CEREZYME
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Cerezyme 200 U Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni fiala di Cerezyme contiene 200 unit�* di imiglucerasi. *Una unit� enzimatica (U) corrisponde alla quantit� di enzima necessaria per catalizzare l'idrolisi di una micromole del substrato sintetico paranitrofenil--D-glucopiranoside (pNP-Glc) in un minuto a 37�C. Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa Cerezyme � una polvere di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Cerezyme (imiglucerasi) � indicato per l�uso come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine, in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Gaucher non neuropatica (Tipo 1) o neuropatica cronica (Tipo 3), i quali evidenzino inoltre significative manifestazioni cliniche non neurologiche della malattia. Le manifestazioni non neurologiche della malattia di Gaucher includono una o pi� delle condizioni seguenti:  anemia dopo esclusione di altri fattori causali, quali carenza di ferro;  trombocitopenia;  interessamento osseo dopo esclusione di altri fattori causali quali carenza di Vitamina D;  epatomegalia o splenomegalia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere seguita da medici esperti nel trattamento del morbo di Gaucher. Dopo ricostituzione e diluizione (vedere la sezione 6.6), il preparato viene somministrato con infusione endovenosa nell�arco di 1 � 2 ore.
In alternativa, pu� essere somministrata una dose appropriata di Cerezyme purch� la velocit� di infusione non superi 1 unit� per kg di peso corporeo al minuto. Posologia per adulti, bambini e anziani A causa della eterogeneit� e della natura multisistemica della malattia di Gaucher, il dosaggio deve essere personalizzato per ciascun paziente sulla base di una valutazione complessiva delle manifestazioni cliniche della malattia. Vari regimi posologici si sono dimostrati efficaci per alcune o per tutte le manifestazioni non neurologiche della patologia.
Le dosi iniziali sino a 60 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane hanno dimostrato un miglioramento dei parametri ematologici e splenici entro 6 mesi di terapia e l'uso continuato ha arrestato la progressione o ha migliorato i problemi ossei. 2 La somministrazione di basse dosi quali 2,5 U/kg di peso corporeo tre volte alla settimana o di 15 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane ha dimostrato di migliorare i parametri ematologici e l'organomegalia, ma non i parametri ossei. La frequenza abituale delle infusioni pi� conveniente per il paziente � di una volta ogni 2 settimane; questa � la frequenza delle infusioni per le quali � disponibile la maggior parte dei dati. Le risposte dei pazienti devono essere valutate regolarmente e le posologie devono essere ridotte o aumentate solo in base alla valutazione complessiva della risposta del paziente rispetto a tutte le manifestazioni cliniche della malattia.
Una volta che le risposte dei singoli pazienti rispetto a tutte le specifiche manifestazioni cliniche sono state definite e stabilite, i dosaggi possono essere adattati per una terapia efficace e continuata, controllando con cura i parametri di risposta terapeutica e il benessere del paziente.
Abitualmente gli intervalli di controllo variano da 6 a 12 mesi. Il personale medico � invitato a registrare i pazienti affetti da morbo di Gaucher, inclusi pazienti con manifestazioni neuropatiche croniche, nel �ICGG Gaucher Registry� (fare riferimento alla sezione 5.1).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedi Sezione 4.4 "Ipersensibilit�").

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� I dati attuali suggeriscono che durante il primo anno di terapia, nel 15% dei pazienti trattati si sviluppano anticorpi della classe IgG anti-imiglucerasi.
Sembra che i pazienti che sviluppano anticorpi della classe IgG lo facciano con maggior frequenza entro i primi 6 mesi di trattamento e raramente lo facciano dopo 12 mesi di terapia.
Si suggerisce di monitorare periodicamente la formazione di anticorpi IgG anti imiglucerasi nei pazienti in cui si sospetta una diminuzione della risposta al trattamento. I pazienti con anticorpi anti-Cerezyme (imiglucerasi) hanno un rischio pi� elevato di sviluppare reazioni di ipersensibilit� (vedi Sezione 4.8 "Effetti indesiderati").
Nel caso in cui un paziente dovesse manifestare una reazione che indica ipersensibilit�, si consiglia di eseguire ulteriori prove sugli anticorpi imiglucerasi.
In rari casi si sono riscontrate reazioni anafilattoidi.
Successivi trattamenti con imiglucerasi devono essere condotti con cautela.
Molti pazienti hanno continuato con successo la terapia dopo una riduzione della velocit� di infusione e dopo pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi o sintomi di ipersensibilit� verso il Ceredase (alglucerasi) devono essere trattati con cautela durante la somministrazione di Cerezyme (imiglucerasi). Ipertensione polmonare L�ipertensione polmonare � una nota complicazione del morbo di Gaucher.
E� stata osservata sia nei pazienti che sono stati sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva sia nei pazienti che non hanno ricevuto tale terapia.
Non sono state determinate relazioni di causa con la terapia enzimatica sostitutiva.
Si consiglia di sottoporre i pazienti che manifestano sintomi respiratori a controllo per eventuale ipertensione polmonare. Non � stata stabilita l'efficacia di Cerezyme sui sintomi neurologici di pazienti affetti da malattia di Gaucher neuropatica cronica e pertanto non � possibile consigliare un regime di dosaggio speciale per queste manifestazioni (fare riferimento alla sezione 5.1).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

3 Le interazioni di Cerezyme con altri farmaci non sono state studiate.
Altri tipi di interazione quali quella con il cibo sono improbabili.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di riproduzione in animali con Cerezyme. Non � noto se Cerezyme possa provocare danni fetali se somministrato ad una donna gestante o se possa interferire con la capacit� riproduttiva.
Pertanto il preparato va somministrato a donne in gravidanza solo in caso di assoluta necessit� e dopo che � stata svolta un'analisi molto accurata dei rischi e dei vantaggi per la mamma e per il feto. Non � noto se il farmaco venga secreto nel latte umano, quindi � opportuno prestare attenzione nel somministrare Cerezyme a donne nel periodo di allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Cerezyme non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Le reazioni avverse al medicinale (ADR) riferite come connesse a Cerezyme sono elencate nella tabella seguente, in base a classe organica e a frequenza (comuni e non comuni). 

Disturbi a carico dell�intero organismo - generaliNon comuni: Fastidio toracico, stati febbrili, colpi di freddo, fatica
Disturbi delle vie respiratorieComuni:        Sintomi respiratori
Disturbi gastrointestinaliNon comuni: Nausea, vomito, diarrea, crampi addominali
Disturbi del sistema nervoso centrale e perifericoNon comuni: Cefalea, vertigine
Disturbi cardiovascolari, generaliNon comuni: Cianosi, ipotensione
Disturbi della frequenza e ritmo cardiacoNon comuni: Tachicardia
Disturbi di cute e annessiComuni:        Orticaria/angioedema, prurito, rash
Disturbi vascolari (extracardiaci)Non comuni: Vampe
Disturbi al sito di applicazioneNon comuni: Fastidio, bruciore, gonfiore, ascesso sterile

  In   un   piccolo   numero   di   pazienti   sono   stati   riferiti   effetti   indesiderati   collegati   alla   via   disomministrazione: senso di fastidio, prurito, bruciore, gonfiore o ascesso sterile nel punto di iniezionein vena.
Nel 3% circa dei pazienti sono comparsi sintomi riconducibili ad una ipersensibilit� verso il prodotto.  L'insorgenza  di  questi  sintomi  �  avvenuta  durante  o  poco  dopo  le  infusioni;  si  tratta  di prurito, rossore, orticaria/angioedema, senso di oppressione retrosternale, tachicardia, cianosi e sintomi respiratori.  Raramente  si  �  manifestata  anche  l'insorgenza  di  ipotensione  nel  quadro  di  fenomeni  di ipersensibilit�.
 I  pazienti  devono  essere  informati  circa  l'opportunit�  di  sospendere  il  trattamento  e contattare il personale medico quando si verifichino questi sintomi. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

4 Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: enzima-imiglucerasi (-glucocerebrosidasi ricombinante indirizzata ai macrofagi), codice ATC: A16AB02. L'imiglucerasi (-glucocerebrosidasi ricombinante indirizzata ai macrofagi) catalizza la scissione idrolitica del glicopeptide glucocerebroside in glucosio e ceramide, seguendo la normale via catabolica dei lipidi di membrana. Il glucocerebroside deriva essenzialmente dal turnover delle cellule emopoietiche.
La malattia di Gaucher � caratterizzata da un deficit funzionale dell'attivit� enzimatica della -glucocerebrosidasi da cui deriva un accumulo del lipide glucocerebroside nei macrofagi tessutali che, infarciti, assumono il nome di cellule di Gaucher. Le cellule di Gaucher si ritrovano tipicamente nel fegato, nella milza e nel midollo osseo e, occasionalmente, anche nei polmoni, nel rene e nell'intestino.
Le manifestazioni ematologiche secondarie includono grave anemia e trombocitopenia in aggiunta alla caratteristica epatosplenomegalia progressiva.
Le complicazioni scheletriche sono la pi� frequente causa debilitante e inabilitante della malattia di Gaucher.
Possibili complicazioni ossee sono: osteonecrosi, osteopenia con fratture secondarie, mancanza di rimodellamento del tessuto osseo, osteosclerosi e crisi ossee. Non sono stati condotti studi controllati per valutare l'efficacia di Cerezyme sulle manifestazioni neurologiche della malattia.
Pertanto non si possono trarre conclusioni sull'effetto della terapia enzimatica sostitutiva sulle manifestazioni neurologiche della malattia. Il personale medico � invitato a registrare i pazienti affetti da morbo di Gaucher, inclusi pazienti con manifestazioni neuropatiche croniche, nel �ICGG Gaucher Registry�.
I dati dei pazienti verranno raccolti in modo anonimo.
Gli obiettivi del �ICGG Gaucher Registry� sono quelli di migliorare la comprensione del morbo di Gaucher e di valutare l'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva con conseguente miglioramento della sicurezza ed efficacia dell'uso di Cerezyme.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Durante 1 ora di infusione endovenosa di quattro dosi (7,5, 15, 30, 60 U/kg) di imiglucerasi una condizione di equilibrio in cui l'attivit� enzimatica � costante viene raggiunta in 30 minuti.
Dopo l'infusione, l'attivit� enzimatica plasmatica diminuisce rapidamente con una emivita di 3,6 - 10,4 minuti.
La clearance plasmatica varia tra 9,8 e 20,3 ml/min/kg (media � S.D.
14,5 � 4,0 l/min/kg).
Il volume di distribuzione corretto in base al peso varia da 0,09 a 0,15 l/kg (media � S.D.
0,12 � 0,02 l/kg).
Queste variabili non sembrano essere influenzate dalla dose e dalla durata dell'infusione.
Tuttavia, sono stati studiati solo 1 o 2 pazienti per ciascun livello di dose e per velocit� di infusione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani, basandosi su informazioni della farmacologia di sicurezza, della tossicit� di una dose singola e reiterata, e della mutagenicit�.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo, citrato di sodio, acido citrico monoidrato, polisorbato 80. 5

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Flaconcini intatti: 2 anni. Soluzione diluita: Dal punto di vista della sicurezza microbiologica, il prodotto deve essere usato immediatamente.
In caso contrario, la conservazione durante l�uso e le condizioni prima dell�uso saranno di responsabilit� dell�utilizzatore e non dovranno superare 24 ore a 2�C-8�C, al riparo dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature comprese tra 2�C e 8�C (in frigorifero).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro incolore da 20 ml.
La chiusura � costituita da un tappo di materiale siliconato con capsula di tenuta con aletta. Per avere un volume sufficiente da permettere una somministrazione accurata, ogni fiala � formulata per contenere un�eccedenza di 0,3 ml. Dimensioni delle confezioni: 1 o 25 flaconcini per cartone. � possibile che non tutti i formati vengano commercializzati.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ciascun flaconcino di Cerezyme � esclusivamente monouso.
Dopo la ricostituzione, ciascun flaconcino di Cerezyme contiene 200 unit� di imiglucerasi in 5,0 ml (40 unit� per ogni ml). Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere ricostituita con acqua p.p.i., diluita con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa e somministrata per via endovenosa. Determinare il numero di flaconcini che deve essere ricostituito in base alle posologie degli schemi terapeutici dei singoli pazienti e togliere i flaconcini dal frigorifero. Occasionalmente, si possono fare piccoli aggiustamenti nel dosaggio per evitare di scartare flaconcini parzialmente utilizzati.
I dosaggi possono essere arrotondati alla quantit� che corrisponde al completo uso del flaconcino, purch� il dosaggio somministrato mensilmente rimanga sostanzialmente inalterato. Utilizzare una tecnica asettica Ricostituzione Ricostituire ciascun flaconcino con 5,1 ml di acqua p.p.i.; � necessario evitare che il getto di acqua sulla polvere sia forte e miscelare delicatamente per evitare la formazione di schiuma nella soluzione; il volume ricostituito � di 5,3 ml.
Il pH della soluzione ricostituita � circa 6,1.
Prima di una ulteriore diluizione, la soluzione ricostituita di ciascun flaconcino deve essere controllata visivamente in modo da escludere l'eventuale presenza di particelle estranee e di decolorazione.
Non usare i flaconcini che presentino particelle estranee e decolorazione. Dopo la ricostituzione, diluire immediatamente i flaconcini e non conservare per un uso successivo. Diluizione 6 La soluzione ricostituita contiene 40 unit� di imiglucerasi per ml.
Il volume ricostituito consente di aspirare con precisione 5,0 ml (pari a 200 unit�) da ciascun flaconcino.
Prelevare 5,0 ml di soluzione ricostituita da ciascun flaconcino e combinare i volumi estratti.
A questo punto diluire i volumi combinati con una soluzione di sodio cloruro 0,9% per somministrazioni endovenose per ottenere un volume finale da 100 a 200 ml.
Miscelare la soluzione dell'infusione lentamente. Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita entro le 3 ore.
Il prodotto diluito in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa manterr� la stabilit� chimica, se conservato fino a 24 ore tra 2�C e 8�C al buio, ma la sicurezza a livello microbiologico dipender� dal fatto che la ricostituzione e la diluizione vengano effettuate in modo asettico. Cerezyme non contiene conservanti.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Olanda

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/97/053/001 EU/1/97/053/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11 Dicembre 2002.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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