Bondronat 6mg flaconcini
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Bondronat 6 mg concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di acido ibandronico (pari a 6,75 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
Eccipienti: Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida e incolore

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Bondronat è indicato per: -   Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.
-   Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con Bondronat deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.
Per somministrazione endovenosa.
Solo per dose singola.
La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle.
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3.4 settimane.
La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti.
Per l’infusione, il contenuto del(dei) flaconcino(i) deve essere aggiunto solamente a 100 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o 100 ml di una soluzione al 5% di glucosio.
Un tempo di infusione inferiore (ad es.
15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve.
Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.
I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.
1 Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori Prima del trattamento con Bondronat il paziente deve essere adeguatamente reidratato con 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%).
Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore.
In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale.
Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* 3 mmol/l o 12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose adeguata, come singola somministrazione.
Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace.
La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.
* Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue: Calcemia [mmol/l] corretta = calcemia [mmol/l] - [0,02 × valori di albumina per i valori di albumina (g/l)] + 0,8 Oppure Calcemia [mg/dl] corretta = calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 - valori di albumina per i valori di albumina (g/dl)] Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.
Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni.
Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/l) è stato di 18.19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg.
Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.
Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia.
Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.
Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa.
A questo scopo, il contenuto dei flaconcini va aggiunto a 500 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio (o 500 ml di una soluzione al 5% di destrosio) e infuso nell’arco di due ore.
Poichè una involontaria somministrazione endoarteriosa di preparati non espressamente raccomandati per questo scopo o una somministrazione paravenosa possono provocare danni tissutali, bisogna assicurarsi che Bondronat concentrato per soluzione per infusione venga somministrato per via endovenosa.
Pazienti con insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale Nelle pazienti con insufficienza renale di vari gradi non vi sono evidenze di una riduzione della tollerabilità associata ad una aumentata esposizione a ibandronato.
Inoltre, per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee si raccomandano le seguenti modalità di somministrazione: Clearance della creatinina Dosaggio/tempo di infusione1 Volume di infusione2 (ml/min) = 50 6 mg/15 minuti 100 ml 30 = CLcr < 50 6 mg/1 ora 500 ml < 30 2 mg/1 ora 500 ml 1 Somministrazione ogni 3.4 settimane 2 Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio 2 Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Bambini e adolescenti Bondronat non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati.
Bondronat non deve essere utilizzato nei bambini.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Bondronat.
Nondimeno, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Bondronat.
Poichè non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandati i dosaggi per pazienti con grave insufficienza epatica.
L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Bondronat per la malattia metastatica ossea.
È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti.
I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.
L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa.
La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi.
L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.
Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es.
tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).
Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.
Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione.
Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola.
Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

3 Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.
Non si è osservata alcuna interazione quando Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a melfalan/prednisolone in pazienti affetti da mieloma multiplo.
Altri studi di interazione in donne in postmenopausa hanno dimostrato l’assenza di ogni potenziale interazione con tamoxifen o terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).
Per quanto riguarda l’eliminazione, non sono probabili interazioni farmacologiche di rilevanza clinica.
L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione.
La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive.
Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.
Il legame alle proteine plasmatiche è basso alle concentrazioni terapeutiche ed è perciò improbabile che l’acido ibandronico possa spiazzare altre sostanze attive.
È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue i principi attivi possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati.
Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.
Negli studi clinici, Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a farmaci antitumorali, diuretici, antibiotici e analgesici comunemente utilizzati, senza che si manifestassero interazioni di significato clinico.
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza.
Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.
Di conseguenza, Bondronat non deve essere somministrato durante la gravidanza.
Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno.
Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa.
Bondronat non deve essere usato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla loro frequenza, ponendo come prima la più frequente e utilizzando la seguente convenzione: molto comune (  10%), comune (  1% e <10%), non comune (  0,1% e <1%), rara (  0,01% e <0,1%) e molto rara (  0,01%).
Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori Il profilo di sicurezza per Bondronat nell’ipercalcemia indotta da tumori si basa su studi clinici controllati condotti nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di Bondronat alle dosi raccomandate.
Il trattamento è stato generalmente associato ad un aumento della temperatura corporea.
Occasionalmente è stata osservata una sindrome simil-influenzale con febbre, brividi e dolori ossei e/o muscolari.
Nella maggior parte dei casi, non è stato richiesto alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi entro qualche ora/giorno.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse registrate negli studi (gli eventi sono stati registrati indipendentemente da una determinazione di causalità).
4 Tabella 1 Numero (percentuale) di pazienti che hanno riportato reazioni avverse negli studi clinici controllati condotti nell’ambito dell’ipercalcemia indotta da tumori, dopo trattamento con Bondronat Classificazione sistemica organica/Reazione avversa Numero e frequenza (%) (n="3"52) Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune: ipocalcemia 10 (2,8) Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune: dolore osseo 6 (1,7) Non comune: mialgia 1 (0,3) Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: piressia 39 (11,1) Non comune: sindrome simil-influenzale 2 (0,6) Rigidità 1 (0,3) Nota: sono stati raggruppati i risultati ottenuti sia con la dose di acido ibandronico da 2 mg che con quella da 4 mg.
Gli eventi sono stati registrati indipendentemente dalla determinazione o meno della causalità.
Spesso, una diminuzione dell’escrezione renale del calcio viene accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici.
I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.
Altre reazioni riportate con minore frequenza sono le seguenti: Alterazioni del sistema immunitario: Molto raro: ipersensibilità Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro: edema angioneurotico Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Molto raro: broncospasmo La somministrazione di altri bifosfonati è stata associata a broncocostrizione in pazienti asmatici sensibili all’acido acetilsalicilico.
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee Il profilo di sicurezza per Bondronat endovena in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee si basa su uno studio clinico controllato condotto nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di Bondronat alla dose raccomandata.
La tabella 2 elenca le reazioni avverse del principale studio di fase III (152 pazienti trattati con Bondronat 6 mg), in particolare gli eventi avversi con una remota, possibile o probabile correlazione al farmaco in studio, verificatisi comunemente e con maggiore frequenza nel gruppo del trattamento attivo rispetto al gruppo trattato con placebo.
Tabella 2 Reazioni avverse verificatesi comunemente e con maggiore frequenza che nel gruppo trattato con placebo nei pazienti affetti da malattia metastatica ossea indotta dal tumore della mammella e trattati con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa 5 Reazione avversa Placebo Bondronat 6 mg (n = 157) (n = 152) No.
(%) No.
(%) Infezioni e infestazioni: Infezioni 1 (0,6) 2 (1,3) Alterazioni del sistema endocrino: Disturbi delle paratiroidi 1 (0,6) 2 (1,3) Alterazioni del sistema nervoso: Cefalea 4 (2,5) 9 (5,9) Vertigini 2 (1,3) 4 (2,6) Disgeusia (alterazioni del gusto) 0 (0,0) 2 (1,3) Disturbi oculari: Cataratta 1 (0,6) 2 (1,3) Alterazioni cardiache: Blocco di branca 1 (0,6) 2 (1,3) Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Mal di gola 0 (0,0) 3 (2,0) Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: Diarrea 1 (0,6) 8 (5,3) Dispepsia 5 (3,2) 6 (3,9) Vomito 2 (1,3) 5 (3,3) Dolore gastrointestinale 2 (1,3) 4 (2,6) Disordini dentari 0 (0,0) 3 (2,0) Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Disturbi cutanei 0 (0,0) 2 (1,3) Ecchimosi 0 (0,0) 2 (1,3) Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: Mialgia 6 (3,8) 8 (5,3) Artralgia 1 (0,6) 2 (1,3) Disturbi articolari 0 (0,0) 2 (1,3) Artrosi 0 (0,0) 2 (1,3) Disordini generali: Astenia 8 (5,1) 10 (6,6) Sindrome simil-influenzale 2 (1,3) 8 (5,3) Edemi periferici 2 (1,3) 3 (2,0) Sete eccessiva 0 (0,0) 2 (1,3) Indagini diagnostiche: Aumento delle gamma-GT 1 (0,6) 4 (2,6) Aumento della creatinina 1 (0,6) 3 (2,0) Altre reazioni avverse che si sono verificate con una frequenza minore sono le seguenti: Non comuni: Infezioni e infestazioni: cistite, vaginite, candidiasi orale Neoplasie benigne e maligne (compresi cisti e polipi): neoplasia benigna della cute Sangue e sistema linfatico: anemia, discrasia ematica Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: ipofosfatemia Disturbi psichiatrici: disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva Alterazioni del sistema nervoso: disturbi cerebrovascolari, lesione delle radici nervose, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesie, parestesie periorali, parosmia Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare: sordità Alterazioni cardiache: ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione, linfedema, vene varicose Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: edema polmonare, stridore 6 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: gastroenterite, disfagia, gastrite, ulcerazioni del cavo orale, cheilite Alterazioni del sistema epatobiliare: colelitiasi Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, alopecia Alterazioni renali e delle vie urinarie: ritenzione urinaria, cisti renale Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: dolore pelvico Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: ipotermia Indagini diagnostiche: aumento delle fosfatasi alcaline plasmatiche, riduzione del peso corporeo Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche: trauma, dolore al sito di iniezione L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati.
La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi.
L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite).
Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Bondronat concentrato per soluzione per infusione.
Poichè, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica.
L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: bifosfonati, codice ATC: M05B A 06 L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea.
La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali.
Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.
In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori.
L’inibizione dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45 Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.
A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l'acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.
Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso.
L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.
Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria del calcio.
7 Durante gli studi clinici, nell’intervallo di dosaggi raccomandati per il trattamento, sono state osservate, in pazienti con un valore basale di calcemia corretta per i valori di albumina 3,0 mmol/l, dopo adeguata reidratazione, le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.
88 86 78 76 64 80 62 70 63 60 54 50 44 40 6mg 30 20 4 mg acido ibandronico dose 10 0 2 mg limite superiore percentuale di dell'intervallo risposta limite inferiore di confidenza al 90% dell'intervallo di confidenza al 90% Per questi pazienti e a queste dosi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4.7 giorni.
Il tempo medio della ricaduta (reincremento della calcemia sierica corretta per i valori di albumina superiore a 3,0 mmol/l) è stato di 18.26 giorni.
Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.
La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane.
Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o Bondronat 6 mg (154 pazienti).
I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.
Endpoint principali di efficacia L’endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR).
Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti: - radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture - chirurgia ossea per il trattamento di fratture - fratture vertebrali - fratture non vertebrali L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati.
Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola.
I dati ottenuti da questo studio hanno 8 dimostrato un vantaggio significativo per Bondronat 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004).
Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con Bondronat 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003).
I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 3.
Tabella 3 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea) Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE) Placebo Bondronat 6 mg valore di p n=158 n=154 SMPR (per paziente-anno) 1,48 1,19 p=0,004 Numero di eventi (per paziente) 3,64 2,65 p=0,025 Rischio relativo SRE - 0,60 p=0,003 Endpoint secondari di efficacia È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per Bondronat 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo.
La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici.
Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con Bondronat rispetto al placebo.
Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 4.
Tabella 4 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea) Placebo Bondronat 6 mg valore di p n=158 n=154 Dolore osseo* 0,21 -0,28 p<0,001 Utilizzo di analgesici* 0,90 0,51 p=0,083 Qualità della vita* -45,4 -10,3 p=0,004 * Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.
I pazienti trattati con Bondronat hanno presentato una marcata riduzione dei markers urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.
La sicurezza di Bondronat infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico.
Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale.
Il profilo globale delle reazioni avverse di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.
Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

9 Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose. Distribuzione Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine.
Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante.
Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni tra farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.
Metabolismo Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.
Eliminazione L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore.
I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.
Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.
La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min.
La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina.
La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.
Farmacocinetica in popolazioni speciali Sesso La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.
Razza Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico.
Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.
Pazienti affetti da insufficienza renale L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr).
Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%, rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CLcr media stimata="6"8,1 ml/min) e moderata (CLcr media stimata="4"1,2 ml/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/min).
La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da insufficienza renale lieve ed è aumentata del 12% in quelle con insufficienza renale moderata.
Non vi sono evidenze di una riduzione della tollerabilità associata all’aumento dell’esposizione.
Comunque, un aggiustamento della dose o del tempo di infusione è raccomandato nelle pazienti trattate per la prevenzione degli eventi scheletrici e affette da tumore della mammella e metastasi ossee (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti affetti da insufficienza epatica Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso.
Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica.
Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.
10 Anziani Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati.
Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).
Bambini e adolescenti Non vi sono dati sull’utilizzo di Bondronat in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza per la pratica clinica.
Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.
Mutagenicità/Cancerogenicità: Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno.
I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.
Tossicità riproduttiva: Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa.
Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati).
Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cloruro di sodio Acido acetico (99%) Sodio acetato Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Onde evitare eventuali incompatibilità, Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve venire diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.
Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

5 anni Dopo ricostituzione: 24 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione prima della ricostituzione.
Dopo ricostituzione: conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la 11 responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Bondronat viene fornito in confezioni contenenti 1, 5 e 10 flaconcini (flaconcino da 6 ml in vetro tipo I).
I flaconcini sono chiusi con tappi in gomma in accordo a Ph.Eur.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/012/011 EU/1/96/012/012 EU/1/96/012/013

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 25 giugno 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 25 giugno 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2007 I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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