BOTOX
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

BOTOX

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Tossina botulinica * di tipo A, 100 unità Allergan per flaconcino. * di Clostridium botulinum Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all'altro.
Per gli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere bianca

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

BOTOX è indicato per il trattamento: - del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale e delle distonie focali associate; - della distonia cervicale (torcicollo spasmodico); - della spasticità focale: § associata a deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di due anni di età o superiore; § del polso e della mano in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale. - Iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all'altro.
Le dosi consigliatein unità Allergan differiscono da quelle di altri preparati di tossina botulinica.
Non esiste differenza di dosaggio fra soggetti adulti e anziani.La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale odella distonia cervicale non sono state dimostrate nei bambini (di età inferiore a 12 anni). La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento dell’iperidrosi primaria delle ascelle non sono state studiate in soggetti in bambini ed adolescenti di età inferiore a 18 anni. BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con documentata esperienza nel trattamento e nell’uso delle attrezzature richieste. Non sono stati stabiliti livelli ottimali di validità generale per il dosaggio e il numero di sedi per l’iniezione in ciascun muscolo.
Quindi devono essere stabiliti regimi individuali di trattamento da parte del medico.
I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione. I volumi d’iniezione consigliati per ciascuna sede muscolare variano da 0,05.0,1 ml(blefarospasmo, spasmo emifacciale) a 0,1-0,5 ml (distonia cervicale, paralisi cerebrale).
Nell’iperidrosi primaria ascellare, il volume raccomandato per l’inoculo intradermico è 0,1-0,2 ml.
Vedere la tavola di diluizione nel Paragrafo 6-6-Per le istruzioni relative all’impiego, manipolazione e smaltimento dei flaconcini, vedere ilParagrafo 6-6- Blefarospasmo/spasmo emifacciale: Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago sterile di misura 27-30 G /0,40-0,30 mm.
Non è necessaria guida elettromiografica.
La dose iniziale raccomandata è compresa fra 1,25 U e2,5 U da iniettare nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore.
Possono essere iniettatiulteriori siti nell’area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono sulla vista.
Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore per ridurre la possibilità di indurre ptosi.
Evitare di effettuare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore, per ridurrela diffusione di BOTOX nel muscolo obliquo inferiore evitando in tal modo la complicazione di diplopia. In generale, l’effetto iniziale delle iniezioni si osserva entro tre giorni e raggiunge il massimo dopo1.2 settimane.
Ciascun trattamento dura circa tre mesi, dopodiché la procedura può essere ripetuta secondo le necessità.
Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se larisposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente.
Tuttavia, sembrano esserci pochi benefici elevando la dose oltre le 5,0 U per sito.
La dose iniziale non deve superare le 25 U per occhio.
Normalmente non si ottiene ulteriore beneficio trattando più frequentemente di una volta ogni tremesi. Nel trattamento del blefarospasmo la dose totale non deve superare le 100 U nel periodo di 12settimane.I pazienti con spasmo emifacciale o disturbi del VII nervo devono essere trattati come quelli con blefarospasmo monolaterale, iniettando secondo necessità gli altri muscoli facciali interessati. Distonia cervicale: Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago di dimensioni adeguate (generalmente misura 25 – 30 G /0,50 - 0,30 mm). In studi clinici il trattamento della distonia cervicale è consistito tipicamente in un’iniezione di BOTOX nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa, semispinale, lunghissimo e/o trapezio.
Questo elenco non è esaustivo poiché tutti i muscoliresponsabili del controllo della posizione della testa possono essere coinvolti e necessitare pertantodi trattamento. La massa ed il grado di ipertrofia o atrofia del muscolo sono fattori che devono essere tenuti in considerazione quando si sceglie la dose appropriata. I modelli di attivazione del muscolo possono cambiare spontaneamente nella distonia cervicale senza un cambiamento nella manifestazione clinica della distonia. Nel caso di difficoltà ad isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica.
Nei primi studi clinici controllati per determinare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per il trattamento della distonia cervicale, le dosi di BOTOX ricostituito sono state comprese fra 140 e 280 U.
In studi più recenti le dosi somministrate sono state comprese fra 95 e360 U (in media circa 240 U).
Come per qualsiasi altro farmaco, il dosaggio iniziale in un paziente mai trattato deve consistere nella minima dose efficace.
Non devono essere somministrate più di 50U per ciascun sito.
Non devono essere iniettate più di 100 U nel muscolo sternocleidomastoideo. Per ridurre al minimo l’incidenza di disfagia, lo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente.
Non devono essere iniettate più di 200 U complessive nel primo ciclo di terapia, apportando opportuni aggiustamenti al dosaggio nei cicli successivi sulla base della rispostainiziale.
Non deve essere superata la dose totale di 300 U per singola seduta.
Il numero ottimale di siti d’iniezione dipende dalla dimensione del muscolo. Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime due settimane dopo l’iniezione.
Il massimo beneficio clinico si verifica generalmente circa sei settimane dopo l’iniezione.
Intervallinel trattamento di durata inferiore a 10 settimane sono sconsigliati.
La durata dell’effetto benefico negli studi clinici ha manifestato una sostanziale variabilità (da 2 a 33 settimane) con una durata tipica di circa 12 settimane. Paralisi cerebrale infantile: Il BOTOX diluito deve essere iniettato con un ago sterile di misura 23-26 G /0,60 - 0,45 mm.
Il prodotto è somministrato come dose frazionata mediante singole iniezioni nelle sommità mediale e laterale del muscolo gastrocnemio interessato. Nell’emiplegia, la dose complessiva iniziale consigliata è di 4 U/kg di peso corporeo nell’arto interessato.
Nella diplegia la dose iniziale complessiva consigliata è di 6 U/kg di peso corporeo suddivise fra gli arti interessati.
La dose totale non deve superare le 200 U. Il miglioramento clinico generalmente si osserva entro le prime due settimane dopo l’iniezione.Devono essere somministrate ulteriori dosi quando l’effetto clinico della precedente iniezione diminuisce, ma non più frequentemente di una volta ogni tre mesi.
E’ possibile adattare il regime di dosaggio in modo da ottenere un intervallo di almeno sei mesi fra cicli successivi di trattamento. Spasticità focale dell’arto superiore associata ad ictus cerebrale: Il BOTOX diluito deve essere iniettato con un ago sterile di misura 25, 27 o 30 gauge per muscoli superficiali ed un ago più lungo per la muscolatura più profonda.
Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa.
Siti multipli di iniezione garantiscono un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi. La corretta posologia ed il numero di siti di iniezione dovrebbero essere adattate alle necessità individuali in base alla dimensione, al numero ed alla localizzazione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, all’eventuale debolezza locale del muscolo ed alla risposta del paziente adun precedente trattamento. Di seguito sono riportate le dosi somministrate in studi clinici controllati:  

 Muscolo Posologia Totale; Numero dei Siti di Iniezione
Flessore profondo delle dita 15 - 50 U; 1-2 siti
Flessore superficiale delle dita 15 - 50 U; 1-2 siti
Flessore radiale del carpo 15 - 60 U; 1-2 siti
Flessore ulnare del carpo 10 - 50 U; 1-2 siti
Adduttore del pollice 20 U; 1-2 siti
Flessore lungo del pollice 20 U; 1-2 siti

  In studi clinici controllati e non controllati in aperto, dosi tra 200 e 240 U suddivise tra muscoliselezionati sono state utilizzate ad un certo ciclo di trattamento.In studi clinici controllati, i pazienti venivano seguiti per 12 settimane dopo un singolo trattamento.
Miglioramenti del tono muscolare si osservavano entro 2 settimane e l’effetto maggiore erageneralmente rilevato entro 4-6 settimane. In uno studio aperto non controllato di proseguo, la maggior parte dei pazienti erano ritrattati dopoun intervallo di 12-16 settimane, quando l’effetto sul tono muscolare stava diminuendo. Questi pazienti ricevevano fino a 4 inoculi con una dose massima cumulativa di 960 U nelle 54 settimane.
Se il medico lo ritiene appropriato, possono essere somministrate dosi ripetute, quando l’effetto del precedente inoculo va diminuendo.
Il ritrattamento non deve essere effettuato prima delle 12 settimane. Il grado ed il tipo di spasticità muscolare presente al momento del rinoculo può rendere necessarioun aggiustamento posologico del BOTOX ed una variazione dei muscoli da trattare.
Deve essere utilizzata la più bassa dose efficace.Iperidrosi primaria delle ascelle: Il BOTOX ricostituito (100U/4-0 ml) viene iniettato utilizzando un ago da 30 gauge.
50U di BOTOX vengono inoculate per via intradermica, distribuite equamente in siti multipli approssimativamente 1-2 cm l’uno dall’altro, nell’area iperidrotica di ciascuna ascella. L’area iperidrotica può essere definita utilizzando tecniche standard di colorazione, come adesempio il test di Minor amido-iodato.
Dosi superiori alle 50U per ascella non sono state studiate, e quindi non possono essere consigliate. Il miglioramento clinico generalmente si verifica e ntro la prima settimana dall’inoculo. Il BOTOX può essere reinoculato quando l’effetto clinico del precedente inoculo diminuisce e quando il medico curante lo ritiene necessario. Gli inoculi non dovrebbero essere ripetuti più spesso di ogni 16 settimane (vedere Paragrafo 5-1) Per tutte le indicazioni: Nel caso di fallimento del trattamento dopo il primo ciclo di terapia, ad esempio di assenza, dopo un mese dall’iniezione, di un significativo miglioramento clinico rispetto al basale, è necessariosvolgere le seguenti azioni: · Verifica clinica, che può comprendere un esame elettromiografico in contesto specialistico, dell’azione della tossina sul(i) muscolo(i) iniettato(i); · Analisi delle cause del fallimento, ad es.
una cattiva scelta dei muscoli da iniettare, una dose insufficiente, una tecnica d’iniezione errata, la comparsa di una contrattura fissa, muscoli antagonisti troppo deboli, la formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina; · Rivalutazione dell’appropriatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A; · In assenza di effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento, istituire un secondo ciclodi trattamento nel modo seguente: i) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’analisi del precedente fallimento della terapia; ii) fa re uso di tecnica EMG; e iii) osservare un intervallo di tre mesi fra i due cicli successivi di terapia. Nel caso di fallimento della terapia o della diminuzione dell’effetto dopo la ripetizione delle iniezioni, devono essere impiegati metodi di terapia alternativi.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

BOTOX è controindicato: - in soggetti con ipersensibilità accertata alla tossina botulinica di tipo A, o ad uno qualsiasi degli eccipienti; - in presenza di miastenia grave o della Sindrome di Eaton Lambert. - in presenza di infezione al(i) sito(i) d’inoculo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di somministrare BOTOX è necessario essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell’area interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici.
Non devono essere superate le dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di BOTOX. Dopo somministrazione di tossina botulinica, molto raramente si può verificare una reazione anafilattica.
E’ quindi necessario avere a disposizione epinefrina (adrenalina) e altre misure appropriate nel caso di reazioni anafilattiche.
Vedere il punto 4.8c) per ulteriori informazioni. Dopo il trattamento con tossina botulinica di tipo A sono stati riportati casi rari spontanei di decessi, talvolta associati a disfagia, polmonite e/o altre debolezze significative.
Prestare particolare cautela in pazienti con una anamnesi di disfagia.I pazienti o coloro che li assistono devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione. La disfagia è stata riportata anche dopo inoculo effettuato in siti diversi rispetto ai muscoli cervicali (per ulteriori informazioni vedere sezione 4.4 ‘Distonia cervicale’). Fluttuazioni cliniche durante l’uso ripetuto di BOTOX (come con tutte le tossine botuliniche) possono essere dovute a differenti procedure di ricostituzione del flaconcino, ad intervalli di inoculo, ai muscoli iniettati ed a piccoli differenti valori di potenza dati dal test biologico utilizzato. La somministrazione di dosi troppo frequenti o eccessive può determinare la formazione di anticorpi, che a loro volta possono provocare una resistenza al trattamento. Come per ogni trattamento che può consentire a pazienti che in pre cedenza conducevano una vita sedentaria di riprendere le loro attività, è necessario avvertire il paziente sedentario di riprendere la propria attività in modo graduale. E’ necessario usare cautela quando si usa BOTOX in presenza di un’infiammazione in corrispondenza del(i) sito(i) prescelto(i) per l’iniezione o quando si osservi un’eccessiva debolezza o atrofia nel muscolo bersaglio.
Deve essere adottata cautela anche quando si usa BOTOX per il trattamento di pazienti con sclerosi amiotrofica laterale o con disturbi che producono una disfunzione neuromuscolare periferica. BOTOX contiene albumina umana.
Quando si somministrano prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere del tutto la trasmissione di agenti infettivi.
Per ridurre il rischio di trasmissione di agenti infettivi, devono essere effettuati controlli rigorosi nella selezione dei donatori e delle donazioni.
Inoltre, opportune procedure di inattivazione del virus devono essere incluse nel processo di produzione. Blefarospasmo: La riduzione dell’ammiccamento causata dall’iniezione di BOTOX nel muscolo orbicolare può portare a patologia corneale.
E’ opportuno effettuare un esame accurato della sensibilità corneale in occhi precedentemente operati, evitare la somminis trazione dell’iniezione nell’area della palpebra inferiore per evitare ectropion, ed adottare un efficace trattamento preventivo di qualsiasi difetto epiteliale.
Ciò può richiedere l’uso di colliri, unguenti oftalmici, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura della palpebra tramite bendaggio o altri mezzi. Facilmente si può avere ecchimosi nei tessuti molli della palpebra.
Questa può essere minimizzata comprimendo delicatamente il sito d’iniezione immediatamente dopo l’iniezione stessa. A causa dell’attività anticolinergica della tossina botulinica, è necessario adottare particolare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso. Distonia cervicale: I pazienti con distonia cervicale devono essere informati della possibilità di presentare disfagia che può essere di grado molto lieve, ma anche di grado severo.
Conseguentemente alla disfagia esiste la possibilità di aspirazione, dispnea e qualche volta la necessità di ricorrere all’alimentazione mediante sonda.
In casi rari è stata riportata disfagia seguita da polmonite da aspirazione e morte. La disfagia può persistere fino a 2.3 settimane dopo l’iniezione, ma è stata descritta durare anche fino a 5 mesi dopo l’iniezione. La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 U può ridurre la comparsa di disfagia.
I pazienti con una massa muscolare del collo di dimensione minore o i pazienti che ricevono iniezioni in entrambi i lati nel muscolo sternocleidomastoideo di entrambi i lati sono stati descritti come a maggiore rischio di disfagia.
La disfagia è da attribuirsi alla diffusione della tossina nella muscolatura dell’esofago. Spasticità focale associata alla paralisi cerebrale infantile e spasticità della mano e del polso in pazienti adulti post ictus cerebrale: BOTOX è un trattamento per la spasticità focale studiato solamente in associazione con altri regimi di cura standard, e non è da intendersi quale sostituto per tali modalità di terapia.
Non è probabile che BOTOX risulti efficace per migliorare l’arco di movimento in un’articolazione affetta da contrattura fissa. Iperidrosi primaria delle ascelle: L’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente , oltre ad ulteriori accertamenti che possono essere ritenuti necessari, devono essere eseguiti allo scopo di escludere potenziali cause di iperidrosi secondaria (ad esempio ipertiroidismo e feocromocitoma).
Questo eviterà trattamenti sintomatici dell’iperidrosi senza la diagnosi e/o il trattamento di malattie di base.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o dalla spectinomicina, o da altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es.
miorilassanti di tipo tubocurarinico). Non sono stati condotti test specifici per stabilire la possibilità di un’interazione clinica con altri medicinali.
Non sono state riportate interazioni di importanza clinica.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Non ci sono dati adeguati sull’uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti in animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per la specie umana non è noto.
BOTOX non deve essere usato in gravidanza se non nei casi di evidente necessità. Allattamento: Non esistono informazioni circa l’eliminazione di BOTOX nel latte.
E’ sconsigliato l’uso di BOTOX durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Gli effetti di BOTOX sulla capacità di guidare o usare macchinari possono essere valutati solamente dopo il trattamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Generali: Sulla base di dati derivanti da uno studio clinico controllato, è prevedibile che i pazienti riportino effetti avversi dopo trattamento con BOTOX in misura del 35% per il blefarospasmo, del 28% per la distonia cervicale, del 17% per la paralisi cerebrale infantile e dell’11% per l’iperidrosi primaria delle ascelle. Il sedici percento dei pazienti partecipanti a studi clinici, trattati con BOTOX nella spasticità focale dell'arto superiore associata ad ictus cerebrale, ha riportato una reazione avversa. In genere, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l’iniezione e sono di natura transitoria. La debolezza muscolare localizzata rappresenta l’effetto farmacologico atteso della tossina botulinica nel tessuto muscolare. Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione intramuscolare, al punto di inoculo possono associarsi dolore localizzato, irritazione e/o ecchimosi. Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo inoculi di tossina botulinica. Reazioni avverse - frequenza per indicazione: Viene indicata di seguito la frequenza di reazioni avverse per indicazione, documentata durante gli studi clinici. La frequenza è definita nel seguente modo: Molto comune (> 1/10) Comune (> 1/100, < 1/10) Non comune (> 1/1.000, < 1/100) Rara (> 1/10.000, < 1/1.000) Molto rara (< 1/10.000) Blefarospasmo/Spasmo emifacciale: Molto comune: Ptosi. Comune: Cheratite puntata superficiale, lagoftalmo, occhio secco, irritazione, fotofobia, lacrimazione, edema facciale. Non comune: Cheratite, ectropion, diplopia, vertigini, rash cutaneo diffuso/dermatite, entropion, debolezza nel viso, calo del viso, stanchezza, disturbi visivi, offuscamento della vista. Rara: Gonfiore della palpebra. Molto rara: Glaucoma ad angolo chiuso, ulcerazione della cornea. Distonia cervicale: Molto comune: Disfagia (vedere punto c) di seguito), debolezza localizzata, dolore. Comune: Vertigini, ipertonia, intorpidimento, debolezza generale, fiacca, sintomi di tipo influenzale, malessere, secchezza delle fauci, nausea, cefalea, rigidità, infiammazione, rinite, infezione delle prime vie aeree. Rara: Dispnea, diplopia, febbre, ptosi, alterazione della voce. Paralisi cerebrale infantile: Molto comune: Infezione virale, infezione dell’orecchio. Comune: Mialgia, debolezza muscolare, incontinenza urinaria, sonnolenza, anomalie nell’andatura, malessere, rash, formicolio. Spasticità focale dell’arto superiore associata all’ictus cerebrale: Comune: ecchimosi/porpora/emorragia al punto di inoculo, dolore alle braccia, debolezza muscolare, ipertonia, bruciore al punto di inoculo. Non comune: ipoestesia, artralgia, astenia, dolore, borsite, dermatite, cefalea, ipersensibilità al punto di inoculo, malessere, nausea, parestesia, ipotensione posturale, prurito, rash, mancanza di coordinazione, amnesia, parestesia circumorale, depressione, insonnia, edema periferico, vertigine (alcune delle reazioni avverse non comuni potrebbero essere correlate alla patologia). Iperidrosi primaria delle ascelle: Comune: sudorazione non ascellare, reazioni al sito d’inoculo, dolore, vasodilatazione (vampate di caldo). Non Comune: debolezza delle braccia, prurito, mialgia, disturbi a carico delle articolazioni, dolore al braccio. Ulteriori informazioni: La disfagia varia di grado da lieve a grave, con il potenziale di aspirazione, che occasionalmente può richiedere l’intervento di un medico.
Vedere Paragrafo 4.4, Speciali Avvertenze e Speciali Precauzioni d’Uso. Dopo il trattamento con tossina botulinica di tipo A sono stati riportati casi rari spontanei di decessi, talvolta associati a disfagia, polmonite e/o altre debolezze significative. Poiché il prodotto medicinale è già presente sul mercato, raramente sono state descritte le seguenti reazioni: rash cutaneo (compreso eritema multiforme, orticaria e eruzione psoriasiforme), prurito e reazione allergica. Sono stati riportati anche casi di effetti avversi che interessavano l’apparato cardiovascolare, fra cui aritmia e infarto del miocardio, alcuni dei quali ad esito fatale.
Alcuni di tali pazienti presentavano dei fattori di rischio, fra cui malattie cardiovascolari. Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattiche associate all’uso di BOTOX utilizzato con altri agenti conosciuti causare simili reazioni. E’ stato descritto un caso di neuropatia periferica in un maschio adulto di grande dimensione corporea dopo la somministrazione di quattro serie di iniezioni di BOTOX, per una quantità complessiva di 1800 U (per spasmo e dolore intenso del collo e del dorso) in un arco di 11 settimane. Il glaucoma ad angolo chiuso è stato riportato molto raramente dopo il trattamento con tossina botulinica per blefarospasmo. Una donna ha sviluppato disturbi del plesso brachiale due giorni dopo la somministrazione di 120 Unità di BOTOX per il trattamento di distonia cervicale, con guarigione dopo cinque mesi. Nel trattamento dell’iperidrosi primaria ascellare, l’aumento del sudore non ascellare era riportato nel 4,5% dei pazienti entro 1 mese dall’inoculo senza riferimento diretto ai siti anatomici coinvolti.
Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi. Debolezza delle braccia è stata riportata come non comune (0,7%), di lieve entità, transitoria, tale da non richiedere trattamento e si risolveva senza sequele.
Questa reazione avversa può essere relativa al trattamento, alla tecnica d’inoculo, o ad entrambi. Nel caso non comune di debolezza muscolare riportata dopo il trattamento, potrebbe rendersi necessaria una visita neurologica; inoltre può essere riconsiderata la tecnica di inoculo nei successivi trattamenti. Sono stati riportati rari casi di crisi o convulsioni dopo trattamento con tossina botulinica di tipo A.
Nei bambini tali reazioni sono state riportate prevalentemente in soggetti affetti da paralisi cerebrale trattati per la spasticità. Dolore connesso all’uso dell’ago e/o ansia può determinare una risposta vasovagale, quale sincope, ipotensione, etc

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riferiti casi di tossicità sistemica derivante da iniezione accidentale di BOTOX .
Non sono noti casi di ingestione orale di BOTOX.
I segni di sovradosaggio non sono evidenti immediatamente dopo l’iniezione.
Nel caso di iniezione o ingestione accidentale, il paziente deve essere osservato clinicamente per vari giorni per eventuali segni o sintomi di debolezza sistemica o paralisi muscolare. Per i pazienti che si presentano con sintomi di intossicazione da tossina botulinica di tipo A (debolezza generale, ptosi, diplopia, disturbi della deglutizione e della parola, o paresi dei muscoli respiratori) deve essere considerato il ricovero in ospedale. Con l’aumento della dose, si verifica paralisi muscolare generale e profonda.
Quando vengono interessate le muscolatura dell’orofaringe e dell’esofago, ne può seguire polmonite da aspirazione. Nel caso di paralisi dei muscoli respiratori, si renderà necessario il ricorso all’intubazione e alla respirazione assistita, fino alla guarigione.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Altri miorilassanti ad azione periferica Classe ATC M03A X01 Gruppo farmacoterapeutico: Altri dermatologici Classe ATC D11AX La tossina botulinica di t ipo A blocca il rilascio periferico dell’acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche interrompendo la liberazione di SNAP-25, una proteina che integra il successo della raccolta e del rilascio di acetilcolina dalle vescicole situate nelle terminazioni nervose. Dopo l’iniezione si realizza un iniziale rapido legame a elevata affinità della tossina a specifici recettori sulla superficie della cellula.
Questo è seguito dal trasferimento della tossina attraverso la membrana plasmatica per endocitosi mediata da recettori.
Infine, la tossina viene rilasciata nel citosol.
Quest’ultimo processo è accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina, e si manifestano i segni clinici entro 2.3 giorni con un effetto massimo osservabile entro 5.6 settimane dopo l’iniezione. Il recupero, dopo inoculo intramuscolare, avviene normalmente entro 12 settimane dopo l’iniezione in quanto le terminazioni nervose si rigenerano e si ricollegano con le placche terminali.
Dopo inoculo intradermico, dove l’obiettivo sono le ghiandole sudoripare esocrine, l’effetto durava una media di 7,5 mesi dopo il primo inoculo in pazienti trattati con 50U per ascella. Comunque, nel 27,5% dei pazienti la durata dell’effetto era di 1 anno o più. Il ripristino delle terminazioni nervose simpatiche delle ghiandole sudoripare dopo inoculo intradermico con BOTOX non è stato studiato. Iperidrosi primaria delle ascelle E’ stato condotto uno studio clinico multicentrico in doppio cieco in pazienti che presentavano persistente iperidrosi primaria ascellare bilaterale, stabilita al basale, per misurazione gravimetrica, pari ad almeno 50mg di sudore spontaneo prodotto da ciascuna ascella per più di 5 minuti a temperatura ambiente, a riposo.
Trecentoventi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 50 Unità di BOTOX (N="2"42) o placebo (N=78).
I pazienti responders erano definiti come soggetti che mostravano una riduzione, rispetto al basale, di almeno il 50% della sudorazione ascellare. All’endpoint primario, 4 settimane post-inoculo, la percentuale di risposta nel gruppo dei pazienti trattati con BOTOX è stata del 93.8%, confrontata al 35.9% dei pazienti trattati con placebo (p<0.001). L’incidenza dei pazienti responders tra quelli trattati con BOTOX ha continuato ad essere significativamente più alta (p<0.001) rispetto ai pazienti trattati con placebo, in tutti i punti posttrattamento dello studio fino a 16 settimane. In uno studio clinico di proseguimento in aperto sono stati arruolati 207 pazienti idonei che hanno ricevuto fino a 3 trattamenti di BOTOX.
In particolare, 174 pazienti completavano l’intera durata di 16 mesi dei 2 studi combinati (4 mesi di studio in doppio cieco e proseguimento di 12 mesi di studio in aperto).
L’incidenza della risposta clinica alla 16° settimana dopo il primo (n="2"87), secondo (n=123) e terzo (n="3"0) trattamento risultava essere rispettivamente di 85.0%, 86.2% e 80%.
La durata media dell’effetto basata sullo studio combinato di proseguimento a dose singola ed sullo studio in aperto, era di 7,5 mesi dal primo trattamento; inoltre, nel 27.5% dei pazienti la durata dell’effetto perdurava per 1 anno o più.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

a) Caratteristiche generali del principio attivo: Studi di distribuzione eseguiti in ratti hanno indicato una lenta diffusione muscolare del complesso della neurotossina 125I-botulinica di tipo A nel muscolo gastrocnemio dopo l’iniezione, seguita da un rapido metabolismo sistemico e eliminazione nell’urina.
La quantità di materiale radiomarcato nel muscolo diminuiva con un’emivita di circa 10 ore. Nel sito d’inoculo la radioattività era legata a molecole proteiche di grandi dimensioni, mentre nel plasma essa era legata a molecole di dimensioni piccole, a suggerimento di un rapido metabolismo sistemico del substrato.
Entro 24 ore dalla somministrazione, il 60% della radioattività veniva eliminata nelle urine.
Probabilmente la tossina viene metabolizzata dalle proteasi e le componenti molecolari vengono riciclate mediante le normali vie metaboliche. A causa della natura del prodotto, non sono stati eseguiti i classici studi sull’assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l’eliminazione del principio attivo. b) Caratteristiche nei pazienti: Si ritiene che dosi terapeutiche di BOTOX provochino una scarsa distribuzione sistemica.
Studi clinici eseguiti con tecniche elettromiografiche a fibra singola hanno dimostrato l’aumento di attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli distanti dal sito d’iniezione, non accompagnato da alcun segno o sintomo clinico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi sulla riproduzione Sottoponendo topi, ratti e coniglie gravide a iniezioni intramuscolari di BOTOX nel periodo dell’organogenesi, il Livello di Nessun Effetto Avverso Osservabile (NOAEL) sullo sviluppo era di 4, di 1 e di 0,125 U/Kg, rispettivamente. Dosi più alte erano associate con la riduzione del peso corporeo fetale e/o ritardata ossificazione e nei conigli venivano osservati aborti. Altri studi Oltre agli studi di tossicologia per la riproduzione, sono stati eseguiti i seguenti studi preclinici di sicurezza per BOTOX: tossicità acuta, tossicità dopo somministrazione ripetuta, tolleranza locale, mutagenicità, antigenicità, compatibilità col sangue umano.
Tali studi non hanno evidenziato rischi particolari per la specie umana ai livelli di dosi clinicamente rilevanti. La dose massima raccomandata relativa ad una sessione di trattamento è 300 U (corrispondente a 6 U/Kg in una persona di 50 Kg).
La DL50 intramuscolare pubblicata , nelle scimmie giovani è 39 U/Kg.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Albumina umana.
Cloruro di sodio.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

ND

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Flaconcino chiuso: Conservare a 2°C-8°C (in frigorifero), o conservare in congelatore alla temperatura di -5°C o inferiore. Flaconcino ricostituito: Conservare a 2°C-8°C (in frigorifero). Studi di microbiologia e di potenza hanno dimostrato che il prodotto può essere conservato, dopo ricostituzione, fino a 5 giorni a 2/8°C. Poiché il prodotto non contiene conservante, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore ad una temperatura di +2°C / +8°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di vetro incolore di Tipo I, capacità nominale di 10 ml, dotato di un tappino in gomma e sigillo di alluminio a prova di manomissione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

 E’ buona pratica effettuare la ricostituzione del flaconcino e la preparazione della siringa sopra della carta assorbente plastificata, in modo da raccogliere eventuale prodotto versato. RicostituireBOTOX con normale soluzione fisiologica sterile senza conservanti (cloruro di sodio allo 0,9% peruso iniettabile).
Deve essere prelevata con una siringa una quantità appropriata di diluente (vederela tavola di diluizione che segue).

Quantità di diluente aggiunto (cloruro di sodio allo 0,9% per uso iniettabile)  Dose risultante (Unità per 0,1 ml)
0,5 ml 20,0 U
1,0 ml 10,0 U
2,0 ml 5,0 U
4,0 ml 2,5 U
8,0 ml 1,25 U

  Poiché BOTOX viene denaturato da effervescenza o da agitazioni vigorose, il diluente deve essereiniettato lentamente dentro il flaconcino.
Gettare il flaconcino se la forza del suo vuoto non è tale da attirare il diluente dentro il flaconcino stesso.
Il BOTOX ricostituito deve essere una soluzionelimpida incolore o di colore giallo chiaro, senza particelle.
La soluzione ricostituita deve essere visualmente controllata prima dell’uso per la limpidezza e l’assenza di particelle.
Una volta ricostituito, BOTOX può essere conservato in frigorifero (2-8°C) fino a 4 ore prima dell’uso.
Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale soluzione residua non utilizzata deve esserescartata. Per sicurezza, i flaconcini non utilizzati devono essere ricostituiti con una modesta quantità di acquae quindi passati in autoclave.
Eventuali flaconcini non utilizzati, siringhe, e materiale versatodevono essere autoclavati, oppure eventuale BOTOX residuo deve essere reso inattivo con l’uso di una soluzione di ipoclorito di sodio (0,5%) per 5 minuti.  

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport County Mayo Irlanda Rappresentante per la vendita in Italia: Allergan SpA, Via Salvatore Quasimodo no.
134/138, Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Confezione contenente 1 flaconcino da 100 Unità Allergan - A.I.C.
N.° 034883013/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prima autorizzazione: 4 Agosto 2000 Rinnovo: 1 Gennaio 2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/05/2006

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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