CELEBREX
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CELEBREX 100 mg capsule rigide CELEBREX 200 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula contiene 100 mg o 200 mg di celecoxib.
Eccipienti: vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide. Capsule opache di colore bianco con bande blu contrassegnate 7767 e 100 (CELEBREX 100 mg).
Capsule opache di colore bianco con bande oro contrassegnate 7767 e 200 (CELEBREX 200 mg).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento sintomatico dell�osteoartrosi e dell�artrite reumatoide. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere 4.3 e 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Poich� i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell�esposizione, la durata del trattamento deve essere la pi� breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace.
La necessit� di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1). Osteoartrosi: la dose giornaliera raccomandata � di 200 mg una volta al giorno o in due dosi refratte.
In pazienti in cui il sollievo dei sintomi non si � dimostrato sufficiente, una dose da 200 mg due volte al giorno pu� aumentare l�efficacia.
Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. Artrite Reumatoide: la dose iniziale giornaliera raccomandata � di 200 mg in due dosi refratte.
Se necessario, la dose pu� essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno.
Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. La dose massima giornaliera raccomandata � pari a 400 mg per entrambe le indicazioni.
Celebrex pu� essere assunto con o senza cibo. 1/13 Anziani: (et� superiore ai 65 anni): Come negli adulti pi� giovani, inizialmente si devono utilizzare 200 mg al giorno.
Se necessario, la dose pu� essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno.
Si richiede particolare attenzione nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore ai 50 kg (vedere 4.4 e 5.2). Alterata funzionalit� epatica: in pazienti con moderata alterazione della funzionalit� epatica accertata (albumina sierica compresa tra 25.35 g/l) il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla met� di quello accomandato.
L�esperienza clinica in questo gruppo � limitata ai pazienti con cirrosi epatica (vedere 4.3, 4.4 e 5.2). Alterata funzionalit� renale: l�esperienza clinica in pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalit� renale trattati con celecoxib � limitata; pertanto si consiglia di trattare con cautela questa categoria di pazienti (vedere

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Bambini: l�uso di celecoxib non � indicato nei bambini. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere 6.1).
Ipersensibilit� nota alle sulfonamidi. Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale. Soggetti nei quali si sono verificati accessi asmatici, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l�assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2). Gravidanza e donne in et� fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere 4.5). Sono state osservate malformazioni nelle due specie animali studiate con celecoxib (vedere 4.6 e 5.3). Il potenziale rischio derivante dalla somministrazione durante la gravidanza � sconosciuto, ma non pu� essere escluso. Allattamento (vedere 4.6 e 5.3). Grave insufficienza epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh  10).
Clearance stimata della creatinina renale <30 ml/min. Infiammazione cronica dell�intestino. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcune delle quali fatali, sono state riscontrate in pazienti trattati con celecoxib.
Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all�impiego di FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale. 2/13 Quando celecoxib viene assunto insieme all�acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non � stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere 5.1). In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib ai dosaggi di 200 mg BID e 400 mg BID rispetto al placebo � stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere 5.1). Poich� i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell�esposizione, la durata del trattamento deve essere la pi� breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace.
La necessit� di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1). I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es.
ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere 5.1). Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell�acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perch� non hanno effetti antipiastrinici.
Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere 5.1). Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi.
Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poich� l�inibizione delle prostaglandine pu� causare un peggioramento della funzionalit� renale e ritenzione di liquidi.
E� inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia. Una compromissione della funzionalit� renale o epatica e specialmente un�alterata funzionalit� cardiaca sono pi� facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi pazienti devono essere tenuti sotto appropriato controllo medico.
Studi clinici condotti con celecoxib hanno dimostrato effetti a carico della funzionalit� renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d�organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l�interruzione della terapia con celecoxib. Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6.
Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, pu� rendersi necessaria per i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedere 4.5).
I pazienti che hanno un�attivit� metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere 5.2). Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens- Johnson e epidermolisi necrotica sono state segnalate molto raramente in associazione all�uso di celecoxib (vedere 4.8).
I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l�insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento.
In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilit� (anafilassi e angioedema) (vedere 4.8).
I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilit� (vedere 4.3).
Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno 3/13 di ipersensibilit�. Celecoxib pu� mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione In pazienti in concomitante trattamento con warfarin si sono verificati gravi episodi di sanguinamento. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib e warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere 4.5). Le capsule di Celebrex 100 mg e 200 mg contengono lattosio (rispettivamente 149,7 mg e 49,8 mg).
I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacodinamiche L�attivit� anticoagulante deve essere monitorata particolarmente nei primi giorni successivi all�inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di celecoxib in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti perch� questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento.
Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia quando inizia il trattamento con celecoxib o quando il dosaggio di celecoxib viene modificato (vedere 4.4.).
Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali, associati ad incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati con celecoxib e warfarin. I FANS possono ridurre l�effetto dei diuretici e degli antipertensivi.
Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente � reversibile, pu� aumentare in alcuni pazienti con funzionalit� renale compromessa (p.es.
pazienti disidratati o anziani) quando gli ACE-inibitori o gli antagonisti dei recettori dell�angiotensina II vengono associati insieme ai FANS, incluso celecoxib.
Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere effettuata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.
I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalit� renale dopo l�inizio del trattamento e succesivamente su base periodica. E� ipotizzabile che la co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus possa aumentare l�effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus.
La funzionalit� renale deve essere monitorata quando il celecoxib viene somministrato insieme ad uno di questi farmaci. Celecoxib pu� essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non � un sostituto dell�acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare.
Negli studi registrativi, cos� come con altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all�uso di celecoxib da solo (vedere 5.1). Interazioni farmacocinetiche Effetti di celecoxib su altri farmaci Celecoxib � un inibitore del citocromo CYP2D6.
Durante il trattamento con celecoxib, le concentrazioni plasmatiche del destrometorfano, substrato del citocromo CYP2D6, sono aumentate del 136 %.
Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che interagiscono con questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib.
Gli antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina), neurolettici, antiaritmici, ecc.
costituiscono un esempio di questa categoria di farmaci.
La dose determinata individualmente di tali farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, pu� richiedere una riduzione quando � iniziato il trattamento con celecoxib, o un aumento quando viene interrotto. Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti 4/13 del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19.
La rilevanza clinica di tale fenomeno, rilevato in vitro, non � nota.
Diazepam, citalopram ed imipramina sono esempi di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2C19.
Nel corso di uno studio di interazione, celecoxib non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg noretisterone/ 35 g etinilestradiolo). Celecoxib non altera in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica di tolbutamide (substrato del citocromo CYP2C9) o glibenclamide. In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotressato (alle dosi utilizzate in questa patologia).
Tuttavia, un adeguato monitoraggio della tossicit� del metotressato deve essere considerato in caso di associazione con celecoxib. Nel volontario sano la co-somministrazione di celecoxib 200 mg due volte al giorno e di litio 450 mg due volte al giorno ha comportato un incremento medio dei valori della Cmax e della AUC del litio rispettivamente del 16 % e del 18 %.
Pertanto i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con celecoxib. Effetti di altri farmaci su celecoxib Poich� celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con un dosaggio pari alla met� di quello raccomandato.
L�uso concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e di 200 mg/die di fluconazolo, un potente inibitore del CYP2C9, ha causato un aumento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 60 % e del 130 %.
L�uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici pu� ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib. Il ketoconazolo o gli antiacidi non hanno prodotto alcuna alterazione della farmacocinetica di celecoxib.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici relativi all�impiego di celecoxib in gravidanza.
Studi negli animali (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicit� sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni (vedi 4.3 e 5.3).
Il rischio potenziale derivante dalla somministrazione durante la gravidanza � sconosciuto, ma non pu� essere escluso.
Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib pu� causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante il terzo trimestre di gravidanza.
Celecoxib � controindicato in caso di gravidanza accertata o possibile (vedi 4.3 e 4.4).
In caso di gravidanza nel corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso. Non sono stati effettuati studi sull�escrezione di celecoxib nel latte materno.
Celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma.
Le donne in trattamento con celecoxib devono pertanto evitare di allattare.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib devono evitare di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Circa 7.400 pazienti sono stati trattati con celecoxib in studi clinici controllati; di questi, circa 2.300 hanno assunto il farmaco per 1 anno o pi�.
Gli eventi di seguito riportati sono stati segnalati nei pazienti che hanno assunto celecoxib nel corso di 12 studi controllati verso placebo e/o farmaco di controllo.
Gli effetti indesiderati elencati si sono verificati con un�incidenza uguale o superiore rispetto 5/13 al placebo, e i pazienti che hanno dovuto interrompere lo studio a causa di effetti indesiderati sono stati il 7,1 % di quelli trattati con celecoxib ed il 6,1 % di quelli trattati con placebo. Altre reazioni segnalate durante l�esperienza post-marketing in > 70 milioni di pazienti trattati includono cefalea, nausea ed artralgia ed anche le reazioni indicate quali molto rare e riportate in corsivo nella lista sottostante. [Molto comuni (>1/10), comuni (1/100, <1/10), non comuni (1/1000, <1/100), rari (1/10.000, <1/1.000), molto rari ( <1/10.000, inclusi casi isolati)] Infezioni e infestazioni Comuni: sinusite, infezioni del tratto respiratorio superiore Non comuni: infezioni delle vie urinarie Alterazioni del sangue e sistema linfatico Non comuni: anemia Rari: leucopenia, trombocitopenia Molto rari: pancitopenia Alterazioni del sistema immunitario: Molto rari: reazioni allergiche gravi, shock anafilattico Disordini del metabolismo e della nutrizione Non comuni: iperkaliemia Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia Non comuni: ansia, depressione, spossatezza Molto rari: confusione, allucinazioni Disordini del sistema nervoso Comuni: capogiri Non comuni: visione offuscata, ipertonia, parestesia Rari: atassia, alterazione del gusto Molto rari: epilessia aggravata, meningite asettica, ageusia, anosmia Alterazioni dell�apparato uditivo e vestibolare Non comuni: tinnito Molto rari: riduzione dell�udito Disturbi cardiaci Non comuni: infarto del miocardio*, insufficienza cardiaca, palpitazioni Alterazioni del sistema vascolare Non comuni: ipertensione, ipertensione aggravata Rari: ictus ischemico* Molto rari: vasculite Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Comuni: faringite, rinite Non comuni: tosse, dispnea Molto rari: broncospasmo Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza Non comuni: stipsi, eruttazione, gastrite, stomatite, vomito, peggioramento dell�infiammazione gastrointestinale 6/13 Rari: ulcerazione duodenale, gastrica, esofagea, intestinale e del colon, disfagia, perforazione intestinale, esofagite, melena Molto rari: emorragia gastrointestinale, pancreatite acuta, colite/colite aggravata. Alterazioni del sistema epatobiliare Non comuni: alterata funzionalit� epatica Molto rari: epatite, ittero, insufficienza epatica Alterazioni della cute e del tessuto cutaneo Comuni: rash Non comuni: orticaria Rari: alopecia, fotosensibilit� Molto rari: angioedema, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: crampi agli arti inferiori Molto rari: miosite Alterazioni renali e delle vie urinarie: Molto rari: insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: Molto rari: disturbi mestruali (non altrimenti specificati) Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: edema periferico/ritenzione di liquidi Indagini diagnostiche Non comuni: aumento di SGOT e SGPT, aumento della creatininemia, aumento dell�azotemia * In un�analisi di dati aggregati di 20 studi clinici controllati verso placebo della durata da superiore a 2 settimane fino a 1 anno in pazienti con osteoartrosi ed artrite reumatoide, l�eccesso dei casi di infarto del miocardio in pazienti trattati con celecoxib 200 mg o 400 mg al giorno rispetto al placebo � stato di 0.7 eventi per 1000 pazienti (Rari) e non � stata osservata una differenza nei casi di ictus. Nei dati preliminari di due studi in pazienti con polipi del colon-retto trattati con celecoxib 400 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1) l�eccesso dei casi di infarto del miocardio rispetto al placebo nell�arco di 3 anni � stato di 7 eventi su 1000 pazienti (Non comuni).
Negli stessi studi l�eccesso dei casi di ictus ischemico chiaramente identificati per la dose giornaliera di 400 mg (non sono stati inclusi gli eventi di origine emorragica o ad eziologia sconosciuta) � stato di 0.5 eventi per 1000 pazienti nell�arco di 3 anni (Rari).
Per tutti i casi di ictus, non � stata osservata una differenza di celecoxib rispetto al placebo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio.
Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate in volontari sani per 9 giorni senza che si siano verificati eventi avversi clinicamente significativi.
In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica appropriata, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l�istituzione di un trattamento sintomatico.
Non si ritiene che la dialisi possa essere un metodo efficace per l�eliminazione del farmaco dato il suo elevato legame con le proteine plasmatiche. 7/13

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC M01AH01 Celecoxib � un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2), efficace per via orale, quando somministrato alla dose di 200-400 mg/die (intervallo di efficacia clinica).
A queste dosi non � stato osservato nel volontario sano un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione ex-vivo del trombossano B2 TxB2). La ciclo-ossigenasi � responsabile della formazione di prostaglandine.
Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2.
E� stato dimostrato che la COX-2 � l�isoforma dell�enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre.
La COX-2 � anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell�ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalit� renale e nell�attivit� del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalit� cognitiva).
Potrebbe avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: � stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell�uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non � stata stabilita. La differenza nell�attivit� antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 pu� essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche.
Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico. Celecoxib � un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es.
tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidi arilaminiche (es.
sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici). Un effetto dose-dipendente sul TxB2 � stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib.
Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg BID (3 volte il dosaggio massimo raccomandato), celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull�aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo. Sono stati effettuati numerosi studi clinici che hanno confermato l�efficacia e la sicurezza di celecoxib nell�osteoartrosi e nell�artrite reumatoide.
Celecoxib � stato valutato nel trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell�osteoartrosi del ginocchio e dell�anca in circa 4.200 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane, controllati verso placebo e farmaci attivi.
Celecoxib � stato valutato anche per il trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell�artrite reumatoide in circa 2.100 pazienti arruolati in studi clinici fino a 24 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. Con l�impiego di celecoxib in dosi giornaliere di 200-400 mg � stata ottenuta una riduzione del dolore in meno di 24 ore dalla somministrazione.
Cinque studi controllati, randomizzati in doppio cieco, hanno previsto il controllo endoscopico del tratto gastrointestinale superiore su circa 4.500 pazienti, trattati a dosaggi di 50 - 400 mg BID di celecoxib e che all�inizio dello studio non presentavano ulcerazioni.
Negli studi endoscopici a 12 settimane celecoxib (100-800 mg/die) � stato associato ad un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto a naprossene (1000 mg/die) ed ibuprofene (2400 mg/die).
I dati non sono risultati significativi rispetto al diclofenac (150 mg/die).
In due degli studi a 12 settimane la percentuale di pazienti con ulcerazione gastroduodenale endoscopicamente rilevata non � stata significativamente diversa rispetto al placebo e a celecoxib 200 mg BID e 400 mg BID. In uno studio prospettico a lungo termine condotto per valutare la sicurezza del trattamento (studio CLASS, durata 6.15 mesi), 5.800 pazienti con osteoartrosi e 2.200 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con celecoxib 400 mg BID (rispettivamente 4 volte e 2 volte i dosaggi raccomandati 8/13 per l�osteoartrosi e l�artrite reumatoide), ibuprofene 800 mg TID o diclofenac 75 mg BID (entrambi ai dosaggi terapeutici).
Il 22 % dei pazienti arruolati assumeva contemporaneamente bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ( 325 mg/die), principalmente per la profilassi cardiovascolare.
Per quanto concerne l�endpoint primario, ovvero il numero di ulcere complicate (definite come sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ostruzione), celecoxib non si � dimostrato significativamente diverso dall�ibuprofene o dal diclofenac valutati singolarmente.
Anche quando il confronto � stato effettuato con i FANS nel loro complesso non � stata osservata una differenza statisticamente significativa per le ulcere complicate (rischio relativo 0.77, 95 % IC 0.41.1.46, basato sull�intera durata del trattamento).
Per quanto riguarda l�endpoint combinato, ovvero le ulcere complicate e sintomatiche, l�incidenza � stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con celecoxib rispetto al gruppo in trattamento con FANS (rischio relativo 0.66, 95 % IC 0.45.0.97), anche se questa differenza non � stata riscontrata tra celecoxib e diclofenac.
Nei pazienti in trattamento con celecoxib e bassi dosaggi di acido acetilsalicilico � stata segnalata una frequenza di ulcere complicate 4 volte maggiore rispetto ai pazienti che assumevano solo celecoxib.
L�incidenza di riduzioni clinicamente significative dei livelli di emoglobina (>2 g/dl), confermata da test ripetuti, � stata significativamente inferiore nei pazienti in trattamento con celecoxib rispetto al gruppo di pazienti in trattamento con i FANS (rischio relativo 0.29, 95 % IC 0.17.0.48).
L�incidenza significativamente inferiore di questo evento � rimasta inalterata sia con o senza l�uso di acido acetilsalicilico. Studi clinici in corso: Sono disponibili informazioni preliminari di sicurezza relative a tre studi a lungo termine condotti in pazienti con Poliposi Adenomatosa Sporadica o che avevano una predisposizione a sviluppare la Malattia di Alzheimer trattati con celecoxib.
In uno dei tre studi, lo studio APC (Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib) � stato osservato un incremento dose-correlato degli eventi cardiovascolari (principalmente infarto del miocardio) con dosi da 200 mg BID e 400 mg BID di celecoxib confrontato al placebo.
L�aumento del rischio � diventato evidente dopo circa 1 anno di trattamento.
Il rischio relativo (RR) per l�endpoint combinato (morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus) � stato di 3.4 (95% IC 1.4.8.5) per il dosaggio maggiore e di 2.5 (95% IC 1.0-6.4) per il dosaggio pi� basso di celecoxib rispetto al placebo.
Il rischio assoluto per l�endpoint combinato � stato del 3.0% per il dosaggio maggiore di celecoxib, 2.2% per il dosaggio minore di celecoxib e 0.9% per il placebo.
I dati preliminari degli altri due studi a lungo termine non hanno evidenziato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg BID e 400 mg QD rispetto al placebo.
Queste informazioni verranno aggiornate non appena saranno disponibili i dati definitivi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Celecoxib � ben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2.3 ore.
L�assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l�assorbimento di circa 1 ora. Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione; meno dell�1% della dose � escreta in forma immodificata nelle urine.
La variabilit� soggettiva nell�esposizione al celecoxib � di circa 10 volte.
Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose e tempo-indipendente nell�ambito dell�intervallo posologico terapeutico.
Alle concentrazioni plasmatiche che corrispondono alle dosi terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche � pari a circa il 97 %.
Celecoxib non si lega in modo preferenziale agli eritrociti.
L�emivita di eliminazione � pari a 8.12 ore.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro 5 giorni dall�inizio del trattamento.
L�attivit� farmacologica viene esercitata dal principio attivo immodificato.
I principali metaboliti trovati in circolo non hanno un�attivit� rilevabile sulla COX-1 o sulla COX-2.
Celecoxib viene metabolizzato a livello epatico mediante idrossilazione, ossidazione e in parte mediante glucuronazione.
La prima fase del metabolismo � principalmente catalizzata dal citocromo CYP2C9.
Vi � un polimorfismo genetico di questo enzima.
Meno dell�1% della popolazione ha un�attivit� metabolica ridotta e presenta un enzima con ridotta attivit�.
Le concentrazioni plasmatiche di celecoxib in questa tipologia di pazienti risultano con ogni probabilit� considerevolmente incrementate.
I pazienti con accertata riduzione dell�attivit� metabolica per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela. 9/13 Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nei parametri di farmacocinetica del celecoxib tra i pazienti anziani di etnia afro-americana e quelli di etnia caucasica. La concentrazione plasmatica di celecoxib risulta quasi raddoppiata nelle donne anziane (et� >65 anni). Rispetto ai soggetti con funzionalit� epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalit� epatica hanno evidenziato un incremento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 53 % e del 26 %.
I corrispondenti valori in pazienti con alterazione moderata della funzionalit� epatica sono stati pari a 41 % e 146 % rispettivamente.
La capacit� metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata � stata direttamente correlata ai valori dell�albumina.
Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalit� epatica (albumina sierica compresa tra 25.35 g/l) il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla met� di quello raccomandato.
I pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib � controindicato in questa popolazione. L�esperienza sull�uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalit� renale � limitata. La farmacocinetica del farmaco non � stata studiata in pazienti con alterazione della funzionalit� renale ma � improbabile che questa possa subire variazioni significative in questa popolazione.
Si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con alterazione della funzionalit� renale.
L�impiego di celecoxib in caso di grave alterazione della funzionalit� renale � controindicato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi convenzionali di tossicit� embrio-fetale la comparsa di ernia diaframmatica in feti di ratto e di malformazioni cardiovascolari in feti di coniglio in seguito a esposizione sistemica al farmaco in forma libera � stata di circa 5 volte (ratto) e 3 volte (coniglio) pi� elevata rispetto ai livelli raggiunti alla massima dose giornaliera raccomandata nell�uomo (400 mg).
E� stata osservata inoltre la comparsa di ernia diaframmatica nel ratto in uno studio di tossicit� peri-post natale, che prevedeva l�esposizione durante il periodo dell�organogenesi.
In questo studio, la pi� bassa esposizione sistemica a cui si � verificata quest�anomalia in un singolo animale � stata stimata pari a 3 volte la dose raccomandata nell�uomo. Nell�animale, l�esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha avuto come effetto perdite pre- e post-impianto.
Questi effetti sono attesi in quanto conseguenti all�inibizione della sintesi delle prostaglandine. Celecoxib viene escreto nel latte di ratto.
In studi peri-post natali effettuati sul ratto � stata osservata tossicit� fetale. Gli studi convenzionali di genotossicit� o carcinogenesi non hanno evidenziato particolari rischi per l�uomo, al di l� di quelli descritti in altre sezioni del torna all'INDICE farmaci.
In uno studio di tossicit� a due anni in ratti maschi a dosi elevate � stato osservato un aumento di trombosi in tessuti diversi dalla ghiandola surrenale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Le capsule da 100 mg contengono lattosio monoidrato, sodio laurilsolfato, povidone K30, croscarmellosa sodica e magnesio stearato.
Gli involucri delle capsule contengono: gelatina, titanio diossido E171; l�inchiostro contiene indigotina E132.
Le capsule da 200 mg contengono lattosio monoidrato, sodio laurilsolfato, povidone K30, croscarmellosa sodica e magnesio stearato.
Gli involucri delle capsule contengono: gelatina, titanio 10/13 diossido E171; l�inchiostro contiene ossido di ferro giallo E172.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non applicabile.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blisters in PVC trasparente o opaco oppure blisters di alluminio termosaldati. Astucci da 2 cps, 6 cps, 10 cps, 20 cps, 30 cps, 40 cps, 50 cps, 60 cps, 100 cps, 10 x 10 cps, 10 x 30 cps, 10 x 50 cps, 1 x 50 cps in unit� separabili, 1 x 100 cps in unit� separabili.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non sono previste specifiche istruzioni per l�uso.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

PHARMACIA ITALIA S.p.A. Via R.
Koch n.
1.2 � 20152 Milano 11/13

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

 Celebrex 100 mg: Confezioni blister Alluminio/PVC trasparente

2 capsule rigide 100 mg 034624 015 /M
6 capsule rigide 100 mg 034624 027 /M
10 capsule rigide 100 mg 034624 039 /M
20 capsule rigide 100 mg 034624 041 /M
30 capsule rigide 100 mg 034624 054 /M
40 capsule rigide 100 mg 034624 066 /M
50 capsule rigide 100 mg 034624 078 /M
60 capsule rigide 100 mg 034624 080 /M
100 capsule rigide 100 mg 034624 092 /M
10 x 10 capsule rigide 100 mg 034624 104 /M
10 x 30 capsule rigide 100 mg 034624 116 /M
10 x 50 capsule rigide 100 mg 034624 128 /M
1 x 50 capsule rigide 100 mg in unit� separabili 034624 130 /M
1 x 100 capsule rigide 100 mg in unit� separabili 034624 142 /M

  Confezioni blister Alluminio/PVC opaco

2 capsule rigide 100 mg 034624 155 /M
6 capsule rigide 100 mg 034624 167 /M
10 capsule rigide 100 mg 034624 179 /M
20 capsule rigide 100 mg 034624 181 /M
30 capsule rigide 100 mg 034624 193 /M
40 capsule rigide 100 mg 034624 205 /M
50 capsule rigide 100 mg 034624 217 /M
60 capsule rigide 100 mg 034624 229 /M
100 capsule rigide 100 mg 034624 231 /M
10 x 10 capsule rigide 100 mg 034624 243 /M
10 x 30 capsule rigide 100 mg 034624 256 /M
10 x 50 capsule rigide 100 mg 034624 268 /M
1 x 50 capsule rigide 100 mg in unit� separabili 034624 270 /M
1 x 100 capsule rigide 100 mg in unit� separabili 034624 282 /M

  Confezioni blister Alluminio/Alluminio

2 capsule rigide 100 mg 034624 294 /M
6 capsule rigide 100 mg 034624 306 /M
10 capsule rigide 100 mg 034624 318 /M
20 capsule rigide 100 mg 034624 320 /M
30 capsule rigide 100 mg 034624 332 /M
40 capsule rigide 100 mg 034624 344 /M
50 capsule rigide 100 mg 034624 357 /M
60 capsule rigide 100 mg 034624 369 /M
100 capsule rigide 100 mg 034624 371 /M
10 x 10 capsule rigide 100 mg 034624 383 /M
10 x 30 capsule rigide 100 mg 034624 395 /M
10 x 50 capsule rigide 100 mg 034624 407 /M
1 x 50 capsule rigide 100 mg in unit� separabili 034624 419 /M
1 x 100 capsule rigide 100 mg in unit� separabili 034624 421 /M

 12/13Celebrex 200 mg: Confezioni blister Alluminio/PVC trasparente

2 capsule rigide 200 mg 034624 433 /M
6 capsule rigide 200 mg 034624 445 /M
10 capsule rigide 200 mg 034624 458 /M
20 capsule rigide 200 mg 034624 460 /M
30 capsule rigide 200 mg 034624 472 /M
40 capsule rigide 200 mg 034624 484 /M
50 capsule rigide 200 mg 034624 496 /M
60 capsule rigide 200 mg 034624 508 /M
100 capsule rigide 200 mg 034624 510 /M
10 x 10 capsule rigide 200 mg 034624 522 /M
10 x 30 capsule rigide 200 mg 034624 534 /M
10 x 50 capsule rigide 200 mg 034624 546 /M
1 x 50 capsule rigide 200 mg in unit� separabili 034624 559 /M
1 x 100 capsule rigide 200 mg in unit� separabili 034624 561 /M

  Confezioni blister Alluminio/PVC opaco

2 capsule rigide 200 mg 034624 573 /M
6 capsule rigide 200 mg 034624 585 /M
10 capsule rigide 200 mg 034624 597 /M
20 capsule rigide 200 mg 034624 609 /M
30 capsule rigide 200 mg 034624 611 /M
40 capsule rigide 200 mg 034624 623 /M
50 capsule rigide 200 mg 034624 635 /M
60 capsule rigide 200 mg 034624 647 /M
100 capsule rigide 200 mg 034624 650 /M
10 x 10 capsule rigide 200 mg 034624 662 /M
10 x 30 capsule rigide 200 mg 034624 674 /M
10 x 50 capsule rigide 200 mg 034624 686 /M
1 x 50 capsule rigide 200 mg in unit� separabili 034624 698 /M
1 x 100 capsule rigide 200 mg in unit� separabili 034624 700 /M

  Confezioni blister Alluminio/Alluminio

2 capsule rigide 200 mg 034624 712 /M
6 capsule rigide 200 mg 034624 724 /M
10 capsule rigide 200 mg 034624 736 /M
20 capsule rigide 200 mg 034624 748 /M
30 capsule rigide 200 mg 034624 751 /M
40 capsule rigide 200 mg 034624 763 /M
50 capsule rigide 200 mg 034624 775 /M
60 capsule rigide 200 mg 034624 787 /M
100 capsule rigide 200 mg 034624 799 /M
10 x 10 capsule rigide 200 mg 034624 801 /M
10 x 30 capsule rigide 200 mg 034624 813 /M
10 x 50 capsule rigide 200 mg 034624 825 /M
1 x 50 capsule rigide 200 mg in unit� separabili 034624 837 /M
1 x 100 capsule rigide 200 mg in unit� separabili 034624 849 /M

   13/13  

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

4 agosto 2000/3 dicembre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

6 febbraio 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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