Carvedilolo Alter
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa da 6,25 mg contiene: carvedilolo 6,25 mg.
Una compressa da 25 mg contiene: carvedilolo 25 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse divisibili da 6,25 mg e 25 mg per somministrazione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale: carvedilolo � indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.
Pu� essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell'angina pectoris. Trattamento dello scompenso cardiaco.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantit� di liquido. Non � necessario assumere le compresse con i pasti; tuttavia, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza dei pasti per rallentare l'assorbimento e ridurre l'incidenza di effetti posturali quali l'ipotensione ortostatica. Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale Adulti: il dosaggio consigliato per l'inizio della terapia � di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni.
Successivamente, il dosaggio raccomandato � di 25 mg una volta al giorno.
Se necessario il dosaggio pu� essere gradualmente aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un'unica somministrazione o frazionata in 25 mg due volte al giorno. Anziani: la dose raccomandata per l'inizio della terapia � di 12,5 mg una volta al giorno.
Tale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti.
Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potr� essere aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg, da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno. Trattamento dell'angina pectoris Adulti: il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia � di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni.
Successivamente, il dosaggio consigliato � di 25 mg due volte al giorno. Si raccomanda di non superare tale posologia. Anziani: la dose raccomandata per l'inizio della terapia � di 12,5 mg due volte al giorno.
Successivamente la dose pu� essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a 25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare). Trattamento dello scompenso cardiaco Il dosaggio deve essere personalizzato ed il paziente deve essere attentamente seguito dal medico durante tutto il periodo necessario per il raggiungimento del dosaggio adeguato. I pazienti devono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e per i pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo. La dose raccomandata per l'inizio della terapia � di 3,125 mg due volte al giorno almeno per due settimane.
Se tale dosaggio � ben tollerato, la posologia pu� essere in seguito aumentata, ad intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno.
Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino alla dose pi� alta tollerata dal paziente. La dose massima raccomandata � di 25 mg due volte al giorno in pazienti con peso corporeo inferiore a 85 kg e di 50 mg due volte al giorno in pazienti con peso corporeo superiore a 85 kg. Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente dovrebbe essere esaminato dal medico per accertare eventuali segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione.
Un temporaneo peggioramento dell'insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di carvedilolo o sospenderne temporaneamente l'assunzione.
Nell�eventualit� in cui il trattamento con carvedilolo venga interrotto per pi� di due settimane, la terapia dovr� essere nuovamente iniziata con l'assunzione di 3,125 mg due volte al giorno e successivamente la posologia dovr� essere aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni. I sintomi di vasodilatazione possono essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici.
Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) pu� essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potr� successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di carvedilolo. In tali circostanze, la dose di carvedilolo non dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stati stabilizzati. La tollerabilit� e l'efficacia di carvedilolo in pazienti al di sotto dei 18 anni di et� non sono state stabilite.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Carvedilolo non deve essere usato in pazienti con: Scompenso cardiaco in Classe IV NYHA (classificazione della �New York Heart Association�) che richieda terapia con inotropi per via endovenosa. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica.
Alterazioni della funzionalit� epatica clinicamente manifeste. Come per gli altri beta-bloccanti, carvedilolo non deve essere usato in pazienti con:  ipersensibilit� al prodotto  asma  blocco atrio-ventricolare di 2� e di 3� grado  bradicardia grave (<50 bpm)  shock cardiogeno  disfunzioni del nodo seno-atriale (sick sinus sindrome, compreso blocco seno-atriale)  ipotensione grave (pressione sistolica <85 mmHg)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In pazienti con scompenso cardiaco controllato con digitale, diuretici e/o ACE-inibitori, carvedilolo dovrebbe essere usato con cautela in quanto sia la digitale sia carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare. Carvedilolo dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito, in quanto gli iniziali segni e sintomi di un'ipoglicemia acuta potrebbero venire mascherati o attenuati.
In pazienti diabetici con scompenso cardiaco, l'uso di carvedilolo pu� accompagnarsi ad un peggioramento del controllo della glicemia.
Un regolare controllo della glicemia � pertanto necessario nei diabetici sia quando viene iniziata la terapia con carvedilolo sia quando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante deve essere aggiustata di conseguenza. Un peggioramento reversibile della funzionalit� renale � stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con scompenso cardiaco e con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mmHg), nei pazienti con cardiopatia ischemica, vasculopatie sistemiche, e/o insufficienza renale.
In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino tali fattori di rischio, la funzionalit� renale dovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento del dosaggio di carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalit� renale. In pazienti con scompenso cardiaco, durante la fase di aggiustamento del dosaggio di carvedilolo, possono osservarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o ritenzione idrica.
In presenza di segni o sintomi di tali eventualit�, il dosaggio dei diuretici dovrebbe essere aumentato e la dose di carvedilolo non dovrebbe essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione della sintomatologia e dei segni clinici.
Occasionalmente, pu� essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, temporaneamente, sospenderne l'assunzione.
Tali episodi non precludono la possibilit� di una successiva efficace personalizzazione del dosaggio.
In presenza di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica, carvedilolo dovrebbe essere utilizzato solo se i pazienti non siano in trattamento con terapia specifica per via orale o inalatoria e se i potenziali rischi sono controbilanciati dai benefici attesi.
In pazienti con predisposizione a reazioni broncospastiche, possono verificarsi difficolt� e problemi respiratori a seguito di un possibile aumento delle resistenze delle vie aeree.
Tali pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretto controllo medico durante le fasi iniziali e quelle di aggiustamento del dosaggio di carvedilolo, e qualora venissero osservati fenomeni di broncospasmo la dose di carvedilolo dovrebbe essere ridotta. I portatori di lenti a contatto devono tener presente l'eventualit� di una ridotta lacrimazione.
Come per altri farmaci con attivit� beta-bloccante: il trattamento con carvedilolo non dovrebbe essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica.
In tali pazienti la sospensione del trattamento con carvedilolo dovrebbe essere graduale e dovrebbe avvenire nel corso di almeno 1 o 2 settimane. Carvedilolo dovrebbe essere impiegato con cautela in pazienti con vasculopatia periferica poich� i beta-bloccanti possono aggravare i sintomi di un'insufficienza arteriosa. In pazienti affetti da disturbi circolatori periferici (fenomeno di Raynaud) pu� verificarsi un aggravamento della sintomatologia. Carvedilolo, come altri farmaci beta-bloccanti, pu� mascherare i sintomi delle tireotossicosi.
Particolare attenzione deve essere prestata per i pazienti che devono subire interventi chirurgici a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici.
Carvedilolo pu� indurre bradicardia.
Il dosaggio di carvedilolo dovrebbe essere ridotto qualora la frequenza cardiaca scenda al di sotto di 55 battiti per minuto. Carvedilolo dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti per gravi reazioni di ipersensibilit� ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i beta- bloccanti possono aumentare sia la sensibilit� agli allergeni sia la gravit� di una reazione anafilattica. In pazienti con precedenti per fenomeni psoriasici associati a trattamento con beta-bloccanti, carvedilolo dovrebbe essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. In pazienti nei quali sia necessario utilizzare carvedilolo in associazione a calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o ad altri farmaci antiaritmici, � necessario provvedere ad un attento monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa. Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori esperienze cliniche. Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un alfa-bloccante dovrebbe essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante.
Sebbene carvedilolo possieda propriet� farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non � disponibile esperienza clinica in tali pazienti.
Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti per i quali sia possibile sospettare un feocromocitoma. I farmaci dotati di attivit� beta-bloccante non selettiva possono determinare l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina di Prinzmetal.
Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attivit� alfa-bloccante di carvedilolo abbia la potenzialit� di prevenire questi sintomi.
In ogni caso occorre prestare attenzione nel somministrare carvedilolo a pazienti per i quali sia possibile sospettare un'angina di Prinzmetal.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Come osservato per altri farmaci beta-bloccanti, anche carvedilolo pu� potenziare l'azione di altri farmaci dotati di attivit� antiipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori alfa1) o quella di farmaci che possono determinare ipotensione come effetto secondario indesiderato. In isolati casi sono stati osservati disturbi della conduzione (raramente con compromissioni emodinamiche) a seguito della somministrazione orale di carvedilolo e diltiazem in associazione.
Pertanto, come per gli altri farmaci beta-bloccanti, in caso di somministrazione in associazione di carvedilolo e calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o di carvedilolo ed antiaritmici di classe I, devono essere previsti ed effettuati un attento controllo dell'ECG e della pressione arteriosa.
Tali farmaci non dovrebbero essere somministrati in associazione per via endovenosa. A seguito della somministrazione in associazione di carvedilolo e digossina in pazienti ipertesi, le concentrazioni minime di digossina allo stato stazionario (�steady state�) sono risultate aumentate di circa il 16%.
Si raccomanda un attento controllo della digossinemia ogni qual volta venga iniziato, modificato od interrotto il trattamento con carvedilolo. Nel caso si renda necessario interrompere il trattamento di carvedilolo e clonidina, utilizzati in associazione, carvedilolo dovrebbe essere sospeso per primo, diversi giorni prima di iniziare a diminuire gradualmente il dosaggio di clonidina. Gli effetti dell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali possono risultare potenziati.
I segni e i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia).
� pertanto raccomandabile un regolare controllo della glicemia. Particolare attenzione va posta sia nei pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la rifampicina), poich� i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire ridotti, sia nei pazienti in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la cimetidina), poich� i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati. Particolare attenzione deve essere prestata durante l'anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici. Non � stata studiata la somministrazione del carvedilolo in associazione a farmaci inotropi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non � disponibile adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzo di carvedilolo in corso di gravidanza. Per carvedilolo, dagli studi condotti nell'animale, non sono emerse evidenze di attivit� teratogena. I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, che pu� avere come effetto la morte intrauterina del feto o determinare un ritardo dell'accrescimento fetale e prematurit�.
Inoltre, effetti indesiderati (specialmente ipoglicemia e bradicardia) possono manifestarsi nel feto e nel neonato.
Esiste anche la possibilit� di un aumentato rischio per complicazioni polmonari e cardiache nel neonato. Carvedilolo non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali rischi non siano controbilanciati dai benefici attesi. Come per altri beta-bloccanti, studi condotti nel ratto durante l'allattamento hanno dimostrato che carvedilolo e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno.
L'allattamento al seno non � pertanto consigliato durante l'assunzione di carvedilolo.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sono state osservate risposte individuali variabili da soggetto a soggetto in merito alla diminuzione dell'attenzione ed ai tempi di reazione (ad esempio la capacit� di guidare autoveicoli o di usare macchine operatrici).
Ci� � maggiormente evidente all'inizio o in occasione di modificazione del trattamento con carvedilolo e in concomitanza all'assunzione di bevande alcoliche.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati pi� frequentemente osservati nei pazienti con scompenso cardiaco durante le sperimentazioni cliniche condotte con carvedilolo sono i seguenti: Sistema nervoso centrale  Molto frequenti: vertigini. Sistema Cardiovascolare  Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale, ipotensione; edema (inclusi: edema generalizzato, edema periferico, edema dei genitali, edema delle estremit� inferiori, ipervolemia e ritenzione idrica).  Infrequenti: blocco atrio-ventricolare; aggravamento dell'insufficienza cardiaca durante l'aumento del dosaggio.  Rari: sincope. Sistema gastrointestinale  Frequenti: nausea, diarrea e vomito. Ematologia  Frequente: riduzione della piastrinemia. Metabolismo  Frequenti: iperglicemia (in pazienti con preesistente diabete mellito), aumento di peso e ipercolesterolemia. Altri  Frequenti: alterazioni del visus.  Infrequenti: insufficienza renale acuta e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattie vascolari sistemiche e/o funzionalit� renale compromessa. La frequenza degli effetti indesiderati non � dose-dipendente, con l'eccezione delle vertigini, delle alterazioni del visus e della bradicardia. Gli eventi indesiderati associati all'uso di carvedilolo nel trattamento dell'ipertensione sono simili a quelli osservati nello scompenso cardiaco.
Tuttavia nei pazienti ipertesi l'incidenza degli eventi indesiderati � pi� bassa. Gli effetti indesiderati segnalati nel corso delle sperimentazioni cliniche in pazienti ipertesi sono: Sistema nervoso centrale  Frequenti: vertigini, mal di testa ed affaticamento che risultano essere generalmente di lieve entit� e vengono lamentati prevalentemente all'inizio del trattamento.  Infrequenti: umore depresso, disturbi del sonno, parestesia. Sistema cardiovascolare  Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale.  Infrequenti: disturbi del circolo periferico (estremit� fredde), edema periferico, angina pectoris, aggravamento dei sintomi in pazienti con claudicatio intermittens o fenomeno di Raynaud.  Rari: blocco atrio-ventricolare, sincope (soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento), aggravamento dell'insufficienza cardiaca. Sistema respiratorio  Frequenti: asma e dispnea in pazienti predisposti.  Infrequente: sensazione di occlusione nasale. Sistema gastrointestinale  Frequenti: disturbi gastro-intestinali (con sintomi quali nausea, dolori addominali, diarrea).  Infrequenti: stipsi e vomito. Cute ed annessi  Infrequenti: reazioni cutanee (es.
esantema allergico, orticaria, prurito e reazioni lichen planus simili). Ematologia e Chimica clinica  Isolati casi di alterazione delle transaminasi sieriche, trombocitopenia e leucopenia. Altri  Frequenti: dolore alle estremit�, ridotta lacrimazione.  Rari casi di impotenza sessuale, di alterazioni del visus, di irritazione oculare, di secchezza delle fauci, di disturbi della minzione. A causa degli effetti beta-bloccanti di carvedilolo, � possibile che un diabete mellito latente diventi manifesto, che un diabete manifesto si aggravi e che la controregolazione glicemica sia inibita.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In caso di sovradosaggio si possono verificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco.
Si possono, inoltre, manifestare difficolt� e problemi respiratori, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate. In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni di terapia intensiva.
Possono essere utilizzate le seguenti terapie di supporto: Atropina: da 0,5 a 2 mg e.v.
(in caso di eccessiva bradicardia). Glucagone: inizialmente da 1 a 10 mg e.v., poi da 2 a 5 mg/h per infusione a lungo termine (per sostenere le funzioni cardiovascolari). Farmaci simpaticomimetici da somministrare in funzione del peso corporeo e dell' effetto ottenuto: dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina. Nel caso in cui le manifestazioni prevalenti del sovradosaggio siano rappresentate da una vasodilatazione periferica si dovrebbero somministrare norfenefrina o adrenalina sotto costante monitoraggio delle condizioni del sistema circolatorio. In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, dovrebbe essere iniziato un trattamento con pace-maker.
In caso di broncospasmo, dovrebbero essere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (per aerosol o, se non efficaci, anche per via e.v.) o aminofillina e.v.
In caso di convulsioni, � raccomandata la somministrazione lenta per via e.v.
di diazepam o clonazepam. Nota: In caso di grave intossicazione con sintomi di shock, il trattamento di supporto con gli antidoti deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, in considerazione della prolungata emivita di eliminazione e del rilascio di carvedilolo dai compartimenti tissutali.
La durata della terapia con antidoti � correlata all'entit� del sovradosaggio; la terapia e le misure di sostegno dovrebbero essere continuate fino a quando il paziente non si sia stabilizzato.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Carvedilolo � un beta-bloccante non selettivo che esplica attivit� vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1.adrenergici, ed � dotato di propriet� antiossidanti. Carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione e deprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco.
L'attivit� della renina plasmatica � ridotta e la ritenzione idrica � rara. Carvedilolo non presenta attivit� simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, � dotato di attivit� stabilizzante di membrana. Carvedilolo � una miscela racemica di due stereoisomeri.
Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attivit� bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici. Le propriet� di blocco dei recettori beta-adrenergici non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all' enantiomero levogiro di carvedilolo. Carvedilolo � un potente antiossidante ed � dotato di attivit� �scavenger� nei confronti dei radicali ossigeno. Le propriet� anti-ossidanti di carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane. Studi clinici hanno dimostrato che le attivit� combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da carvedilolo producono i seguenti effetti: in pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non � associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece con i farmaci beta-bloccanti puri.
La frequenza cardiaca � lievemente diminuita.
Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute.
Il flusso ematico periferico � mantenuto, pertanto le estremit� fredde (spesso osservate con farmaci beta-bloccanti) rappresentano un evento raro. Studi di emodinamica in acuto hanno dimostrato che carvedilolo � in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare. In pazienti con scompenso cardiaco, carvedilolo si � dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull'emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo sinistro. Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densit� (HDL/LDL) non viene modificato.
Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La biodisponibilit� assoluta di carvedilolo nell'uomo � circa del 25%.
Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale.
Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione nel plasma.
I pasti non modificano la biodisponibilit� o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia ritardato.
Carvedilolo � altamente lipofilico; circa il 98%- 99% del farmaco � legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione � circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.
L'effetto di primo passaggio epatico (�first pass effect�) dopo somministrazione orale � circa del 60-75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato � stata dimostrata nell'animale.
L'emivita media di eliminazione di carvedilolo � compresa fra le 6 e le 10 ore. La clearance plasmatica � approssimativamente di 590 ml/min.
L'eliminazione avviene principalmente per via biliare.
La principale via di escrezione � attraverso le feci.
Una minore quantit� � eliminata dal rene sotto forma di vari metaboliti. In tutte le specie animali studiate ed anche nell'uomo, carvedilolo � estesamente metabolizzato con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile. Carvedilolo � estesamente metabolizzato dal fegato; uno dei principali meccanismi di metabolizzazione � rappresentato dalla glucuroconiugazione.
La demetilazione e l'idrossilazione dell'anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attivit� beta-bloccante.
Il metabolita 4'- idrossifenolo � risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte pi� attivo di carvedilolo in termini di attivit� beta-bloccante.
I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice.
Nell'uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte pi� basse di quella di carvedilolo.
Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un'attivit� antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di carvedilolo. Farmacocinetica in popolazioni speciali La farmacocinetica di carvedilolo si modifica con l'et�; i livelli plasmatici di carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% pi� elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani.
In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilit� di carvedilolo � risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico � risultato cinque volte pi� elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani. Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) a grave (clearance della creatinina <20 ml/min), � stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull'AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalit� renale.
Tuttavia, � stata osservata un'ampia variabilit� nei risultati ottenuti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell'uomo), carvedilolo non � risultato essere cancerogeno. Carvedilolo ha dimostrato di non possedere attivit� mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo. La somministrazione di carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre ( 200 mg/kg pari a pi� di 100 volte la massima dose raccomandata nell'uomo) ha determinato alterazioni della fertilit� (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni).
Dosaggi 60 mg/kg (30 volte la massima dose raccomandata nell'uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo della prole.
� stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite postimpianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell'uomo).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Compresse da 6,25 mg: Altri componenti: saccarosio; lattosio monoidrato; povidone, silice colloidale anidra; crospovidone; magnesio stearato; ferro ossido giallo (E 172). Compresse da 25 mg: Altri componenti: saccarosio; lattosio monoidrato; povidone, silice colloidale anidra; crospovidone; magnesio stearato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

I seguenti periodi di validit� si intendono per prodotto conservato nella confezione originale:  compresse da 6,25 mg: 24 mesi.  compresse da 25 mg: 24 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Le compresse devono essere conservate in luogo asciutto a temperatura non superiore a 30�C.
Poich� potrebbero scolorire se esposte alla luce, se ne raccomanda la conservazione nella confezione chiusa.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/Al opaco. 28 compresse divisibili da 6,25 mg 30 compresse divisibili da 25 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Laboratori Alter S.r.l., via Egadi, 7 � 20144 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

28 compresse divisibili da 6,25 mg: AIC n.
036548016 30 compresse divisibili da 25 mg: AIC n.
036548028

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Luglio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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