AROMASIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

AROMASIN 25 mg compresse rivestite.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita contiene: exemestane 25 mg.
Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite. Compresse rivestite, biconvesse, di forma rotonda e colore biancastro, contrassegnate 7663 su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Aromasin � indicato nel trattamento adiuvante delle donne in post-menopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2.3 anni. AROMASIN � indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia � progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica. L�efficacia non � stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Pazienti adulte e anziane La dose raccomandata di AROMASIN � di 1 compressa da 25 mg da assumere una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto. Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con Aromasin deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da Aromasin) di cinque anni o prima in caso di recidiva del tumore. In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con AROMASIN deve proseguire fino a quando � evidente la progressione del tumore. Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica o renale (vedi sezione 5.2). Bambini L�uso nei bambini non � raccomandato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

1 L�uso di AROMASIN compresse � controindicato nelle pazienti con nota ipersensibilit� al principio attivo o a qualcuno degli eccipienti, nelle donne in pre-menopausa, in quelle in gravidanza o durante l�allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

AROMASIN non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa.
Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovr� essere verificato dosando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo. AROMASIN deve essere usato con cautela in pazienti con alterazione della funzionalit� epatica o renale. Le compresse di AROMASIN contengono saccarosio e non devono essere somministrate ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, un malassorbimento di glucosio- galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. Le compresse di AROMASIN contengono metil-p-idrossibenzoato e pertanto possono causare reazioni allergiche (probabilmente ritardate). Poich� Aromasin � un potente agente che riduce il livello di estrogeni, si pu� prevedere una riduzione della densit� minerale ossea.
L�effetto di Aromasin sul rischio di fratture a lungo termine resta non definito.
Durante il trattamento adiuvante con Aromasin le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densit� minerale ossea valutata con densitometria ossea all�inizio del trattamento.
Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densit� minerale ossea, causata da Aromasin, il trattamento dell�osteoporosi deve essere iniziato, se si ritiene opportuno.
Le pazienti trattate con Aromasin devono essere attentamente monitorate.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedi sezione 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP.
In uno studio clinico di farmacocinetica, l�inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell�exemestane. In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l�AUC dell�exemestane fu ridotta del 54% e la Cmax del 41%.
Poich� la rilevanza clinica di tale interazione non � stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es.
fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti hypericum perforatum (St.
John�s Wort) noti per indurre il CYP3A4, pu� ridurre l�efficacia di AROMASIN. AROMASIN deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta.
Non esiste esperienza clinica relativa all�uso concomitante di AROMASIN con altri farmaci antitumorali. AROMASIN non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poich� questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

2 Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte ad AROMASIN.
Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedi Sezione 5.3).
Pertanto AROMASIN � controindicato in gravidanza.
Non � noto se l�exemestane venga escreto nel latte umano.
AROMASIN non deve essere somministrato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

A seguito dell�uso del farmaco, sono stati riportati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini.
I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacit� fisiche e/o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l�impiego di macchinari possono essere diminuite.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Aromasin � stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici; gli effetti indesiderati generalmente sono stati di gravit� da lieve a moderata. L�incidenza di interruzioni a causa di eventi avversi � stata del6,3% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con Aromasin dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene e del 2,8% in tutta la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata che aveva assunto la dose standard di 25 mg.
Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state  vampate  di  calore  (22%),  artralgia  (17%)  e  stanchezza  (17%).  Nelle  pazienti  con  carcinoma mammario  in  fase  avanzata  le  reazioni  avverse  pi�  comuni  sono  state  vampate  di  calore  (14%)  e nausea (12%). La   maggior   parte   delle   reazioni   avverse   possono   essere   attribuite   alle   normali   conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p.es.
vampate di calore). Le  reazioni  avverse  sotto  elencate  sono  suddivise  per  classe  sistemico  organica  e  frequenza.  La frequenza � cos� definita: molto comuni (>10%), comuni (>1%, 10%), non comuni (>0.1%, 1%), rari(>0.01%,   0.1%).  Alterazioni  del metabolismo e della nutrizione:Comuni         Anoressia  Disturbi psichiatrici:Molto comuni         InsonniaComuni         Depressione  Alterazioni del sistema nervoso:Molto comuni         CefaleaComuni         Capogiri,  sindrome del tunnel carpaleNon comuni  Sonnolenza  Alterazioni del sistema vascolare:Molto comuni         Vampate di calore  Alterazioni dell�apparato gastrointestinale:Molto comuni         NauseaComuni         Dolori addominali, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea  Alterazioni della cute e del  tessuto  sottocutaneo:Molto comuni         Aumento della sudorazioneComuni         Rash, alopecia3Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e delle ossa:Molto comuni         Dolori  muscoloscheletrici  e delle articolazioni (*)  Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:Molto comuni         StanchezzaComuni         Dolorabilt�, edema perifericoNon comuni  Astenia (*)  Include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgiae rigidit� delle articolazioni  Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:In   pazienti   con   carcinoma   mammario   in   fase   avanzata   raramente   sono   stati   segnalati   casi   di trombocitopenia e leucopenia.Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti � stata osservata in circa  il  20%  delle  pazienti  che  ricevevano  AROMASIN,  in  particolare  in  quelle  con  linfopenia preesistente:  tuttavia,  in  tali  pazienti  i  valori  medi  dei  linfociti  non  si  sono  modificati  in  un  modo significativo nel tempo e non � stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali.Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale . Alterazioni del sistema epatobiliare:Molto frequentemente � stata osservato un aumento moderato della fosfatasi alcalina, forse correlato all�aumento  del  turnover  osseo.  E�  stato  frequentemente  segnalato  un  aumento  moderato  della bilirubina, sebbene generalmente non  associato all�aumento degli enzimi epatici. La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalit�, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia. 

 Eventi avversi e patologie Exemestane(N = 2252) Tamoxifene(N = 2279)
Vampate di calore 488 (21-7%) 456 (20.0%)
Stanchezza 372 (16-5%) 345 (15-1%)
Cefalea 303 (13-5%) 255 (11-2%)
Insonnia 279 (12-4%) 199 (8-7%)
Aumento della sudorazione 270 (12.0%) 242 (10-6%)
Capogiri 225 (10-0%) 197 (8-6%)
Nausea 199 (8-8%) 205 (9-0%)
Osteoporosi 116 (5-2%) 65 (2-9%)
Emorragie vaginali 87 (3-9%) 109 (4-8%)
Ginecologici 81 (3-6%) 154 (6-8%)
Altro tumore primario 56 (2-5%) 84 (3-7%)
Vomito 51 (2-3%) 52 (2-3%)
Disturbi visivi 44 (2-0%) 48 (2-1%)
Alterazioni cardiovascolari 21 (0.9%) 39 (1-7%)
Fratture osteoporotiche 17 (0.8%) 13 (0.6%)
Tromboembolismo 15 (0.7%) 40 (1-8%)
Infarto del miocardio 14 (0.6%) 4 (0.2%)

 4  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di AROMASIN fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati.
Non � nota quale sia la dose singola di AROMASIN che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente.
Nei ratti e nei cani, la letalit� � stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell�uomo, calcolata sulla base di mg/m2.
Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Gruppo farmacoterapeutico: inibitore steroideo dell�aromatasi; agente antineoplastico.
ATC: L02BG06.Exemestane � un inibitore steroideo irreversibile dell�aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione.
Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla  conversione  di  androgeni  in  estrogeni  attraverso  l�enzima  aromatasi  nei  tessuti  periferici.  La deprivazione estrogenica attraverso l�inibizione dell�aromatasi �  un trattamento efficace e selettivo peril  carcinoma  mammario  ormono-dipendente  nelle  donne  in  post-menopausa.  Nelle  donne  in  post- menopausa,  AROMASIN   somministrato  per  via  orale  riduce  significativamente  le  concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima ( 90%) conuna dose di 10-25 mg.
Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l�attivit� aromatasica corporea � ridotta del 98%.Exemestane non possiede alcuna propriet� progestinica o estrogenica.
E� stata osservata una leggera attivit� androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi.
Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, AROMASIN  non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell�aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrandocos� la sua selettivit� per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi. Pertanto,  la  terapia  sostitutiva  con  glucocorticoidi  o  mineralcorticoidi  non  �  necessaria.  Un  leggero aumento  non  dose-dipendente  nei  livelli  sierici  di  LH  e  FSH  �  stato  osservato  anche  a  basse  dosi: tuttavia,  questo  effetto  �  atteso  vista  la  classe  farmacologica  d�appartenenza  ed  �  probabilmente  il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa. Trattamento del carcinoma mammario in fase inizialeNel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in  post- menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o  sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per  2-3 anni sono state randomizzate ad un successivo   trattamento di 2-3 anni con Aromasin (25 mg/die) o   con tamoxifene(20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni. Dopo  una  durata  media  della  terapia  di  circa  27  mesi  ed  un  follow-up mediano di circa 35 mesi, i risultati  hanno  dimostrato  che  il  trattamento  sequenziale  con  Aromasin  dopo  2-3  anni  di  terapia adiuvante  con  tamoxifene  �  stato  associato  ad  un  miglioramento  clinicamente  e  statisticamente  5significativo per la   sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene.
L�analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio Aromasin ha ridotto il rischio di recidiva  di  carcinoma  mammario  del  31%  rispetto  al  tamoxifene  (Hazard  Ratio  0.69,  p=0.00003). L�effetto  benefico  di  exemestane  rispetto  al  tamoxifene  relativamente  alla  sopravvivenza  libera  da malattia (DFS) � risultato evidente a prescindere dal coinvolgimento   linfonodale o da una precedente chemioterapia.  Inoltre,  Aromasin  ha  ridotto  significativamente  il  rischio  di  carcinoma  mammario controlaterale (Hazard Ratio 0.32, p=0.0034).Al  momento  dell�analisi,  la  sopravvivenza  globale   non  �  risultata  significativamente  diversa  nei  due gruppi di trattamento con 116 decessi nel gruppo Aromasin e 137 nel gruppo tamoxifene (Hazard Ratio0.86, p=0.23). I risultati principali di efficacia in tutte le pazienti (popolazione �intention to treat�) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante:  Endpoint
 Exemestane
 Tamoxifene
 Hazard Ratio
 Valore di  Popolazione      Eventi /N (%)     Eventi /N (%)     (95% CI)   p*Sopravvivenza libera da malattiaa

Tutte le pazienti 213 /2352 (9-1%) 306 /2372 (12-9%) 0.69 (0.58-0.82) 0.00003
Pazienti ER+ 164 /2008 (8-2%) 248 /2011 (12-3%) 0.65 (0.53-0.79) 0.00001

 Carcinoma mammario controlaterale

Tutte le pazienti 8 /2352 (0.3%) 25 /2372 (1-1%) 0.32 (0.15-0.72) 0.00340
Pazienti ER+ 5 /2008 (0.3%) 23 /2011 (1-1%) 0.22 (0.08.0.57) 0.00069

Sopravvivenza libera da carcinoma mammario b

Tutte le pazienti 171 /2352 (7-3%) 262 /2372 (11.0%) 0.65 (0.54-0.79) <0.00001
Pazienti ER+ 128 /2008 (6-4%) 215 /2011 (10-7%) 0.58 (0.47-0.73) <0.00001

Sopravvivenza libera da metastasi a distanza c

Tutte le pazienti 142 /2352 (6-0%) 204 /2372 (8-6%) 0.70 (0.56-0.86) 0.00083
Pazienti ER+ 107 /2008 (5-3%) 163 /2011 (8-1%) 0.65 (0.51-0.83) 0.00048

Sopravvivenza globale d

Tutte le pazienti 116 /2352 (4-9%) 137 /2372 (5-8%) 0.86 (0.67-1-10) 0.22962
Pazienti ER+ 90 /2008 (4-5%) 104 /2011 (5-2%) 0.87 (0.66-1-16) 0.33671

 * Log-rank test; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;a   La  sopravvivenza  libera  da  malattia   �  definita  come  la  prima  comparsa  di  recidiva  locale  o  di  metastasi  a  distanza,  di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa;b   La  sopravvivenza  libera  da  carcinoma  mammario  �  definita  come  la  prima  comparsa  di  recidiva  locale  o  di  metastasi  a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario;c  La sopravvivenza libera da metastasi a distanza � definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;d La sopravvivenza globale � definita come la comparsa  di decesso per qualsiasi causa. Non  �  possibile  stabilire  se  le  differenze  in  sopravvivenza  libera  da  malattia  si  tradurranno  in  un vantaggio nella sopravvivenza globale a favore dell�exemestane. I risultati   preliminari di un sottostudio osseo hanno dimostrato che nelle donne trattate per 1 anno con Aromasin  dopo  2-3 anni di terapia   con tamoxifene si osserva un moderata   riduzione della   densit� minerale ossea.
Nello studio complessivo, a 30 mesi di trattamento, l�incidenza di fratture non � stata significativamente diversa nelle pazienti  trattate con Aromasin rispetto a quelle trattate con tamoxifene(3-8% e 2-7% rispettivamente). I  risultati  preliminari  di  un  sottostudio  sull�endometrio  indicano  che  dopo  2  anni  di  trattamento  si  � verificata una riduzione mediana dello spessore dell�endometrio del 28-6% (n="5"2) nelle pazienti trattate con  Aromasin  rispetto  ad  un  incremento  del  5-3%  (n="5"1)  nelle  pazienti  trattate  con  tamoxifene.  L�  6ispessimento endometriale , rilevato all�inizio del trattamento, si � normalizzato (<5mm) nel 50% delle pazienti trattate con Aromasin. Trattamento del carcinoma mammaria in fase avanzataIn uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si � dimostrato come AROMASIN   somministrato  alla  dose  quotidiana  di  25  mg,  prolunghi,  in  maniera statisticamente significativa  la  sopravvivenza,  il  Tempo  alla  Progressione  (TTP),  il  Tempo  alla  Ricaduta  (TTF)  se comparato  al  trattamento  ormonale  standard  con  megestrolo  acetato  in  pazienti  in  post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattiain fase avanzata.  

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: A seguito della somministrazione orale di AROMASIN compresse, l�exemestane viene assorbito rapidamente.
La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, � elevata.
La biodisponibilit� assoluta nell�uomo � sconosciuta, nonostante venga limitata da un ampio effetto di primo passaggio epatico.
Un effetto simile ha determinato una biodisponibilit� assoluta del 5% nei ratti e nei cani.
Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore.
La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilit� del 40%. Distribuzione: Il volume di distribuzione dell�exemestane, non corretto per la biodisponibilit� orale, � di circa 20000 l. La cinetica � lineare e l�emivita terminale di eliminazione � di 24 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche � del 90% ed � indipendente dalla concentrazione.
L�exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti. Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalit� inattese. Metabolismo ed escrezione : L�exemestane � metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell�isoenzima CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17.cheto ad opera dell'aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione.
La clearance dell'exemestane, non corretta per la biodisponibilit� orale, � di circa 500 l/ora. I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell�inibire l�aromatasi. La quantit� di farmaco immodificato escreto con le urine � l�1% della dose.
Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane C14.marcato venivano eliminati entro una settimana. Particolari popolazioni di pazienti Et�: Non � stata osservata alcuna correlazione significativa tra l�esposizione sistemica di AROMASIN e l�et� dei soggetti. Insufficienza renale : In pazienti con grave compromissione renale (CLcr < 30 ml/min), l�esposizione sistemica all�exemestane � stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell�exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio. Insufficienza epatica: 7 In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l�esposizione dell�exemestane � 2.3 volte pi� elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell�exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi tossicologici: I risultati degli studi di tossicit� a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all�attivit� farmacologica di exemestane.
Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all�esposizione massima nell�uomo, indicando scarsa rilevanza per l�uso clinico. Mutagenicit� : L�exemestane non � stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo.
Nonostante in vitro l�exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non � stato clastogenico in due studi in vivo. Tossicologia sulla riproduzione: Exemestane � risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell�uomo alla dose di 25 mg/die.
Non c�� stata evidenza di teratogenicit�. Cancerogenicit� : In uno studio di cancerogenesi a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento.
Nei ratti maschi lo studio si � concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica.
In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, � stato osservato un aumento dell�incidenza di neoplasmi epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die).
Tale risultato � considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici.
E� stato inoltre notato un aumento dell�incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die).
Questo cambiamento � considerato specie - e sesso-specifico e si � presentato con una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell�uomo.
Nessuno degli effetti osservati � considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: silice colloidale idrata, crospovidone, ipromellosio, magnesio stearato, mannitolo, cellulosa microcristallina, sodio amido glicollato (tipo A), polisorbato 80. Rivestimento: ipromellosio, alcool polivinilico, simeticone, macrogol 6000, saccarosio, magnesio carbonato leggero, titanio biossido, metile p-idrossibenzoato (E218), esteri cetilici della cera, talco, cera carnauba. Inchiostro per impressione: alcool etilico, lacca (Shellac), ossidi di ferro neri (E172) e titanio biossido (E171).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

8 Blister di Alluminio-PVDC/PVC-PVDC. Scatole da 15, 20, 30, 90, 100 e 120 compresse rivestite. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pharmacia Italia S.p.A., via Robert Koch 1.2 � 20152 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AROMASIN, compresse rivestite da 25 mg.
Scatola da 15 compresse, AIC n.
034678019/M Scatola da 20 compresse, AIC n.
034678021/M Scatola da 30 compresse, AIC n.
034678033/M Scatola da 90 compresse, AIC n.
034678045/M Scatola da 100 compresse, AIC n.
034678058/M Scatola da 120 compresse, AIC n.
034678060/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

15 marzo 2000 / 16 dicembre 2003

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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