Avandamet 2mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

AVANDAMET 2 mg/500 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 2 mg di rosiglitazone (come rosiglitazone maleato) e 500 mg di metformina cloridrato (corrispondenti a 390 mg di metformina base libera). Eccipienti Contiene lattosio (circa 11 mg) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di colore rosa pallido, contrassegnate con “gsk” da un lato e “2/500” dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

AVANDAMET è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 particolarmente in quelli sovrappeso: -   che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale. -   in pazienti in terapia orale tripla con sulfanilurea, con insufficiente controllo glicemico nonostante l’assunzione di una terapia orale duplice con metformina e con una sulfanilurea alla dose massima tollerata (vedere paragrafo 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La normale dose iniziale di AVANDAMET è di 4 mg /die di rosiglitazone più 2.000 mg/die di metformina cloridrato. Il rosiglitazone può essere aumentato ad 8 mg/die dopo 8 settimane se sia necessario un maggiore controllo glicemico.
La massima dose giornaliera raccomandata di AVANDAMET è di 8 mg di rosiglitazone più 2000 mg di metformina cloridrato . Può essere presa in considerazione la titolazione della dose di rosiglitazone (aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima di trasferire il paziente al trattamento con AVANDAMET. Qualora sia clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con AVANDAMET. Assumere AVANDAMET con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, può ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina. Terapia orale tripla (rosiglitazone, metformina e sulfanilurea) (vedere paragrafo 4.4) -   pazienti in terapia con metformina e sulfanilurea: quando appropriato AVANDAMET può essere somministrato a partire da 4mg/die di rosiglitazone con la dose di metformina che sostituisce quella già assunta. 1 - 14 -   pazienti in trattamento con terapia orale tripla: quando appropriato AVANDAMET può sostituire le dosi di rosiglitazone e metformina già assunte. Quando appropriato AVANDAMET, al fine di semplificare il trattamento, può essere usato per sostituire la somministrazione concomitante di rosiglitazone e metformina della terapia orale duplice o tripla già in corso. Anziani Si deve sottoporre a controllo regolare la funzione renale dei pazienti anziani che assumono AVANDAMET in quanto la metformina è escreta per via renale, ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una riduzione nella funzione renale stessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazienti con insufficienza renale AVANDAMET non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale o disfunzione renale, ad es.
livelli di creatinina sierica >135 micromoli/l nei maschi e >110 micromoli/l nelle femmine e/o clearance della creatinina < 70 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Bambini ed adolescenti AVANDAMET non è raccomandato per l’uso in bambini/adolescenti al di sotto di 18 anni di età dal momento che non sono disponibili dati sulla sua sicurezza ed efficacia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

AVANDAMET è controindicato in pazienti con: -   ipersensibilità al rosiglitazone, alla metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti -   insufficienza cardiaca o precedenti di insufficienza cardiaca (stadi da I a IV della classificazione NYHA) -   patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come: -   insufficienza cardiaca o respiratoria -   recente infarto del miocardio -   shock -   insufficienza epatica -   intossicazione alcolica acuta, alcolismo (vedere paragrafo 4.4) -   chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico -   insufficienza renale o disfunzione renale, ad es.
livelli di creatinina sierica >135 micromoli/l nei maschi e >110 micromoli/l nelle femmine e/o clearance della creatinina < 70 ml/min (vedere paragrafo 4.4) -   condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale, come: -   disidratazione -   infezione grave -   shock -   somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4) -   allattamento. AVANDAMET è anche controindicato per l’uso in associazione con insulina (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Acidosi lattica L’acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara, ma grave, che si verifica a causa dell’accumulo di metformina.
I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale.
L’incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati come diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia. Diagnosi: L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma.
I rilievi di laboratorio di valore diagnostico sono: diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori alle 5 millimoli/l ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
Se si sospetta acidosi metabolica, deve essere sospeso il trattamento con il medicinale ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere paragrafo 4.9). 2 - 14 Funzione renale Poiché la metformina è escreta dal rene, devono essere verificate con regolarità le concentrazioni della creatinina nel siero: -   almeno una volta all’anno in pazienti con normale funzione renale -   almeno da due a quattro volte all’anno in pazienti con livelli della creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani. La diminuzione della funzione renale è un fenomeno frequente e asintomatico nei pazienti anziani.
Deve essere esercitata particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale possa divenire insufficiente, per esempio quando si instaura una terapia antiipertensiva o con diuretici oppure quando si inizi un trattamento con FANS. Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca Il rosiglitazone può causare, in modo dose-dipendente, ritenzione di liquidi che può aggravare o precipitare una insufficienza cardiaca.
Devono essere posti sotto controllo i segni e sintomi di una ritenzione di liquidi, incluso l’aumento di peso.
Il possibile contributo della ritenzione di liquidi all’aumento di peso deve essere verificato individualmente.
Molto raramente è stato segnalato un aumento di peso rapido ed eccessivo, come segnale di ritenzione di liquidi.
I pazienti debbono essere controllati per verificare la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, particolarmente quelli con riduzione della riserva cardiaca.
AVANDAMET deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.
E’ stato osservato un aumento dell’incidenza di insufficienza cardiaca in studi clinici nei quali rosiglitazone veniva impiegato in combinazione con insulina.
Pertanto AVANDAMET è controindicato in combinazione con insulina.
E’ stata segnalata inoltre con maggior frequenza insufficienza cardiaca in pazienti con una storia di insufficienza cardiaca, in pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Poiché i FANS ed il rosiglitazone sono associati con la ritenzione di liquidi, la somministrazione concomitante di tali farmaci può aumentare il rischio di edema. Monitoraggio della funzione epatica Durante l’esperienza successiva alla commercializzazione di rosiglitazone vi sono state rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8).
Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore).
Pertanto, in tutti i pazienti, gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con AVANDAMET e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico.
La terapia con AVANDAMET non deve essere iniziata in pazienti con innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT >2,5 volte il limite superiore del valore normale) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica.
Se i livelli di ALT sono aumentati di oltre 3 volte rispetto i limiti superiori della norma durante la terapia con AVANDAMET, gli enzimi epatici devono essere riverificati non appena possibile.
Se i livelli di ALT rimangono superiori di 3 volte rispetto ai valori massimi della norma, la terapia deve essere interrotta.
Qualora il paziente sviluppi sintomi suggestivi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di origine non nota, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche, devono essere controllati gli enzimi epatici.
La decisione se continuare la terapia con AVANDAMET deve essere guidata dalla valutazione clinica fino a che non sono disponibili i risultati delle analisi di laboratorio.
Se si osserva ittero, la terapia deve essere interrotta. Disturbi oculari Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva.
Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante.
Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica. Aumento di peso Negli studi clinici con rosiglitazone è stato osservato aumento di peso correlato alla dose, pertanto il peso del paziente deve essere controllato attentamente. Anemia Il trattamento con rosiglitazone è associato ad una riduzione, correlata alla dose, dei livelli di emoglobina.
In pazienti che presentino bassi livelli di emoglobina prima di iniziare la terapia, sussiste un rischio maggiore di anemia durante il trattamento con AVANDAMET. Ipoglicemia I pazienti trattati con AVANDAMET in terapia orale tripla con una sulfanilurea possono essere a rischio di 3 - 14 ipoglicemia correlata alla dose e può essere necessaria una riduzione di dosaggio della sulfanilurea. Chirurgia Poiché AVANDAMET contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all’intervento. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione di agenti di contrasto iodati in esami radiologici può portare a insufficienza renale.
Pertanto, a causa della presenza del principio attivo metformina, il trattamento con AVANDAMET deve essere interrotto prima o al momento dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere paragrafo 4.5). Terapia orale tripla L’impiego di AVANDAMET in terapia orale tripla, in associazione con una sulfanilurea, può essere associato ad un aumentato rischio di ritenzione di liquidi ed insufficienza cardiaca, come anche ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda un maggior controllo del paziente e di modificare la dose della sulfanilurea, quando necessario.
La decisione di iniziare la terapia orale tripla deve prendere in considerazione anche l’alternativa di un passaggio al trattamento con insulina. Altre precauzioni Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in condizioni di pre-menopausa.
Sebbene negli studi pre-clinici sia stato osservato uno sbilanciamento ormonale (vedere paragrafo 5.3), non sono stati osservati effetti indesiderati significativi associati con i disturbi mestruali.
Come conseguenza di una migliorata sensibilità all’insulina si può osservare una ripresa dell’ovulazione in pazienti anovulatorie in seguito alla resistenza all’insulina.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
AVANDAMET deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es.
gemfibrozil) o induttori (es.
rifampicina) dell’isoenzima CYP2C8, a causa dell’effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone (vedere paragrafo 4.5).
Inoltre, AVANDAMET deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di farmaci cationici che vengono eliminati tramite secrezione renale tubulare (es.
cimetidina) a causa dell’effetto sulla farmacocinetica della metformina (vedere paragrafo 4.5).
Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Va preso in considerazioni un aggiustamento della dose di AVANDAMET nell’ambito della posologia raccomandata o una modifica della terapia del diabete. Tutti i pazienti devono proseguire la loro dieta con distribuzione regolare dell’assunzione di carboidrati durante il giorno.
I pazienti sovrappeso devono proseguire la loro dieta con ridotto apporto calorico. Devono essere eseguiti con regolarità i normali esami di laboratorio per il controllo del diabete. AVANDAMET compresse contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi formali di interazione con AVANDAMET, tuttavia l’impiego concomitante di altri principi attivi in pazienti durante gli studi clinici e nell’esteso impiego clinico non ha dato luogo ad alcuna interazione inattesa.
I dati seguenti riflettono l’informazione disponibile sui singoli principi attivi (rosiglitazone e metformina). La presenza del principio attivo metformina in AVANDAMET è causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell’intossicazione acuta da alcool (particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) (vedere paragrafo 4.4).
Si deve evitare il consumo di alcool o di prodotti medicinali contenenti alcool. I farmaci cationici che vengono eliminati tramite secrezione renale tubulare (es.
cimetidina) possono interagire con la metformina competendo con gli stessi sistemi di trasporto tubulare renale.
Uno studio condotto su 7 volontari sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata come 400mg due volte al giorno, aumenta l’esposizione sistemica alla metformina (AUC) di un 50% e la Cmax di un 81%.
Pertanto, si deve prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, l’aggiustamento del dosaggio nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche nella terapia del diabete durante la co-somministrazione di farmaci cationici che vengono eliminati tramite secrezione renale tubulare (vedere paragrafo 4.4). 4 - 14 Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone è principalmente metabolizzato dal sistema enzimatico CYP2C8 mentre il CYP2C9 rappresenta solo una via metabolica secondaria. La co-somministrazione di rosiglitazone con gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) ha comportato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Poiché esiste una possibilità di aumentato rischio di reazioni avverse correlate alla dose, può rendersi necessaria una diminuzione della dose.
Va preso in considerazione un attento controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di rosiglitazone con rifampicina (un induttore del CYP2C8) ha comportato una riduzione del 66% delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Non si può escludere che altri induttori (es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, Hypericum Perforatum) possano influenzare l’esposizione al rosiglitazone.
Può essere necessario incrementare la dose di rosiglitazone.
Va preso in considerazione un attento controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.4). Non si attendono interazioni clinicamente significative con substrati o inibitori del sistema enzimatico CYP2C9.
La somministrazione concomitante di rosiglitazone con i farmaci ipoglicemizzanti orali glibenclamide ed acarbosio non ha dato luogo ad alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. A seguito di somministrazione concomitante con rosiglitazone non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con digossina, con il substrato del CYP2C9 warfarin, con i substrati del CYP3A4 nifedipina, etinilestradiolo o noretindrone. La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina ed il rischio di acidosi lattica.
Il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o al momento dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale. Associazioni di farmaci che richiedono precauzioni per l’uso I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica che per vie locali), i beta-2.agonisti ed i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca.
I pazienti ne devono essere informati e devono essere effettuati con maggiore frequenza i controlli del glucosio ematico, particolarmente all’inizio del trattamento.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l’altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l’altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati da studi preclinici o dall’esposizione clinica ad AVANDAMET durante la gravidanza o l’allattamento. Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso del rosiglitazone in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, AVANDAMET non deve essere usato in gravidanza.
Se una paziente desidera iniziare una gravidanza oppure se la gravidanza si verifica, il trattamento con AVANDAMET deve essere interrotto a meno che il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il feto. Sia il rosiglitazone che la metformina sono stati trovati nel latte di animali da esperimento.
Non è noto se l’allattamento al seno possa esporre il bambino al prodotto medicinale. Pertanto AVANDAMET non deve essere usato in donne che stiano allattando al seno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

AVANDAMET non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 5 - 14

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Di seguito vengono riportate le reazioni avverse per ciascun componente di AVANDAMET.
Una reazione avversa viene elencata per l’associazione a dose fissa solo se non è già stata riportata per uno dei due componenti di AVANDAMET o se si è verificata con frequenza più alta di quanto riportato per un singolo componente. AVANDAMET I dati provenienti da studi in doppio cieco confermano che il profilo di tollerabilità della somministrazione concomitante di rosiglitazone e metformina è simile a quello del profilo combinato delle reazioni avverse dei due farmaci.
I dati disponibili per AVANDAMET sono in linea con questo profilo combinato di tollerabilità. Rosiglitazone Dati derivanti da studi cliniciSono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta, le reazioni avverse per ogni regime di trattamento.  Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza si riferisce alla dose più alta di rosiglitazone.
Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusa la durata variabile dello studio, le condizioni preesistenti e le condizioni di base del paziente.
Le categorie di frequenza delle reazioni avverse assegnate sulla base dell’esperienza con gli studi clinici possono nonrispecchiare la frequenza delle reazioni avverse che si verificano nella normale pratica clinica.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10)e non comune (≥ 1/1-000, < 1/100). In Tabella 1 sono elencate  le reazioni avverse identificate nella popolazione aggregata di vari studi clinici equivalente ad oltre 5-000 pazienti trattati con rosiglitazone.
Nella tabella all’interno di ciascuna classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono presentate per frequenza decrescente per il regime terapeutico con rosiglitazone in monoterapia.
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate per gravità decrescente. Tabella 1- Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati provenienti da studi clinici con rosiglitazone. 

Reazioni avverse Frequenza delle reazioni avverse in base al regime di trattamento
  Rosiglitazone in monoterapia Rosiglitazone con metformina Rosiglitazone con metformina e sulfonilurea
 
Alterazioni del sangue e sistema linfatico
anemia Comune Comune Comune
granulocitopenia     Comune
 
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
ipercolesterolemia1 Comune Comune Comune
ipertrigliceridemia Comune    
iperlipemia Comune Comune Comune
aumento di peso Comune Comune Comune
aumento dell’appetito Comune    
ipoglicemia   Comune Molto comune
 
Alterazioni del Sistema Nervoso
capogiro*   Comune  
cefalea*     Comune
 
Alterazioni cardiache

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insufficienza cardiaca2     Non comune
 
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
stipsi Comune Comune Comune
 
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
mialgia*     Comune
 
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
edema Comune Comune Molto comune

 *La categoria di frequenza per l’incidenza naturale di questi eventi, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti algruppo trattato con placebo, è 'comune'. 1  E’ stata riportata ipercolesterolemia in una percentuale fino a 5,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone(monoterapia, terapia orale duplice o tripla).
Gli elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumentosia delle LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale:HDLc rimaneva immodificato o migliorava in studidi lunga durata.
Complessivamente, questi aumenti erano generalmente da lievi a moderati e non richiedevano un’interruzione del trattamento. 2 L’insufficienza cardiaca si è verificata non comunemente durante studi clinici in doppio cieco con rosiglitazone in monoterapia (0,2%) ed in terapia orale duplice con metformina (0,2%) mentre è stata segnalata con un’incidenzapiù elevata di cinque volte negli studi clinici con rosiglitazone in associazione con insulina (2,5%).
L’incidenza di insufficienza cardiaca nella terapia orale tripla è stata del 1,4% nello studio principale in doppio cieco. Negli studi clinici condotti in doppio cieco con rosiglitazone, l’incidenza di innalzamenti di ALT pari ad oltre trevolte il limite normale superiore è risultata uguale al placebo (0,2%) e inferiore a quella dei confronti attivi (0,5%metformina/sulfaniluree). L’incidenza di tutti gli eventi avversi correlati al fegato ed al sistema biliare è risultata<1,5% in tutti i gruppi di trattamento e simile al placebo. Dati successivi all’immissione in commercio.In aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le reazioni avverse presentate in Tabella 2 sono state identificate successivamente all’immissione in commercio di rosiglitazone.
Le frequenze sono definite come: rare ≥1/10-000, <1/1-000 e molto rare <1/10-000 inclusi casi isolati. Tabella 2- Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati successivi all’immissione in commercio con rosiglitazone. 

Reazioni avverse Frequenza
 
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
rapido ed eccessivo aumento di peso Molto raro
 
Disturbi oculari
edema maculare Raro
 
Alterazioni cardiache
insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare Raro
 
Alterazioni del sistema epatobiliare
disfunzioni epatiche, evidenziate principalmente da un aumento degli enzimi epatici3 Raro

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Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
angioedema Molto raro
orticaria Molto raro

 3Sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare In casi molto rari è stato segnalato un esito fatale. Metformina Dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’immissione in commercio. In Tabella 3 sono riportate le reazioni avverse secondo la classificazione sistemica organica e la categoria difrequenza.
Le categorie di frequenza sono determinate sulla base delle informazioni disponibili dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto disponibile in EU per la metformina.Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune(≥ 1/1-000, < 1/100), rare (≥ 1/10-000, < 1/1-000) e molto rare (< 1/10-000 inclusi casi isolati). Tabella 3- Frequenza delle reazioni avverse con metformina identificate da dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’immissione in commercio. 

Reazioni avverse Frequenze
 
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
sintomi gastrointestinali4 Molto comune
 
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
acidosi lattica Molto raro
carenza di vitamina B12 5 Molto raro
 
Alterazioni del Sistema Nervoso
sapore metallico Comune
 
Alterazioni del Sistema Epatobiliare
disturbi della funzionalità epatica Molto raro
epatite Molto raro
 
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
orticaria Molto raro
eritema Molto raro
prurito Molto raro

 4 Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito.
Si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. 5 Il trattamento per lungo tempo con metformina è stato associato ad una diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12, che molto raramente può portare in una carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad esempio anemia megaloblastica). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con AVANDAMET. 8 - 14 Sono disponibili dati limitati circa il sovradosaggio di rosiglitazone nell’uomo.
Negli studi clinici in volontari, il rosiglitazone è stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg ed è risultato ben tollerato. Un grave sovradosaggio di metformina (od il coesistente rischio di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Nel caso si verifichi un sovradosaggio, si raccomanda di instaurare il trattamento di supporto adeguato, come suggerito dalle condizioni cliniche del paziente.
Il metodo più efficace di rimuovere il lattato e la metformina è l’emodialisi, comunque il rosiglitazone, essendo altamente legato alle proteine, non può essere eliminato per emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD03 AVANDAMET è una combinazione di due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: rosiglitazone maleato, un componente della classe dei tiazolidindioni e la metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi. I tiazolidindioni agiscono principalmente riducendo la resistenza all’insulina e le biguanidi agiscono principalmente diminuendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato. Rosiglitazone Il rosiglitazone è un agonista selettivo del recettore nucleare PPAR (peroxisomal proliferator activated receptor gamma), appartenente ai farmaci ipoglicemizzanti della classe dei tiazolidindioni.
Il rosiglitazone riduce la glicemia mediante riduzione dell’insulino-resistenza a livello di: tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato. L’attività ipoglicemizzante di rosiglitazone è stata dimostrata in numerosi modelli animali di diabete di tipo 2.
Inoltre, rosiglitazone ha preservato la funzionalità delle cellule , come evidenziato dall’aumento della massa delle isole pancreatiche e del loro contenuto di insulina, e ha prevenuto lo sviluppo di iperglicemia manifesta nei modelli animali di diabete di tipo 2.
Rosiglitazone non ha stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi.
Il principale metabolita (para-idrossisolfato) con alta affinità per il PPARγ umano solubile, ha mostrato una potenza relativamente alta in un test di tolleranza al glucosio nel topo obeso.
La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata completamente chiarita. Negli studi clinici l’effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) è pressoché massimale dopo circa 8 settimane di terapia.
Il miglioramento del controllo glicemico è associato a riduzione del glucosio sia a digiuno che post-prandiale. Rosiglitazone è associato ad un aumento di peso corporeo.
In studi finalizzati ad approfondire il meccanismo d’azione si è dimostrato che l’aumento di peso era principalmente dovuto ad aumento del grasso sottocutaneo con diminuzione del grasso viscerale ed intraepatico. In accordo con il meccanismo d’azione rosiglitazone, in combinazione con metformina, ha ridotto la resistenza all’insulina ed ha migliorato la funzionalità delle cellule β pancreatiche.
Il miglioramento del controllo glicemico è stato anche associato ad una significativa diminuzione degli acidi grassi liberi.
In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d’azione, la terapia combinata di rosiglitazone con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.
In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giorno in terapia orale duplice con metformina ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c).
Il più marcato effetto di riduzione della glicemia è stato osservato nei pazienti obesi.
Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico. A 18 mesi, in uno studio di confronto a lungo termine tuttora in corso, rosiglitazone in terapia orale duplice con metformina è risultato essere non inferiore alla associazione sulfanilurea più metformina nel ridurre l’HbA1c. 9 - 14 Non vi sono studi completati di valutazione degli esiti cardiovascolari a lungo termine in pazienti trattati con rosiglitazone in combinazione con metformina. Metformina La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che diminuisce sia il glucosio plasmatico basale che post-prandiale.
Non stimola la secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia. La metformina può agire mediante tre meccanismi: -   riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi -   nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilità all’insulina, migliorando l’uptake e l’utilizzo periferico del glucosio -   ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio. La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno mediante la glicogeno sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4). Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi.
Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di LDLc e dei trigliceridi. Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2.
L’analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato: -   una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni- paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034 -   una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000anni-paziente, p=0,017 -   una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1.000 anni- paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente (p= 0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021) -   una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 anni- paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p= 0,01).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

AVANDAMET Assorbimento Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa fra le caratteristiche di assorbimento di rosiglitazone e metformina rilasciati dalla compressa di AVANDAMET e quelle ottenute dalle compresse di rosiglitazone maleato e metformina cloridrato, rispettivamente. Il cibo non ha avuto effetto sulla AUC di rosiglitazone o metformina quando AVANDAMET è stato somministrato a volontari sani.
Dopo il pasto, la Cmax era inferiore (22% rosiglitazone e 15% metformina) e la tmax ritardata (di circa 1,5 h per rosiglitazone e 0,5 h per metformina).
Questo effetto del cibo non viene considerato clinicamente significativo. Le informazioni di seguito riportate riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di AVANDAMET. Rosiglitazone Assorbimento La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg è approssimativamente del 99%.
Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 h dalla somministrazione.
Nell’intervallo di dosaggio terapeutico, le concentrazioni plasmatiche sono all’incirca proporzionali alla dose. La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato una variazione dell’esposizione globale 10 - 14 (AUC), benché siano stati osservati una piccola diminuzione della Cmax (circa 20-28%) e un ritardo della tmax (circa 1,75 h) in confronto con la somministrazione a digiuno.
Queste piccole variazioni non sono clinicamente significative e, pertanto, non è necessario somministrare rosiglitazone in alcun particolare momento in relazione ai pasti.
L’assorbimento di rosiglitazone non è influenzato da aumenti del pH gastrico. Distribuzione Il volume di distribuzione di rosiglitazone è di circa 14 l nei volontari sani.
Il legame di rosiglitazone alle proteine plasmatiche è elevato (circa 99,8%) e non è influenzato dalla concentrazione o dall’età.
Il legame proteico del principale metabolita (para-idrossisolfato) è molto elevato (>99,99%). Metabolismo Il metabolismo di rosiglitazone è esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato.
Le principali vie metaboliche sono la N-demetilazione e l’idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all’attività antidiabetica globale di rosiglitazone non è stato completamente chiarito nell’uomo e non può essere escluso che il metabolita possa contribuire all’attività del farmaco.
Tuttavia, ciò non implica dubbi sulla sicurezza di impiego nella specifica popolazione da trattare oppure in particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalità epatica è motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da compromissione renale di grado lieve o moderato.
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall’isoenzima CYP2C8, con un minor contributo da parte dell’isoenzima CYP2C9.
Poiché non c’è una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, c’è una bassa probabilità di significative interazioni metaboliche con sostanze metabolizzate da questi enzimi del citocromo P450.
Rosiglitazone ha mostrato una moderata inibizione dell’isoenzima CYP2C8 (IC50 18 M) e una bassa inibizione dell’isoenzima CYP2C9 (IC50 50 M) in vitro (vedere paragrafo 4.5).
Uno studio di interazione in vivo con warfarin ha indicato che rosiglitazone non interagisce con i substrati dell’isoenzima CYP2C9 in vivo. Eliminazione La clearance plasmatica totale di rosiglitazone è attorno ai 3 l/ora e l’emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone è di circa 3.4 h.
Non c’è alcuna evidenza che suggerisca un inatteso accumulo di rosiglitazone dopo una o due somministrazioni al giorno.
La principale via di escrezione è quella urinaria con circa due terzi della dose che vengono eliminati con tale via, mentre l’eliminazione fecale contribuisce per circa il 25% della dose. Nelle urine o nelle feci non viene escreto farmaco immodificato.
L’emivita terminale per la radioattività è risultata di circa 130 h, indicando che l’eliminazione dei metaboliti è molto lenta.
A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para-idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori. Popolazioni speciali Sesso: dall’analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone tra soggetti maschi e femmine. Anziani: dall’analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non è stata evidenziata un’influenza significativa dell’età sulla farmacocinetica di rosiglitazone. Compromissione della funzionalità epatica: in pazienti cirrotici con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l’AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte più elevate che nei soggetti normali.
La variabilità interindividuale è risultata elevata, con valori dell’AUC del prodotto non legato che differiscono fino a 7 volte tra paziente e paziente. Insufficienza renale: Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale, in dialisi cronica. Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, la tmax viene raggiunta in 2,5 h, La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg è circa del 50-60% in soggetti sani.
Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%. 11 - 14 Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile ed incompleto.
Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare.
Alle dosi e secondo la posologia normali, le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24.48 h e generalmente sono inferiori a 1 microgrammi/ml.
Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato, anche alle dosi massime, i 4 microgrammi/ml. Il cibo diminuisce il grado di assorbimento della metformina e lo ritarda leggermente.
A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, si è osservato: una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica al picco, una diminuzione del 25% della AUC ed un aumento di 35 min.
del tempo al picco della concentrazione plasmatica.
La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile.
La metformina si distribuisce negli eritrociti.
Il picco ematico è inferiore a quello plasmatico e si manifesta circa allo stesso tempo.
I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione.
Il Volume di distribuzione medio è risultato variabile tra 63 e 276 l. Metabolismo La metformina viene escreta immodificata nelle urine.
Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti. Eliminazione La clearance renale della metformina è >400 ml/min, il che indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
A seguito di una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 h.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi presenti nella combinazione di AVANDAMET.
I dati di seguito riportati sono risultanti dagli studi realizzati con rosiglitazone o metformina presi individualmente. Rosiglitazone Eventi avversi di possibile rilevanza nell’uso clinico, osservati negli studi sull’animale sono stati i seguenti: aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed aumento della massa cardiaca.
Sono stati osservati inoltre aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa.
Effetti simili sono stati osservati con altri tiazolidindioni. Negli studi tossicologici sulla funzione riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedie ed avanzate della gestazione è stata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale.
Inoltre, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/mestruali e sulla fertilità (vedi paragrafo 4.4). In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad un dosaggio 200 volte superiore a quello farmacologicamente attivo ha aumentato la quantità di tumori al colon.
La rilevanza di questo fenomeno è sconosciuta.
Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e reversione delle alterazioni in senso mutageno in cellule tumorali di colon umano.
Inoltre, rosiglitazone non è risultato genotossico in una serie di studi di genotossicità in vivo ed in vitro e non è stata osservata alcuna evidenza di tumori al colon negli studi a vita di cancerogenesi di rosiglitazone in due specie di roditori. Metformina Gli studi non-clinici con metformina non rivelano particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi farmacologici di sicurezza convenzionali, tossicità per dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

12 - 14 Nucleo della compressa: Sodio amido glicolato Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Povidone (E1201) Magnesio stearato. Film di rivestimento: Ipromellosa (E464) Titanio diossido E171 Macrogol Ossido di ferro rosso E172.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister opachi (PVC/PVdC/alluminio).
Confezioni da 28, 56, 112, 336 e 360 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Regno Unito.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/258/004.006, EU/1/03/258/016, EU/1/03/258/020

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20 Ottobre 2003.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

20 Luglio 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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