella prole adulta. Gravidanza e allattamento: il cisplatino � embriotossico e teratogeno nei topi e nei ratti, e in entrambe le specie sono state segnalate malformazioni.
Il cisplatino � stato riscontrato nel latte.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro Acido cloridrico diluito 10% m/m Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il cisplatino reagisce con l�alluminio dando luogo a un precipitato nero di platino. Pertanto, deve essere evitato qualsiasi dispositivo contenente alluminio (set di infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) che possa venire a contatto con il cisplatino. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, tranne che con le soluzioni menzionate al paragrafo 6.6.
Il concentrato di cisplatino 1 mg/mL non deve essere diluito con soluzioni costituite solo da glucosio al 5% o solo da mannitolo al 5%, ma esclusivamente con miscele di questi composti contenenti anche sodio cloruro, come specificato al paragrafo 6.6.. Gli antiossidanti, (quali ad esempio sodio metabisolfito), i bicarbonati (sodio bicarbonato), i solfati, il fluorouracile e il paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei set per infusione.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Due anni. Dopo diluizione (vedere paragrafi 6.6.
e 6.4.) : 48 ore a temperatura compresa tra 2 e 8 �C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25 �C.
Non refrigerare o congelare.
Tenere il contenitore nel confezionamento esterno. Dopo diluizione (vedere paragrafo 6.6.): 14 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa La stabilit� chimica e fisica del prodotto diluito � stata dimostrata per 24 ore a 25 �C per soluzioni aventi una concentrazione finale di cisplatino pari a 0,1 mg/mL, dopo diluizione del cisplatino concentrato 1 mg/mL con una delle seguenti soluzioni:  soluzione di sodio cloruro allo 0,9%;  miscela di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% e di soluzione di glucosio al 5% (1: 1);  miscela di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% e di soluzione di mannitolo al 5% (1: 1). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non usato immediatamente, va tenuto presente che i tempi e le condizioni di conservazione prima dell�utilizzo sono sotto la responsabilit� dell�utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2.8 �C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
In tali condizioni, il prodotto si � dimostrato stabile per 48 ore a temperatura compresa tra 2 e 8 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di vetro ambrato di tipo I con tappo di gomma clorobutilica e ghiera di alluminio. Confezione contenente 1 flaconcino da 50 o 100 mL di concentrato per soluzione per infusione. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Cisplatino Ebewe 1 mg/mL � un concentrato per soluzione per infusione che deve essere diluito prima dell�uso.
Nella preparazione della soluzione per infusione deve essere evitato il contatto del cisplatino con qualsiasi dispositivo che contenga alluminio (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri e siringhe) (vedere paragrafo 6.2). La preparazione della soluzione per infusione deve avvenire in condizioni asettiche.
Per diluire il concentrato deve essere utilizzata una delle seguenti soluzioni : -���soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%; -���miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione di glucosio al 5% (1: 1) (che porta alle seguenti concentrazione finali: 0,45% di cloruro di sodio e 2,5% di glucosio). Qualora risultasse impossibile eseguire l�idratazione prima del trattamento con cisplatino, il concentrato pu� essere diluito con: -���miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione di mannitolo al 5% (1: 1) (che porta alle seguenti concentrazione finali: 0,45% di cloruro di sodio e 2,5% di mannitolo). 15 SPC_CISPL_Ebewe_1 mg/ml Rev 001 Appl Corr Aifa Preparazione della soluzione per infusione di cisplatino: La quantit� (dose) di cisplatino 1 mg/mL concentrato per soluzione per infusione, calcolata secondo le istruzioni di cui al paragrafo 4.2., deve essere diluita in 1.2 Litri di una delle soluzioni sopra descritte. La soluzione diluita deve essere somministrata esclusivamente per infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.2). Devono essere usate solo le soluzioni limpide e incolori, che non contengano particelle visibili. Esclusivamente monouso. Come tutti gli agenti citotossici, il cisplatino deve essere manipolato con estrema cautela, indossando guanti, mascherina e indumenti protettivi.
Se possibile, il cisplatino deve essere manipolato sotto cappa.
Il contatto con la cute e/o con le mucose deve essere evitato.
Il personale ospedaliero in stato di gravidanza non deve lavorare con il cisplatino. Contatto con la cute: lavare abbondantemente con acqua.
Applicare un unguento in caso di sensazione di bruciore transitoria (N.B.: alcuni soggetti sono sensibili al platino e possonopresentare una reazione cutanea). Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Ebewe Italia S.r.l. Viale SS.
Pietro e Paolo 50 00144 Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Flaconcino da 100 mL � AIC 033346040/M Flaconcino da 50 mL - AIC

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

9.
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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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